嚴重創(chuàng)傷患者死亡危險因素分析及生理學(xué)預(yù)警評分建立

王雄偉,郁毅剛，姚猛飛，鄭澤源，葉軍明

1.深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院麻醉科，廣東 深圳 518110; 2.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西 贛州 341000； 3.廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院急診科，福建 漳州 363000; 4.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)教研室,江西 贛州 341000

創(chuàng)傷指因機械因素導(dǎo)致人體組織或器官受到破壞的一種疾病，是造成我國以及世界人口死亡的重要原因之一[1-2]，全球每年約580萬人死于創(chuàng)傷[3]。嚴重創(chuàng)傷患者傷情復(fù)雜，病情發(fā)展迅速，危重癥較多，臨床治療難度較大。創(chuàng)傷患者的死亡是多種因素綜合作用的結(jié)果[4]，直接原因主要有顱腦損傷、失血性休克和嚴重多發(fā)傷[5]，其主要導(dǎo)致人體解剖損傷、生理功能紊亂以及由此產(chǎn)生的儲備損耗[6]。自1971年美國醫(yī)學(xué)會提出簡明損傷評分(abbreviated injury scale,AIS)后，至目前已相繼出現(xiàn)了50多種創(chuàng)傷評分方法，從最初的解剖學(xué)評分，發(fā)展到后來的生理學(xué)評分和復(fù)合評分，生理學(xué)指標的評估意義越來越被重視，它與疾病預(yù)后密切相關(guān)，可作為嚴重創(chuàng)傷早期嚴重性評估的參考指標。在人體6大生理系統(tǒng)中，Marshall等[7]根據(jù)大量文獻和計算得出6種最能反映本系統(tǒng)情況的生理學(xué)指標，且認為這些指標與危重癥患者死亡密切相關(guān)，包括：(1)呼吸系統(tǒng)：氧合指數(shù)(OI)；(2)心血管系統(tǒng)：壓力效正性心率(PAR)=心率×中心靜脈壓/平均動脈壓；(3)腎臟系統(tǒng)：血肌酐濃度；(4)肝臟系統(tǒng)：血清膽紅素濃度；(5)凝血系統(tǒng)：血小板計數(shù)；(6)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale,GCS)。因此，研究嚴重創(chuàng)傷患者的病理生理學(xué)改變可了解其死亡原因和規(guī)律[8]，在診療早期根據(jù)相關(guān)病理生理學(xué)指標的變化快速判斷患者預(yù)后并做出有效干預(yù)，能夠使治療更具有針對性，降低患者病死率并有助于改善患者預(yù)后[9]。

本文前瞻性研究2020年7月1日—2021年6月30日廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院急診科收治的嚴重創(chuàng)傷患者139例相關(guān)生理指標，應(yīng)用Logistic回歸分析方法，篩選與嚴重創(chuàng)傷患者死亡相關(guān)的病理生理耗竭指標，并根據(jù)這些指標建立一套高效、精簡和易實施的生理學(xué)預(yù)警評分標準。

資料與方法

1 一般資料

納入標準：(1)新?lián)p傷嚴重度評分(new injury severity score,NISS)≥16分；(2)各種創(chuàng)傷導(dǎo)致的循環(huán)功能失代償，出現(xiàn)休克或需要升壓藥物維持；(3)出現(xiàn)病理性心動過速或過緩；(4)出現(xiàn)呼吸窘迫或呼吸衰竭，需要吸氧或呼吸機支持；(5)創(chuàng)傷后經(jīng)心肺復(fù)蘇治療；(6)合并有其他危及生命的危險因素而需要緊急治療。排除標準：既往有心臟病、呼吸功能不全、凝血障礙、精神障礙等慢性病史。

