肉豆蔻科植物中木脂素類化合物及其藥理活性研究進展

童應(yīng)成，張佳遷，陳業(yè)高，詹 睿

（云南師范大學 化學化工學院，云南 昆明 650500）

肉豆蔻科（Myristicaceae）為常綠喬木或灌木，有約16 個屬，分別為Brochoneura、Coelocaryon、Compsoneura、Doyleanthus、Endocomia、Gymnacranthera、Haematodendron、Horsfieldia、Iryanthera、Knema、Mauloutchia、Myristica、Otoba、Paramyristica、Pycnanthus、Scyphocephalium、Staudtia、Osteophloeum、Virola等。肉豆蔻科植物分布于熱帶亞洲至大洋洲、非洲和熱帶美洲，其中熱帶亞洲至大洋洲分布區(qū)有4屬，我國分布有3屬，分別為肉豆蔻屬（Myristica）、紅光樹屬（Knema）和風吹楠屬（Horsfieldia），共包括15個種，產(chǎn)于海南、臺灣、廣東、廣西和云南南部熱帶地區(qū)，多生長在低于海拔1 000 m的熱帶河岸、溝谷、盆地邊緣、低丘的森林中[1]。

肉豆蔻科植物屬于熱帶特產(chǎn)植物，是熱帶雨林中非常具有代表性的樹種之一，具有重要的應(yīng)用價值，如肉豆蔻（M.fragrans）是一種著名的香料作物和藥用植物，其種皮富含香料，種子供藥用[2]；海南風吹楠（H.hainanensis）葉子和樹皮用于治療小兒疳積[3]；在巴布亞新幾內(nèi)亞，H.irya可以治療胃疼和水瀉[4]。肉豆蔻科植物的種子是重要的工業(yè)油，并以肉豆蔻酸和月桂酸最多，是生產(chǎn)添加劑及制造肥皂的優(yōu)良原料[2]。近年來，國內(nèi)外學者對該科植物枝葉的研究發(fā)現(xiàn)其中存在大量的木脂素類化合物，且部分化合物具有較好的藥理活性，比如2018年日本學者從M.fragrans中發(fā)現(xiàn)了2個具有顯著抗癌活性的新木脂素類化合物[5]，2017年馬來西亞學者從K.patentinervia中發(fā)現(xiàn)一個具有刺激3T3-L1脂肪細胞攝取葡萄糖活性的木脂素類化合物[6]，2010年加拿大學者從P.angolensis中分離得到2個具有顯著抗菌活性的芳基萘類木脂素[7]。為了深入了解肉豆蔻科植物中木脂素類化合物的結(jié)構(gòu)和藥理活性，對肉豆蔻科植物中木脂素類化合物有一個更為全面、完善的研究和比較，本文將對肉豆蔻科植物中木脂素類化合物及其藥理活性研究進行文獻綜述。

1 化學成分

1.1 二芐基丁烷類

國內(nèi)外學者分離出23種二芐基丁烷類木脂素化合物，結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 二芐基丁烷類木脂素化合物結(jié)構(gòu)Figure 1 Structures of dibenzyl butane lignans

