一種替格列汀關(guān)鍵中間體的合成方法

張振科，高尤劍(浙江沙星科技有限公司，浙江 臨海 317000)

0 引言

替格列汀[1-3]是由日本三菱田邊制藥公司研制的口服DPP-Ⅳ抑制劑，對(duì)餐后及空腹血糖均能起到很好的調(diào)控作用，且低血糖發(fā)生率低，對(duì)體質(zhì)無(wú)影響。因此，替格列汀的市場(chǎng)前景非常廣泛。而(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(TES)是合成替格列汀的重要中間體，目前生產(chǎn)TES的工藝主要是按照 WO2016/079699[4]、WO2014041560A2[5]合成路線制備。

WO2016/079699專利以L-羥基脯氨酸為原料，經(jīng)Boc保護(hù)，氧化，氨酸縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物。以HYP為原料，Boc保護(hù)以后，中間體水溶性仍然很大，大量溶劑萃取后，水中仍有產(chǎn)物，影響收率。且上噻唑環(huán)時(shí)，使用了縮合劑二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)，成本較高，且副產(chǎn)物1,3-二環(huán)己基脲(DCU)不易除去，總體收率較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

WO2014041560A2專利以HYP為原料經(jīng)Boc保護(hù)，氨酸縮合，氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物。HYP經(jīng)Boc保護(hù)以后，水溶性很大，不易萃取。上噻唑環(huán)時(shí)使用了縮合劑1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，成本較高。氨酸縮合后再氧化，其噻唑環(huán)上的硫原子容易被氧化成硫砜，不易除去；且三氧化硫吡啶作為氧化劑，對(duì)環(huán)境污染較為嚴(yán)重，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

為此，對(duì)該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行創(chuàng)新，本工藝以HYP為原料，首先酯化得到TES-1,然后Boc保護(hù)得到TES-2,經(jīng)次氯酸鈉/TEMPO體系氧化得到TES-3,最后通過(guò)氨酯交換得到目標(biāo)產(chǎn)物。合成路線如圖1所示，使用試劑較為便宜，操作簡(jiǎn)單且收率較高，總成本比以上專利路線低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 (2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成路線圖

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)主要儀器

Bruker 400 MHz型核磁共振儀，Agilent 1260液相色譜儀。本工藝所使用的原輔料和試劑均為市售分析純?cè)噭?/p>

1.2 化合物的合成

1.2.1 TES-1的制備

向反應(yīng)瓶中加入50 g甲醇，15 g HYP，降溫至-10 ℃，然后滴加16.2 g氯化亞砜，控制溫度0～10 ℃。滴畢，保溫反應(yīng)2 h，中控合格。旋蒸除去甲醇后加入乙酸乙酯100 mL，攪拌20 min后抽濾烘干，得到白色固體(TES-1)20.01 g，收率 96.32%。

1.2.2 TES-2的制備

向反應(yīng)瓶中依次加入20.01 g中間體TES-1，27.4 g Boc酸酐、100 mL乙酸乙酯，然后向反應(yīng)瓶中滴加27.5 g 20%濃度的液堿，溫度不超過(guò)10 ℃，滴畢，20～25 ℃下反應(yīng)4 h，中控合格。向反應(yīng)瓶中加入5%的稀鹽酸，調(diào)pH至7～8，然后60～70 ℃減壓蒸餾脫除甲醇。加入100 g二氯甲烷萃取，有機(jī)相水洗后用無(wú)水硫酸鎂干燥、抽濾、減壓蒸干得到白色固體(TES-2)26.09 g，收率 96.55%。

