血小板功能檢測指導冠心病抗栓治療的應用

于 焱，陳 薇，劉 濤，洛佳坤，楊明艷，馬宇飛 綜述 曹 劍 審校

阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑的雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)的治療方法。國內(nèi)常用的P2Y12受體抑制劑包括氯吡格雷和替格瑞洛，其引起的出血事件常導致患者急診入院。然而其中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的治療方案在臨床中應用廣泛，但不同患者對氯吡格雷的血小板反應性表現(xiàn)出顯著的個體差異，導致部分接受DAPT患者的療效欠佳。血小板功能檢測(platelet function testing，PFT)可測定這類患者的血小板反應性，進而預測其出血及缺血風險，醫(yī)師可依據(jù)患者PFT結(jié)果應用不同的P2Y12受體抑制劑進行個體化抗血小板治療。但這一方法仍存在較大爭議，指南不常規(guī)推薦。本文針對血小板高反應性和低反應性的評估指標及PFT在冠心病抗栓策略中的應用作一綜述。

1 血小板反應多樣性

目前，在國內(nèi)廣泛使用的PFT方法是光學比濁法集合度(light transmittance aggregometry，LTA)測定及血栓彈力圖法(thrombelastogram，TEG)。LTA測定被視為PFT的“金標準”，大量循證醫(yī)學證據(jù)顯示，LTA測定結(jié)果與不良事件之間具有相關(guān)性，而TEG與LTA相比，測定過程更為簡便、快速，但循證醫(yī)學證據(jù)較少。2020年Zheng等進行的前瞻性隨機研究，納入2237例接受PCI的穩(wěn)定型冠心病患者，分為氯吡格雷標準治療組和PFT指導下的個體化治療組，個體化治療組依據(jù)PL-12檢測最大血小板聚集率，不達標者采用替格瑞洛治療。隨訪180 d結(jié)果顯示，與標準治療組相比，PFT指導下的個體治療組主要終點事件發(fā)生率較低(5.1%7.5%)，且術(shù)后30 d的缺血事件和出血事件均顯著減少。

不同個體對抗血小板藥物的反應性存在差異，稱為血小板反應多樣性(variability of platelet response，VPR)。血小板高反應性(high platelet reactivity，HPR)定義為血小板活性抑制不足，易發(fā)生血栓事件，血小板低反應性(low platelet reactivity，LPR)則為血小板活性抑制過多，發(fā)生出血事件風險較高。關(guān)于HPR和LPR的判斷指標和臨界值相關(guān)專家已達成共識。

VPR的機制目前尚不清楚，可能包括：(1)遺傳因素，編碼P450酶的基因CYP2C19呈多態(tài)性，且具有多個等位基因，不同等位基因的表型分型不同，引起抗血小板藥物的代謝性不同，此外還包括糖蛋白Ia、IIIa的多態(tài)性以及P2Y12基因多態(tài)性；(2)細胞因素，血小板更新速度、抗血小板活性代謝物及血小板信號轉(zhuǎn)導通路中P2Y1和P2Y12上調(diào)等；(3)臨床因素，藥物劑量不足、藥物吸收不良、依從性、急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)、糖尿病、腎功能不全、體質(zhì)指數(shù)和其他藥物影響等。另有研究顯示，全身炎性水平與血小板聚集功能具有顯著相關(guān)性，當超敏C反應蛋白水平較高時，血小板抑制率較差，抗血小板效果不佳。文獻[10]報道，膠原與白細胞介素-6(IL-6)之間的相互作用可能是炎癥誘導血小板過度聚集的新機制，而IL-6-gp130-JAK-STAT3通路被視為一種潛在的靶點。未來還需要進一步研究證實上述機制，以探究降低冠心病復發(fā)風險的可能治療靶點。

2 血小板功能檢測在冠心病抗血小板治療中的應用

2.1 PFT指導冠心病DAPT升階治療 由于血小板反應存在個體化差異，4%～30%患者出現(xiàn)HPR，即氯吡格雷抵抗，治療效果不理想，需要強化P2Y12受體抑制劑治療。2018年歐洲指南建議，當患者存在高缺血風險而出血風險相對較低時，PFT可能有助于優(yōu)化抗血小板治療，該指南同時指出高缺血風險包括：DAPT下的支架內(nèi)血栓形成；彌漫性多支病變尤其是糖尿病患者；慢性腎病患者；置入3枚及以上支架；干預3處及以上病變；置入2枚支架的分叉病變；支架長度>60 mm；慢性完全閉塞病變的介入治療；ST 段抬高心肌梗死病史等。Tang等及李興等的研究顯示，針對PFT篩選出的氯吡格雷低反應性患者改用替格瑞洛或加用西洛他唑來強化抗血小板治療，可以降低不良心血管事件的發(fā)生率, 改善患者的預后，且不增加主要出血事件的發(fā)生。