2010 年中國學者從長形肉豆蔻（M.argenteaWarb）的種子中分離得到4 個化合物myristargenol B（1）、myristargenol A（2）、meso-dihydroguaiaretic acid（3）、erythro-austrobailignan-6（4）[8]；2009 年韓國學者從M.fragrans的種子中分離得到4個化合物myristargenol A（5）、machilin A（6）、macelignan（7）、meso-dihydroguaiaretic acid（8）[9]；2014年韓國學者從M.fragrans中分離得到4個化合物（8R，8′S）-7-（3，4-methylenedioxyphenyl）-8-methyl-8′-methylenehydroxy–7′-（3′，4′-methylenedioxyphenyl）-butanol（9）、（8R，8′S）-7′-（3′，4′-methylenedioxyphenyl）-8，8′-dimethyl-7-（3，4-dihydroxyphenyl）-butane（10）、meso-monomethyldihydroguaiaretic acid（11）、7-（4-hydroxy-3-methoxyphenyl）-7′-（3′，4′-methylenedioxyphenyl）-8，8′-lignan-7-methyl ether（12）[10]；2001 年法國學者從M. argentea的樹皮中分離得到1 個二芐基丁烷類二聚體bis[dibenzylbutane]（13）[11]；1997 年巴西學者從V.oleifera的葉子中分離得到4 個化合物oleiferins A-D（14～17）[12]；2008 年葡萄牙學者從P.angolensis的枝干中分離得到3 個化合物pycnantolol（18）、（-）-dihydroguaiaretic acid（19）、heliobuphthalmin（23）[13]；1998 年哥倫比亞學者從V.oleifera的葉子中分離得到2 個新化合物rac-（8α，8′β）-4，4′-dihydroxy-3，3′-dimethoxylignan-9-9′-diyl diacetate（20）、rac-（8α，8′β）-4-hydroxy-3-methoxy-3，4-methoxylignan-9-9′-diyl diacetate（21）[14]；1982 年哥倫比亞學者從H.iryaghedhi的種子中分離得到化合物（-）-dihydrocubebin（22）[15]。

1.2 二芐基丁內(nèi)酯類

2008年葡萄牙學者從P.angolensis中分離得到化合物hinokinin（24）[13]；2007年巴西學者從V.sebifera的葉子中分離得到2個化合物（2R，3R）-2，3-di-（3，4-dimethoxybenzyl）-butyrolactone（25）、（2R，3R）-3-（3，4-dimethoxybenzyl）-2-（3，4-methylenedioxy-benzyl）-butyrolactone（26）[16]；1998年哥倫比亞學者從V.oleifera中分離得到化合物（-）-haplomyrfolin（27）[14]；2017 年中國學者從產(chǎn)自中國西雙版納的H.kingii的枝葉中分離得4個化合物2，5′-desmethoxyyatein（28）、bursehernin（29）、horsfielenide A-B（30～31），其中化合物30～31為2個新化合物[17]；2017年中國學者從產(chǎn)自中國西雙版納的E.macrocoma中分離得到2個新化合物horsfielenidine B-C（32～33）[18]；2017 年馬來西亞學者從K. patentinervia的枝干中分離得到化合物（-）-cubebin（34）（見圖2）[6]。

圖2 二芐基丁內(nèi)酯類木脂素化合物結(jié)構(gòu)Figure 2 Structures ofdibenzylbutane lignans Dibenzylbulactones lignans

1.3 芳基萘類

2010年中國學者從長形肉豆蔻（M.argenteaWarb）中分離得到化合物isoguaiacin（35）[8]；2006年韓國學者從M.fragrans的枝干中分離得到化合物otobaphenol（36）[19]；1980年巴西學者從O.platyspermum的果實中分離得到3 個化合物gualacin（37）、hydroxyotobain（41）、hydroxyoxootobain（43）[20]；2005 年英國學者從S.ochocoa的葉子中分離得到2個化合物ocholignans B（38）、ocholignans A（42）[21]；2000年巴西學者從V.sebifera的種子中分離得到2 個化合物hydroxy-otobain（39）、otobain（40）[22]；2004 年巴西學者從V.sebifera的種子中分離得到2 個化合物（7′R，8′S，8S）-3′，4′-dihydroxy-3，4-methylene-dioxy-7-oxo-2，7′-cyclolignan（44）、（7′R，8′S，8S）-3′，4′-dihydroxy-4，5-dimethoxy-7-oxo-2，7′-cyclolignan（45）[23]；1989年葡萄牙學者從K.furfuracea的樹干中分離得到3 個化合物（+）-trans-1，2-dihydrodehydroguaiaretic acid（46）、diacetate（47）、dicetyldehydroguaiaretic acid（62）[24]；1996 年日本學者從M.fragrans的種子中分離得到2 個化合物（+）-rnyrisfragransin（48）、（+）-dimethylrnyrisfragransin（49），其中化合物48為一個新化合物[25]；2010年加拿大學者從P.angolensis的根部分離得到4 個新化合物pycnanthulignene A-B（50～51）、pycnanthulignene C-D（59～60）[7]；1984 年哥倫比亞學者從V. elongata的樹干中分離得到化合物（2R，3R，4S，）-4-hydroxy-2-3-dimethyl-6，7-dimethoxy-4-piperonyl-1-tetralone（52）[26]；1984年巴西學者從V.sebifera的果實中分離得到4個化合物2，4-dihydroxy-6，7-dimethoxy-2，3-dimethyl-4-piperonyltetralin-l-one（53）、2，4-dihydroxy-6，7-methylenedioxy-2，3-dimethyl-4-teratryltetralin-l-one（54）、2-hydroxy-6，7-dimethoxy-2，3-dimethyl-4-piperonyltetralin-3-en-lone（55）、4-hydroxy-6，7-dimethoxy-2，3-dimethyl-4-piperonyltetralin-2-en-l-one（56）[27]；2021 年法國學者從B.acuminata的種子中分離得到2個化合物otobanone（57）、1-hydroxyotobain（58）[28]；2009年泰國和日本學者從K.furfuracea的葉子中分離得到新化合物furfuracin（61）[29]；2011年喀麥隆學者從P.angolensis的根部分離得到化合物4，5-dimethoxy-3′，4′-methylenedioxy-2，7′-cycloligna-7，7′-diene（63）（見圖3）[30]。