1.2.3 TES-3的制備

向反應(yīng)瓶中依次加入26.09 g中間體TES-2，100 g二氯甲烷，降溫至-10～0 ℃，加入催化當(dāng)量的TEMPO試劑8.9 g，然后向反應(yīng)瓶中滴加102.2 g次氯酸鈉溶液(10%)，內(nèi)溫控制在5 ℃以下。滴畢，向反應(yīng)瓶中滴加碳酸氫鈉飽和溶液，調(diào)pH值至9～10，然后0～5 ℃下保溫反應(yīng)2 h。中控反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入飽和亞硫酸鈉溶液，淬滅過(guò)量的次氯酸鈉氧化劑。分層，有機(jī)層用15 g飽和食鹽水洗滌2次，減壓濃縮得到目標(biāo)產(chǎn)物。然后向反應(yīng)液中加入112 g石油醚，80 g乙酸乙酯，20～25 ℃打漿3 h，離心，固體用100 g混合溶液洗滌，固體于45～50 ℃下烘干得到24.02 g化合物 3，收 率 為 92.80% ，HPLC 純 度 97.5%。1H-NMR(400 MHz，DMSO) δ: 1.42 (s，9H)，2.96(m，2H)，4.10(m，2H)，4.60(m，1H)。

1.2.4 TES的制備

依次向反應(yīng)瓶中加入甲醇150 g，TES-3化合物24.02 g，醋酸6.4 g，然后降溫至0～5 ℃，然后將9.6 g四氫噻唑滴加到反應(yīng)瓶中，滴加時(shí)控制反應(yīng)溫度不超過(guò) 10 ℃。滴畢，0～5 ℃保溫反應(yīng) 2 h，然后升至 30 ℃保溫反應(yīng)0.5 h，中控合格。減壓濃縮至無(wú)溶劑蒸出，向反應(yīng)釜中加入1 500 g二氯甲烷、30 g飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30 min，靜置30 min。分層，有機(jī)層用15 g飽和食鹽水洗滌2次。有機(jī)相減壓濃縮得到淡黃色固體(TES粗品)。然后將粗品溶解在28 g乙酸乙酯中，加熱至50～55 ℃，溶解完后滴加112 g石油醚，滴加完畢，慢慢降溫至0～5 ℃，并于0～5 ℃保溫析晶30 min。抽濾得化合物TES固體，并用石油醚與乙酸乙酯的混合溶液(4∶1)20 g洗滌，于50 ℃下烘干得到26.81 g TES，收率為90.38%, HPLC純度99.5%。

1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ:1.42 (s,9H)，2.75(m,2H)，3.00(m,2H)，3.57(m,2H)，4.11 (m,2H)，4.75(m, 1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 TES-1的制備過(guò)程影響因素

考察了HYP與氯化亞砜的摩爾比對(duì)反應(yīng)收率的影響。如表1所示，當(dāng)HYP與氯化亞砜摩爾比(nH∶nC)為1∶1時(shí)，反應(yīng)收率為88.65%，nH∶nC為1∶1.1時(shí)，反應(yīng)收率為92.51%，nH∶nC為1∶1.2時(shí)，反應(yīng)收率為96.43%，nH∶nC為 1∶1.3時(shí)，反應(yīng)收率為 96.62%。保持關(guān)鍵原料HYP投料量不變，隨著氯化亞砜投料量的增加，關(guān)鍵原料HYP轉(zhuǎn)化率不斷升高，當(dāng)nC值大于1.2之后，反應(yīng)收率增加不明顯，因此從反應(yīng)收率和生產(chǎn)成本綜合考慮，nH∶nC值為1∶1.2左右較為合理。

表1 HYP與氯化亞砜的摩爾比對(duì)反應(yīng)收率的影響

2.2 TES-2的制備過(guò)程影響因素

考察了反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響。如表2所示，反應(yīng)溫度在10～15 ℃時(shí)，收率較低，表明反應(yīng)不完全；當(dāng)反應(yīng)溫度在25～30 ℃時(shí)，收率反而下降，表明反應(yīng)溫度過(guò)高，副反應(yīng)有所增加，造成收率下降，通過(guò)對(duì)比分析，反應(yīng)溫度控制在20～25 ℃效果較佳。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響