本組嚴重創(chuàng)傷患者139例，男性101例，女性38例；年齡6～81歲，平均53.0歲。收集患者一般臨床資料以及入院時各項生理學(xué)指標參數(shù)。嚴重創(chuàng)傷患者入院后完善相關(guān)檢查并進行損害控制性復(fù)蘇，于入院后48h記錄治療結(jié)局，根據(jù)48h治療結(jié)局將患者分為存活組(100例)和死亡組(39例)。首先通過單因素分析方法比較兩組患者間各項指標的差異，對嚴重創(chuàng)傷患者發(fā)生48h內(nèi)死亡的影響因素進行初篩，將結(jié)果中P<0.05的指標納入多因素Logistic回歸分析，多因素分析P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義，視為是影響嚴重創(chuàng)傷患者治療結(jié)局的獨立影響因素。通過多因素Logistic回歸分析篩選出的生理學(xué)指標，以及根據(jù)其他研究或文獻被認為是嚴重創(chuàng)傷患者短期治療結(jié)局中極為關(guān)鍵的生理學(xué)指標被納入最終的模型，根據(jù)生理學(xué)評分標準對各指標進行賦值，其總分即為生理學(xué)預(yù)警評分。繪制生理學(xué)預(yù)警評分、多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)評分、序貫性臟器衰竭(sequential organ failure assessment,SOFA)評分以及NISS的受試者工作特征(ROC)曲線并計算其ROC曲線下面積(AUC)值，評價生理學(xué)預(yù)警評分對嚴重創(chuàng)傷患者48h治療結(jié)局的預(yù)測價值。本研究獲筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(L2021003)。所有檢測和治療獲得患者親屬的知情同意，并且通過中國臨床試驗注冊中心注冊(ChiCTR2100052945)。

2 數(shù)據(jù)收集

創(chuàng)傷患者入院時均進行臨床病歷資料的收集，包括入院診斷、現(xiàn)病史、既往史、性別、年齡、體溫(T)、血壓、心率、血氧飽和度、是否使用升壓藥以及升壓藥使用劑量等，并根據(jù)GCS評估患者意識狀態(tài)；抽血化驗血常規(guī)、血液生化及凝血功能，包括白細胞計數(shù)(WBC)、紅細胞壓積(Hct)、血小板計數(shù)(PLT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、總膽紅素(TBil)、血清肌酐(sCr)等；根據(jù)解剖學(xué)及生理學(xué)評分方法，評價并記錄患者GCS、NISS、MODS評分及SOFA評分。入組的嚴重創(chuàng)傷患者經(jīng)頸內(nèi)靜脈或鎖骨下靜脈穿刺置管監(jiān)測CVP；經(jīng)橈動脈穿刺置管監(jiān)測MAP，根據(jù)MAP、HR及CVP計算PAR(PAR=HR×CVP/MAP)；抽動脈血行血氣分析檢測Lac和動脈氧分壓(pressure of arterial oxygen,PaO2)，并根據(jù)PaO2和吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen,FiO2)計算OI(OI=PaO2/FiO2)。臨床病歷資料收集及創(chuàng)傷評估過程均由指定的急診科醫(yī)師實施并記錄，抽血操作由急診科護士執(zhí)行，防止觀察偏倚的發(fā)生。如病例資料在收集過程中出現(xiàn)缺失數(shù)據(jù)，在統(tǒng)計分析時直接刪除存在缺失值的個案。

3 統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

1 單因素分析結(jié)果

存活100例，死亡39例，病死率28.1%(39/139)。本組男性101例(72.7%)，女性38例(27.3%)，兩組患者性別比例方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；患者年齡6～81歲，中位年齡為53.0歲(IQR：42～61)，兩組患者年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組間NISS、MODS評分及SOFA評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。與存活組比較，死亡組入院時PT、Lac和Scr較高；PLT、FIB、OI、T、GCS和Hct較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組間PAR和TBil比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 存活組和死亡組觀察指標比較

組別OI WBC(×109/L)PLT(×109/L)FIB(g/L)存活組(n=100)410.50(331.75～481.25) 16.56(12.27～21.12)212.00(156.75～271.75)2.23(1.79～2.90)死亡組(n=39)366.50(237.50～451.50) 13.51(8.08～17.25)150.00(105.00～200.25)1.49(0.78～1.73)Z值-2.426 -2.326-3.897-5.173 P值0.015 0.020<0.001<0.001