圖3 芳基萘類木脂素化合物結(jié)構(gòu)Figure 3 Structures of aryl naphthalene lignans

1.4 四氫呋喃類

2009 年中國學者從M.fragrans的果實中分離得到化合物（7S，8S，7′R，8′S）-4，5′-dihydroxy-3，3′-dimethoxy-7，7′-epoxylignan（64）[31]；1987 年日本學者從M. fragrans的樹皮中分離得到5 個化合物fragransin D3（65）、austrobailignan-7（66）、fragransin D2（72）、fragransin D1（77）、fragransin E1（78）[32]；1996年斯里蘭卡學者從M.dactyloides的枝干中分離得到2個新化合物rel-（8R，8′R）-dimethyl-（7S，7′R）-bis（3，4-methylenedioxyphenyl）tetrahydrofuran（67）、rel-（8S，8′R）-dimethyl-（7S，7′R）-bis（3，4-methylenedioxyphenyl）tetrahydrofuran（73）[33]；2008 年葡萄牙學者從P.angolensis枝干中分離得到化合物talaumidin（68）[13]；2010 年韓國學者從M.fragrans中分離得到6個化合物saucernetindiol（69）、galbacin（70）、nectandrin A（74）、fragransin C1（75）、verrucosin（82）、tetrahydrofuroguaiacin B（84）[34]；2011年喀麥隆學者從P.angolensis的根部分離得到化合物3，4-dimethoxy-3′，4′-methylenedioxy-7，7′-epoxylignan（71）[30]；2009年韓國學者從M.fragrans中分離得到化合物machilin F（76）[9]；2007年韓國學者從M.fragrans的種子中分離得到化合物nectandrin-B（79）[35]；2018年印度學者從M.fragrans的枝干中分離得到3個化合物fragransin B1（80）、（7S，8S，7′R，8′R）-3，3′，4，4′，5，5′-hexamethoxy-7，7′，8，8′-lignan（81）、grandisin（83）[36]；2014 年韓國學者從M.fragrans的種子中分離得到化合物（7S，8′R，7′R）-4，4′-dihydroxy-3，3′-dimethoxy-7′，9-epoxylignan（85）[10]；1984年加拿大學者從V.elongata的枝干中分離得到2個化合物dihydrosesartemin（86）、β-dihydroyangambin（87）（見圖4）[37]。