2.3 TES-3的制備過(guò)程影響因素

考察了滴加溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響。如表3所示，滴加溫度低于5 ℃時(shí)，收率變化不大；當(dāng)?shù)渭訙囟雀哂? ℃時(shí)，收率反而明顯下降，隨著滴加溫度的升高，氣泡量增多，反應(yīng)更劇烈，表明反應(yīng)溫度過(guò)高，副反應(yīng)有所增加，造成收率下降，通過(guò)對(duì)比分析，滴加溫度控制在0～5 ℃較佳。

表3 滴加溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響

3 一鍋法工藝

在原工藝條件基礎(chǔ)上，對(duì)該工藝TES-1、TES-2后處理部分進(jìn)行了優(yōu)化，省去了過(guò)濾烘干后處理步驟，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，具體工藝如下：

向反應(yīng)瓶中加入50 g甲醇，15 g HYP，降溫至-10 ℃，然后滴加16.2 g氯化亞砜，控制溫度0～10 ℃。滴畢，保溫反應(yīng)2 h，中控合格。在另一反應(yīng)瓶中加入100 mL水，將反應(yīng)液滴加到水中淬滅，控制溫度不超過(guò)30 ℃。淬滅后繼續(xù)攪拌20～30 min，然后用250 g的20%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7～8，得到TES-1反應(yīng)液。

將TES-1反應(yīng)液降溫至5 ℃，加入27.4 g Boc酸酐，然后向反應(yīng)瓶中滴加27.5 g 20%濃度的液堿，溫度不超過(guò)10 ℃，滴畢，20～25 ℃下反應(yīng)4 h，中控合格。向反應(yīng)瓶中加入5%的稀鹽酸，調(diào)PH至7～8，然后60～70 ℃減壓蒸餾，脫去甲醇。加入100 g二氯甲烷萃取，有機(jī)層150 g飽和食鹽水洗滌后，得到TES-2反應(yīng)液。

將TES-2反應(yīng)液降溫至-10～0 ℃，加入催化當(dāng)量的 TEMPO試劑8.9 g，然后向反應(yīng)瓶中滴加102.2 g次氯酸鈉溶液(10%)，內(nèi)溫控制在5 ℃以下。滴畢，向反應(yīng)瓶中滴加碳酸氫鈉飽和溶液調(diào)pH值至9～10，然后0～5 ℃下保溫反應(yīng)2 h。中控反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入飽和亞硫酸鈉溶液，淬滅過(guò)量的次氯酸鈉氧化劑。分層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌2次，減壓濃縮得到目標(biāo)產(chǎn)物。然后向反應(yīng)液中加入112 g石油醚，80 g乙酸乙酯，20～25 ℃打漿3 h，離心，固體用100 g混合溶液洗滌，固體于45～50 ℃下烘干得到25.10 g化合物 3，收率為 92.8%，HPLC 純度 97.31%。1H-NMR(400 MHz,DMSO) δ:1.42 (s,9H)，2.96(m,2H)，4.10(m，2H)，4.60(m,1H)。

原工藝與一鍋法工藝總收率對(duì)比情況如表4所示，從表4可以看出，原工藝TES-3總收率為86.30%，比一鍋法90.18%低了3.88%，一鍋法TES-3含量略有降低，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證采用一鍋法生產(chǎn)的TES-3能保證TES產(chǎn)品質(zhì)量要求。

表4 原工藝與一鍋法工藝總收率對(duì)比

4 結(jié)語(yǔ)

本研究以L-羥基脯氨酸為起始原料，制備了替格列汀關(guān)鍵中間體(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯。通過(guò)改變投料量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、滴加時(shí)間等工藝條件，確定了最佳工藝操作條件。在原工藝基礎(chǔ)上，對(duì)TES-1、TES-2、TES-3反應(yīng)步驟采用一鍋法工藝，省去了重結(jié)晶、離心、干燥等步驟，為工業(yè)化生產(chǎn)減少了操作步驟和勞動(dòng)強(qiáng)度，提供了數(shù)據(jù)依據(jù)，同時(shí)增加了反應(yīng)收率，提高了生產(chǎn)效益。