組別sCr(umol/L)TBil(umol/L) Lac(mmol/L)PT(s)存活組(n=100)76.70(64.53～96.05)9.03(7.16～13.39)2.90(2.30～4.18)14.05(12.90～14.80)死亡組(n=39)102.35(70.28～118.20)8.27(5.08～13.10)7.80(5.83～10.08)18.25(15.93～22.88)Z值-2.392-1.435-7.339-6.262P值0.0170.151<0.001<0.001

組別NISSSOFA評分MODS評分存活組(n=100)17.00(17.00～22.00)2.00(1.00～4.00)1.00(1.00～3.00)死亡組(n=39)24.50(17.25～34.00)8.00(5.25～10.00)5.00(4.00～7.00)Z值-3.626 -6.269-5.945P值<0.001<0.001<0.001

將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)的生理學(xué)指標納入多因素Logistic回歸分析，T、GCS、OI、Lac、Hct、PT、PLT、FIB被納入回歸模型。Logistic回歸分析采用Forward:LR法，結(jié)果顯示T、GCS、Lac和FIB是創(chuàng)傷患者發(fā)生死亡的危險因素(均P<0.01)。見表2。

表2 嚴重創(chuàng)傷患者發(fā)生48h死亡的多因素Logistic回歸分析

2 生理學(xué)預(yù)警評分的確立

多因素Logistic回歸分析顯示，T、GCS、Lac和FIB均為嚴重創(chuàng)傷患者發(fā)生48h內(nèi)死亡的獨立影響因素。另外，在人體6大生理系統(tǒng)中，Marshall等根據(jù)大量文獻和計算得出6種最能反應(yīng)本系統(tǒng)功能狀態(tài)的生理學(xué)指標，認為這些指標與危重癥患者病死率密切相關(guān)，分別為OI、PAR、sCr、TBil、PLT和GCS。但在本研究中，TBil并不被認為是嚴重創(chuàng)傷患者發(fā)生短期內(nèi)死亡的影響因素，sCr與PLT在組間比較雖然差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示其不是嚴重創(chuàng)傷患者發(fā)生48h內(nèi)死亡的獨立影響因素。而且在最新的一些研究中，認為FIB比PLT對凝血功能評價更具有指導(dǎo)意義。因此，本研究將OI、PAR、T、GCS、Lac和FIB這6個指標納入最終的生理學(xué)預(yù)警評分模型，而且在PAR評分基礎(chǔ)上提出了更為優(yōu)化的心血管功能評分，并按照目前應(yīng)用最廣泛的急性生理及慢性健康狀況評分(APACHE Ⅱ)、SOFA評分以及MODS評分標準分別對各指標進行賦值。將這6項指標的分值相加，其總分即為生理學(xué)預(yù)警評分。評分標準見表3。

表3 生理學(xué)預(yù)警評分標準

3 生理學(xué)預(yù)警評分系統(tǒng)各指標的組間比較

對此6項生理學(xué)指標按照以上標準分別進行賦值，得出相應(yīng)的評分值。對此評分值進行秩和檢驗(U檢驗)，比較其在兩組間的差異。結(jié)果顯示，兩組間各指標的評分值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 生理學(xué)預(yù)警評分系統(tǒng)各指標評分值的組間比較

指標Lac評分PAR評分心血管功能評分生理學(xué)預(yù)警評分存活組(n=100)1.00(1.00～2.00)0.00(0.00～0.00)0.00(0.00～1.00)3.00(2.00～6.00)死亡組(n=39)3.00(2.00～3.75)0.00(0.00～1.00)2.50(1.25～3.00)12.00(9.25～14.75)Z值-7.078-3.075-5.701-7.345P值<0.0010.002<0.001<0.001