圖4 四氫呋喃類木脂素化合物結(jié)構(gòu)Figure 4 Structures of tetrahydrofuran lignans

1.5 駢雙四氫呋喃類

2015年中國學者從H.glabra的枝葉中分離得到2個化合物（-）-sesamin（88）、（-）-kobusin（89）[38]；2018年中國學者從產(chǎn)自中國西雙版納的E.macrocoma中分離得到化合物pinoresinol（90）[18]；1982 年哥倫比亞學者從H.iryaghedhi中分離得到化合物horsfieldin（91）[15]；1984年加拿大學者從V.elongata的枝干中分離得到4 個化合物sesartemin（92）、yangambin（93）、epi-sesartemin（96）、epi-yangambin（97）[37]；1989 年巴西學者從O.paruifolia的種子中分離得到2個化合物xanthoxylol（94）、phillygenol（95）（見圖5）[39]。

圖5 駢雙四氫呋喃類化合物化合物結(jié)構(gòu)Figure 5 Structures of di-tetrahydrofuran compounds

1.6 苯駢呋喃類

2009 年中國學者從M.fragrans的果實中分離得到新化合物（7R，8R）-7，8-dihydro-7-（3，4-dihydroxyphenyl）-3′-methoxy-8-methyl-1′-（E-propenyl）benzofuran（98）[31]；2008 年中國學者從M. fragrans的種子中分離得到2個化合物（+）-licarin A（99）、isolicarin A（113）[40]；2014年印度學者從M.fragrans的果實中分離得到2個化合物accuminatin（100）、7-methoxy-3-methyl-5-（（E）-prop-1-enyl）-2-（3，4，5-trimethoxy phenyl）-2，3-dihydrobenzofuran（101）[41]；2009年中國學者從M.fragrans的種子中分離得到3個化合物5-methoxydehydrodiisoeugenol（102）、licarin B（103）、2，3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-2-[3，4-（methylenedioxy）-5-methoxyphenyl]-5-propenylbenzofuran（104）[42]；2009 年韓國學者從M. fragrans中分離得到化合物licarin A（105）[9]；2018年泰國學者從M.fragrans的種子中分離得到7個化合物myticaganal A-C（106～108）、myrisfrageal A-B（109～110）、3′-methoxylicarin B（111）、dehydrodi-isoeugenol（112），其中化合物106～108為3個新化合物[5]；2013年中國學者從M.fragrans的種子中分離得到化合物isodihydrocainatidin（114）[43]；1987年日本學者從M.fragrans的樹皮中分離得到2個化合物fragransol-A（115）、fragransol-B（116）（見圖6）[32]。

圖6 苯駢呋喃類化合物結(jié)構(gòu)Figure 6 Structures of benzofurans

1.7 其他類木脂素

2009年中國學者從M.fragrans的果實中分離得到2個化合物（+）-erythro-（7S，8R）-Δ8′-4，7-dihydroxy-3，3′，5′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan-8′-ene（117）、（+）-erythro-（7S，8R）-Δ8′-7-dihydroxy-3，4，5，3′，5′-pentamethoxy-8-O-4′-neolignan-8′-ene（118）[31]；2009年中國學者從M.fragrans的種子中分離得到6個化合物threo-2-（4-allyl-2，6-dimethoxyphenoxy）-1-（3-hydroxy-5-methoxyphenyl）propan-1-ol（119）、erythro-2-（4-allyl-2，6-dimethoxyphenoxy）-1-（3，4，5-trimethoxyphenyl）propane（121）、erythro-2-（4-allyl-2，6-dimethoxyphenoxy）-1-（3，4-dimethoxyphenyl）propan-1-ol acetate（122）、erythro-2-（4-allyl-2，6-dimethoxyphenoxy）-1-（3，4-dimethoxyphenyl）propan-1-ol（123）、erythro-2-（4-allyl-2，6-dimethoxyphenoxy）-1-（3，4，5-trimethoxyphenyl）propan-1-ol（124）、myrislignan（125）[42]；2011年韓國學者從M.fragrans的種子中分離得到2個化合物（+）-erythro-（7S，8R）-Δ8-7-hydroxy-3，4，3′，5′-tetramethoxy-8-O-4′-neolignan（120）、erythro-（7S，8R）-7-（4-hydroxy-3-methoxypheny1）-8-[2′-methoxy-4′-（E）-propenyl）phenoxy]propan-7-ol（128）[44]；2018年印度學者從M.fragrans的枝干中分離得到化合物erythro-（7S，8R）-Δ8′-4，7-dihydroxy-3，5，3′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan（126）[36]；2014 年印度學者從M. fragrans的果實中分離得到化合物surinamensin（127）[41]；2001年法國學者從M.argentea中分離得到化合物machilin-C（129）[11]；1997年巴西學者從V.oleifera的葉子中分離得到化合物8，4′-oxyneolignan（130）[12]；1984年加拿大學者從V.elongata的枝干中分離得到2個化合物virolongin（131）、eusiderin（133）[37]；1996 年巴西學者從I.paraensis的果實中分離得到化合物（7S，8R）-4-hydroxy-3，5′-dimethoxy-Δ:1，3，5，1′，3′，5′，7′，-7.O.3′，8.O.4′-neolignan（132）[45]；1984年巴西學者從V.carinata的果實中分離得到6個化合物（-）-carinatone（134）、carinatonol（135）、dehydrodieugenol（136）、Omethyl dehydrodieugenol（137）、dehydrodieugenol-B（138）、carinatidiol（139）[46]；2009年哥倫比亞學者從I.ulei的葉子中分離得到一個雜類木脂素化合物iryantherin L（140）[47]；2017年馬來西亞學者從K.patentinervia的枝干中分離得到新化合物isocubebinic ether（141）（見圖7）[6]。