2.2 PFT指導冠心病DAPT降階治療 隨著支架技術(shù)的不斷發(fā)展，支架內(nèi)血栓及其他與支架相關(guān)的缺血事件發(fā)生率大大降低，這意味著ACS患者目前所面臨的主要不良事件是出血事件，由此出現(xiàn)了降階治療的概念，即將藥理作用強效的普拉格雷或替格瑞洛替換為氯吡格雷。2020年歐洲血運重建指南建議，ACS患者可以考慮行PFT指導下P2Y12受體抑制劑的降階治療，尤其對于不適合長期使用強效P2Y12受體抑制劑的高出血風險患者。一項多中心隨機對照試驗旨在評估行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的ACS患者采用PFT指導下的抗血小板降階治療是否具有非劣效性。對照組使用普拉格雷12個月，降階治療組先后予普拉格雷及氯吡格雷各一周后行PFT，若為HPR則停用氯吡格雷，改為普拉格雷12個月，否則繼續(xù)服用氯吡格雷至12個月。隨訪顯示，降階治療組與對照組的主要終點事件發(fā)生率接近(7%9%，=0.0004)，且降階治療組BARC 2以上出血事件發(fā)生率有降低的趨勢(5%6%，=0.23)。這表明，PFT指導下的降階治療并不劣于常規(guī)的強效P2Y12受體抑制劑治療，可作為ACS患者PCI術(shù)后抗血小板治療的一種選擇，尤其是針對高出血風險患者。另一項研究也證實，PFT指導下的降階策略在減少出血事件方面更為優(yōu)越。另一項試驗研究了接受PCI的急性心肌梗死患者，將“1+11”(1個月阿司匹林+替格瑞洛與11個月阿司匹林+氯吡格雷)方案與12個月阿司匹林+替格瑞洛方案比較，發(fā)現(xiàn)前者嚴重出血事件和缺血事件均減少，符合非劣效性和優(yōu)效性標準。

2.3 PFT指導擇期心臟外科手術(shù)的圍手術(shù)期管理 多數(shù)現(xiàn)行指南建議患者在心臟外科手術(shù)前無須停用阿司匹林，并在術(shù)后視情況盡早服用，以改善冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)后早期移植血管的通暢性，降低病死率。但對于P2Y12受體抑制劑尤其是普拉格雷或替格瑞洛而言，繼續(xù)服用會增加術(shù)后的出血風險，術(shù)前突然停藥又可能會導致血小板活性反彈，發(fā)生血栓事件。因此患者可在術(shù)前行PFT，若為HPR則可立即手術(shù)，并在術(shù)后行升階治療，若為LPR僅建議行創(chuàng)傷性較低的手術(shù)或推遲手術(shù)時間。在一項PFT指導冠狀動脈旁路移植術(shù)手術(shù)時機的研究中，所有患者均接受阿司匹林+氯吡格雷治療，并在術(shù)前行TEG分析，根據(jù)MAADP值安排患者手術(shù)時間，結(jié)果顯示，出血的主要終點事件和次要終點事件發(fā)生率均有降低，且患者的手術(shù)總等待期為2.3 d，比指南建議的等待期(5 d)縮短了46%。根據(jù)2017年歐洲心胸外科學會/歐洲心胸麻醉學會指南及2018年歐洲指南，PFT可能有助于縮短術(shù)前等待期，指導患者的手術(shù)時機，并預測患者圍手術(shù)期出血和輸血的情況，進而對患者采取針對性的處理。但目前，不同床旁血小板功能檢測儀的特異性很大，不同設(shè)備的結(jié)果不能互換，對患者術(shù)后出血以及是否需要輸注血小板的預測價值很低，尚不推薦在圍手術(shù)期廣泛使用PFT。

3 總結(jié)與展望

抗血小板治療是冠心病治療的關(guān)鍵，當患者血栓風險大于出血風險時，可能需要升階治療，而當出血風險大于血栓風險時，可能需要降階治療，此時，PFT可以作為指導治療的可選工具之一。臨床中，對應用DAPT的患者進行LTA檢測，ADP達標且缺血風險低的患者，說明藥物治療效果較好；對于ADP結(jié)果不達標或者達標但有缺血表現(xiàn)或證據(jù)的患者，則行TEG、血管舒張劑激活磷蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)或血小板功能分析等檢測方法協(xié)助判斷，結(jié)果為非HPR的患者，繼續(xù)尋找治療效果不佳的其他原因，結(jié)果為HPR的患者，則根據(jù)藥物基因檢測結(jié)果增加氯吡格雷劑量或者更換為替格瑞洛，并定期監(jiān)測LTA結(jié)果。PFT可以指導冠心病患者DAPT的升階、降階治療，監(jiān)測行CABG的最佳手術(shù)時機，判斷服藥的依從性等。

綜上，目前國內(nèi)外有許多基于PFT調(diào)整抗血小板治療方案的研究，但由于PFT方法不同、參考標準參差不齊等原因故現(xiàn)行指南推薦等級仍較低。未來還需要更多大規(guī)模、深入的臨床研究來探索依據(jù)PFT個體化、安全化調(diào)整抗血小板治療方案的可行性，同時挖掘冠心病抗栓方案的數(shù)據(jù)，標準化各種PFT方法，并在臨床使用的各個領(lǐng)域(DAPT升階、DAPT降階、手術(shù)時機等)結(jié)合其他臨床、血管造影、經(jīng)濟因素等方面共同指導最佳DAPT方案，以提高綜合療效，改善患者預后。此外，我國患者的最佳DAPT方案仍需進一步研究，尤其需要細化降階治療的不同方案，包括調(diào)整用藥強度、單藥治療、用藥時機等。