4 ROC曲線分析結(jié)果

ROC曲線顯示，生理學(xué)預(yù)警評分預(yù)測嚴重創(chuàng)傷患者發(fā)生48h內(nèi)死亡的AUC值0.953，其診斷閾值9分，對應(yīng)的敏感度85.7%，特異度88.0%，陽性預(yù)測值73.6%，陰性預(yù)測值94.0%，陽性似然比7.142，陰性似然比0.163，約登指數(shù)為0.737。應(yīng)用MedCalc v16.2軟件對ROC曲線進行成對對比，分析結(jié)果顯示，生理學(xué)預(yù)警評分對嚴重創(chuàng)傷患者發(fā)生48h內(nèi)死亡的預(yù)測性能優(yōu)于NISS(P<0.001)，與MODS評分相比，其預(yù)測性能較優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示該模型的預(yù)測性能良好。見圖1,表5、6。

圖1 生理學(xué)預(yù)警評分與MODS、SOFA評分及NISS ROC曲線

表5 各評分的ROC曲線下面積

表6 ROC曲線下面積對比結(jié)果

5 外部驗證該模型的準確度和可信性

模型建立后，再次收集2021年7月1日—2021年8月31日廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院收治的嚴重創(chuàng)傷患者共計16例(男性11例，女性5例；年齡4～70歲，平均47.5歲)。均符合嚴重創(chuàng)傷的納入標準，并收集患者的T、GCS、FIB、Lac、OI、心血管功能評分(血壓、心率、中心靜脈壓、升壓藥使用劑量)等指標并賦值，計算生理學(xué)預(yù)警評分。比較兩組患者生理學(xué)預(yù)警評分的差異，結(jié)果顯示生理學(xué)預(yù)警評分存活組(3.36±2.499)分，死亡組(13.00±1.414)分，兩組患者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。提示該評分的準確性良好，具有普適性。

討 論

創(chuàng)傷評分的發(fā)展歷程中，生理學(xué)指標的評估意義越來越被重視，其與疾病預(yù)后密切相關(guān)，可作為嚴重創(chuàng)傷早期嚴重性評估的參考指標[10]。Marshall等[7]將OI、PAR、sCr、TBil、PLT和GCS分別作為人體6大生理系統(tǒng)的功能評估指標。在本項研究中，數(shù)據(jù)顯示T、Lac、GCS和FIB是嚴重創(chuàng)傷患者發(fā)生短期內(nèi)死亡的主要危險因素，但TBil和sCr在組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，Marshall等[7]將OI作為呼吸系統(tǒng)最終評分的重要變量，因為它與PEEP水平或機械通氣的使用無關(guān)，更能反映呼吸系統(tǒng)的功能。所以本研究將OI納入生理學(xué)預(yù)警評分系統(tǒng)，作為評價呼吸系統(tǒng)功能的一項生理學(xué)評分標準。PAR是Marshall等[7]開發(fā)的一個關(guān)于心血管評分量表，認為其更能反映心血管功能。與此同時，PAR評分與升壓藥物的使用存在密切聯(lián)系，不同升壓藥物及不同劑量對PAR存在不同的影響。所以本研究在PAR基礎(chǔ)上結(jié)合升壓藥的使用情況制定了心血管功能評分，并將其納入生理學(xué)預(yù)警評分系統(tǒng)，作為評價心血管系統(tǒng)功能的一項生理學(xué)評分標準。

1 T

在本項研究中的入組患者中，失血性休克占據(jù)了很大一部分比例，這類患者循環(huán)血量不足，組織灌注差，體表溫度較低；部分患者經(jīng)過一定量的液體復(fù)蘇后也同樣導(dǎo)致體溫降低。本研究數(shù)據(jù)分析顯示，死亡組平均T顯著低于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。低體溫是導(dǎo)致嚴重創(chuàng)傷患者死亡的一個重要原因，已有研究表明，低體溫可使嚴重創(chuàng)傷患者病死率增加25%[11]。