圖7 其他類木脂素化合物結(jié)構(gòu)Figure 7 Structures of other lignans

2 藥理活性

2.1 細胞毒活性

化合物108 和112 具有顯著的抗癌活性，其中化合物108 對KB 和NCI-H187 細胞系具有明顯的細胞毒活性，IC50值分別為5.9 μmol/L和6.3 μmol/L；化合物112對MCF-7和NCI-H187細胞系也表現(xiàn)出顯著的細胞毒性，IC50值分別為9.2 μmol/L和10.5 μmol/L[5]；化合物64對K-562細胞具有顯著的細胞毒活性，其IC50值為2.11 μmol/L[31]。

2.2 抗氧化活性

化合物64對DPPH自由基具有一定的抗氧化活性，其IC50值為39.4 μmol/L[31]；化合物57～58具有一定的抗氧化和治愈傷口的活性[28]；化合物44～45 對TBARS 和CL 抑制脂質(zhì)的過氧化，化合物44 的Q1/2值對于TBARS和CL分別為0.39和0.09 μg/mL，化合物45的Q1/2值對于TBARS和CL分別為0.63和0.23 μg/mL[23]。

2.3 抗菌活性

化合物50和59對耐藥病原體具有顯著抗菌活性[7]；化合物42對革蘭氏陽性菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌ATCC33591和78-13607A具有顯著的體外抗菌活性，其MIC值為16 μg/mL[21]；此外，化合物71也有一定的抗菌活性[30]。

2.4 其他活性

化合物141具有刺激3T3-L1脂肪細胞攝取葡萄糖活性[6]；化合物5對骨頭具有合成代謝活性[9]；化合物36具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性，對治療糖尿病患者具有一定效果，其IC50值為（48.9±0.5）μmol/L[19]；化合物128 對脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細胞RAW264.7 細胞具有一定的抗炎活性，其IC50值為（25.0±3.1）μmol/L[44]；化合物9具有一定的抗膽堿酯酶活性，其IC50值為42.1 μmol/L[10]。

3 結(jié)論

通過對肉豆蔻科植物中木脂素類化合物化學成分和藥理活性的歸納總結(jié)后發(fā)現(xiàn)，在肉豆蔻科植物的枝葉和種子中含有較多的木脂素類化合物，其化合物類型多樣，且部分具有良好的藥理活性，如體外細胞毒活性、抗氧化活性、抗菌活性等。本文對肉豆蔻科植物中木脂素類化合物的文獻資料進行了綜述，為今后肉豆蔻科植物中木脂素類化合物的進一步研究及尋找潛在的藥理活性成分做鋪墊。