2 Lac

Lac的產(chǎn)生主要是由于組織灌注不足、缺血低氧所致，與患者病死率密切相關(guān)[12]，Lac濃度一定程度上決定著嚴重創(chuàng)傷患者的死亡，可作為判斷危重病預(yù)后的參考指標。有研究顯示，Lac濃度變化早于HR、血壓和尿量等一般休克體征，其對病死率的預(yù)測價值高于這些指標[13]。Lac濃度與患者病死率密切相關(guān)，Bakker等[14]將Lac濃度持續(xù)>2mmol/L作為評估患者器官功能恢復(fù)和預(yù)后的有效指標。有研究顯示，當Lac濃度持續(xù)>8mmol/L時，病死率高達100%[15]。在本研究中，兩組患者Lac濃度平均值均高于正常范圍(0.5～1.7mmol/L)，且死亡組患者Lac濃度顯著高于存活組，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。嚴重創(chuàng)傷患者中，多數(shù)患者存在重度組織損傷、循環(huán)失代償以及失血性休克等，導(dǎo)致機體組織灌注不足、缺血低氧以及代謝障礙等導(dǎo)致乳酸升高，這也與本研究的結(jié)果基本一致。但有學(xué)者認為，Lac濃度不足以充分反映組織氧合狀態(tài)，而乳酸清除率(lactate clearance rate,LCR)才應(yīng)該作為臨床上評估組織氧合的更可靠指標。然而，LCR值的計算需要通過測量兩個不同時間點的Lac濃度，而兩次檢測時間間隔較長，不適用于創(chuàng)傷患者入院時的病情評估。在臨床工作中，采用血Lac濃度作為創(chuàng)傷嚴重度的評估指標更具備實用性和可行性。

3 GCS

GCS是1974年由英國格拉斯哥大學(xué)的兩位教授Teasdale和Jennett提出，用于評估患者昏迷程度。GCS從睜眼、語言及運動3個方面的反應(yīng)來綜合評估其得分，最高分15分，表示意識清楚，分數(shù)越低則意識障礙越重，3分多提示腦死亡或預(yù)后極差。用GCS來判斷患者的意識情況，比較客觀，是一種全球通用的評分方法，可用于對腦損傷后的神經(jīng)功能缺陷進行分類。在本研究中，存活組GCS顯著高于死亡組，一方面提示GCS與患者預(yù)后具有高度相關(guān)性，這也與林琳等[16]研究結(jié)果比較一致，其研究發(fā)現(xiàn)，GCS≥7分是創(chuàng)傷患者死亡的獨立危險因素。另一方面，引起嚴重創(chuàng)傷患者的死亡原因中，創(chuàng)傷性顱腦損傷是一大重要因素，有研究表明，GCS是病死率的重要指標，尤其是在中度至重度創(chuàng)傷性顱腦損傷的患者中[17]。在本項研究的創(chuàng)傷因素中，由于顱腦損傷引起的死亡患者數(shù)量位列死亡患者數(shù)的首位。

4 FIB

Marshall等[7]將PLT作為評價凝血功能的一項主要指標，但本研究并不支持PLT可作為一個可靠的指標，數(shù)據(jù)顯示FIB與嚴重創(chuàng)傷患者發(fā)生短期內(nèi)死亡更具有相關(guān)性，更能預(yù)測嚴重創(chuàng)傷患者的短期預(yù)后。這與McQuilten等[18]研究結(jié)論比較相吻合，其研究證明FIB是嚴重創(chuàng)傷患者病死率的獨立預(yù)測因子。另外，最新版的《歐洲創(chuàng)傷后大出血與凝血功能障礙管理指南》建議，功能性FIB缺乏或血漿纖維蛋白原水平<1.5g/L，推薦使用FIB濃縮物或冷沉淀物進行治療[19]。

5 OI

在院前快速評估以及一些簡易的評估方法中，通常采用呼吸頻率作為判斷患者呼吸功能的一項重要指標，也有一些研究采用血氧飽和度(SpO2)作為評估患者呼吸功能的評價指標。但目前普遍傾向于采用OI來評估患者肺部的情況，充分考慮了患者的肺通氣和肺換氣情況。而且，OI與呼氣末正壓或機械通氣的使用無關(guān)，更能綜合反映患者呼吸系統(tǒng)的功能。

本研究中，OI不是引起嚴重創(chuàng)傷患者發(fā)生死亡的主要危險因素，這可能與入組患者的創(chuàng)傷類型相關(guān)。本研究把NISS≥16分作為嚴重創(chuàng)傷的一項評估標準，由于NISS評分依據(jù)是按照AIS評分標準來實施,在AIS評分標準中，對于胸部損傷的評分值普遍較高，包括多發(fā)肋骨骨折、血氣胸等，這部分患者在目前創(chuàng)傷分類中占了很大一部分比例。由于胸腔損傷或肺損傷直接導(dǎo)致肺通氣功能或換氣功能障礙，出現(xiàn)SpO2下降，OI降低。經(jīng)過損害控制性手術(shù)后，患者的這種癥狀能夠很快得到糾正或改善，且隨著外科手術(shù)水平的提高，目前胸部損傷患者的病死率已經(jīng)顯著降低。所以出現(xiàn)入組患者AIS分值較高但病死率較低的情況，從而也導(dǎo)致兩組間OI的差異不顯著。

6 心血管功能評分

雖之前有研究表明，急診創(chuàng)傷患者病死率相關(guān)的心血管危險因素包括心率(HR)>120次/min，收縮壓<90mmHg，舒張壓<60mmHg。但有些研究認為，HR與平均動脈壓(MAP)的差異在存活組與死亡組之間無統(tǒng)計學(xué)意義[20]。Marshall等[7]開發(fā)的PAR，認為其更能反映心血管功能。其評分定義為：3～12為0分；12～18為1分；18～24為2分；>24為3分。此外，PAR評分與升壓藥物的使用存在密切聯(lián)系，不同升壓藥物及不同劑量對PAR存在不同的影響。所以本研究結(jié)合PAR評分以及升壓藥評分制定了心血管功能評分，即在PAR評分基礎(chǔ)上，未使用升壓藥+0分；多巴胺劑量≤5μg/(kg·min)或使用任何劑量間羥胺+1分；多巴胺>5μg/(kg·min)或去甲腎上腺素≤0.1μg/(kg·min)，+2分；多巴胺>15μg/(kg·min)或去甲腎上腺素>0.1μg/(kg·min)，+3分。本研究中，存活組PAR評分顯著低于死亡組。再結(jié)合升壓藥評分計算出心血管功能評分，存活組心血管功能評分中位數(shù)0.00(0.00～1.00)，死亡組中位數(shù)2.50(1.25～3.00)，兩組患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。所以與PAR評分一樣，心血管功能評分同樣可作為評價心血功能的一項有效生理學(xué)指標，且其評估可能會更客觀，結(jié)果更可靠。

7 結(jié)論

大多數(shù)創(chuàng)傷病死率預(yù)測評分本質(zhì)上復(fù)雜，其準確性受到波動的生理參數(shù)的影響[21]。目前的研究表明，生理模型在創(chuàng)傷患者中的應(yīng)用優(yōu)于解剖模型。嚴重創(chuàng)傷患者住院時間短、病情變化快且發(fā)展迅速，若采用傳統(tǒng)的評分方法對其進行評估，則監(jiān)測指標較多、耗時較長，而且部分相關(guān)參數(shù)獲取比較困難。而單純的生命體征指標或解剖評分可能無法準確預(yù)測嚴重創(chuàng)傷患者的短期預(yù)后。使用生理學(xué)預(yù)警評分預(yù)測嚴重創(chuàng)傷患者的預(yù)后，其參數(shù)比較容易獲取，且結(jié)果具有良好的相關(guān)性，在一定程度上能夠反映患者的疾病嚴重程度，可作為評估危重癥創(chuàng)傷患者48h病死率的有效指標。但是本研究涉及的樣本量較小，該結(jié)果還需要多中心、更大樣本量及前瞻性研究進一步驗證。

作者貢獻聲明：王雄偉、鄭澤源:患者篩選、實驗實施、資料收集、數(shù)據(jù)分析；郁毅剛：研究設(shè)計、論文審校；姚猛飛：資料收集；葉軍明：論文審校