達(dá)格列凈片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片治療年輕肥胖2型糖尿病患者的療效分析

施勇芳，廖鐵軍，鄧穎玉，丁秋濤

（佛山市三水區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東佛山 528100）

2型糖尿病是常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其患病群體呈年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康[1]。2型糖尿病患者中80%以上存在肥胖，并且肥胖與胰島素抵抗相關(guān)，會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)代謝紊亂、高血糖及高血壓等發(fā)生，也常會(huì)導(dǎo)致心血管事件[2]。因此，降低2型糖尿病患者肥胖發(fā)生率是提高降糖效果及改善胰島素抵抗的重要途徑之一。鹽酸二甲雙胍緩解片作為臨床常用降糖藥物，對(duì)2型糖尿病具有一定的治療作用，但有時(shí)并不能達(dá)到理想降血糖作用，因此，探索更佳的治療方案尤為關(guān)鍵[3]。達(dá)格列凈作為具有高選擇性的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑，降糖效果良好，且降糖過(guò)程不依賴胰島素[4]。基于此，本研究旨在探討達(dá)格列凈片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片治療年輕肥胖2型糖尿病患者的療效及對(duì)同型半胱氨酸（Hcy）和炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2022年1月佛山市三水區(qū)人民醫(yī)院收治的82例年輕肥胖2型糖尿病患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各41例。研究組患者中男性24例，女性17例；年齡18～34歲，平均年齡（26.79±4.21）歲；病程3～32個(gè)月，平均病程（17.82±4.51）個(gè)月。對(duì)照組患者中男性25例，女性16例；年齡18～32歲，平均年齡（27.53±5.06）歲；病程2～30個(gè)月，平均病程（17.45±3.98）個(gè)月。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)佛山市三水區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均對(duì)研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中國(guó)成人體質(zhì)指數(shù)分類的推薦意見(jiàn)簡(jiǎn)介》[6]中肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③均首次診斷為2型糖尿?。虎苣挲g18～34歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性感染、惡性腫瘤等疾??；②合并其他疾??；③肝、腎、心或肺嚴(yán)重功能障礙者；④存在精神障礙者；⑤對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；⑥妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 兩組患者均行常規(guī)治療干預(yù)，包括調(diào)整飲食、限制總熱量攝入、堅(jiān)持合理有氧運(yùn)動(dòng)、給予糖尿病教育及自我監(jiān)測(cè)。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（廣州賽康制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20178002，規(guī)格：0.5 g/片）1.0 g/次，2次/d。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服達(dá)格列凈片（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170206，規(guī)格：10 mg/片）10 mg/次，1次/d。兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療效果。 顯效：患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）明顯下降，且患者血糖水平恢復(fù)正常；有效：患者BMI有所下降，且患者血糖水平降低；無(wú)效：患者BMI及血糖水平無(wú)變化甚至加重[7]。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者血糖水平。血糖水平的指標(biāo)包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）和餐后2 h血糖（2 hPG），于治療前后抽取患者空腹及餐后2 h靜脈血3 mL，3 000 r/min離心8 min，取上清，采用陽(yáng)離子交換色譜法測(cè)定HbA1c，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FBG和2 hPG。③比較兩組患者BMI和Hcy水平。BMI=體重÷身高2。治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心8 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定Hcy水平。④比較兩組患者胰島功能。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹胰島素×FBG/22.5，胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）=20×空腹胰島素/（FBG-3.5）?？崭寡堑膯挝皇莔mol/L,空腹胰島素是μU/mL。⑤比較兩組患者炎癥因子水平。于治療前后抽取患者空腹靜脈血3 mL，離心（3 000 r/min轉(zhuǎn)速，時(shí)間8 min），取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 研究組患者治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 兩組患者血糖水平比較 治療前，兩組患者HbA1c、FBG和2 hPG水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者HbA1c、FBG和2 hPG水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血糖水平比較（）

表2 兩組患者血糖水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。HbA1c：糖化血紅蛋白；FBG：空腹血糖；2 hPG：餐后2 h血糖。

組別 例數(shù) HbA1c(%) FBG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 41 9.24±1.07 6.23±0.64* 9.12±1.53 5.32±0.45* 13.42±1.47 7.89±1.02*對(duì)照組 41 9.32±0.89 7.56±0.87* 9.06±1.09 6.01±0.54* 13.51±1.78 9.67±1.24*t值 0.368 7.885 0.205 6.285 0.250 7.099 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者BMI和Hcy水平比較 治療前兩組患者BMI和Hcy水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者BMI和Hcy水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者BMI和Hcy水平比較（）

表3 兩組患者BMI和Hcy水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。BMI：體質(zhì)量指數(shù)；Hcy：同型半胱氨酸。

組別 例數(shù) BMI(kg/m2) Hcy(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后研究組 41 29.85±1.03 23.12±1.08* 12.78±2.46 7.98±1.56*對(duì)照組 41 29.62±0.97 24.23±1.26* 12.56±3.23 10.02±1.87*t值 1.041 4.283 0.347 5.364 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者胰島功能比較 治療前，兩組患者HOMA-IR和HOMA-β比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者HOMA-IR低于治療前，HOMA-β高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后研究組患者HOMA-IR低于對(duì)照組，HOMA-β高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者胰島功能比較（）

表4 兩組患者胰島功能比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；HOMA-β：胰島素分泌指數(shù)。

HOMA-β治療前 治療后 治療前 治療后研究組 41 3.82±0.76 1.61±0.46* 22.78±3.61 35.01±4.25*對(duì)照組 41 3.81±0.92 2.28±0.53* 23.01±3.76 28.32±3.18*t值 0.054 6.113 0.283 8.070 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) HOMA-IR

2.5 兩組患者炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者血清IL-6和TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者血清IL-6和TNF-α水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者炎癥因子水平比較（pg/mL，）

表5 兩組患者炎癥因子水平比較（pg/mL，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后研究組 41 143.24±20.19 79.97±12.25* 27.38±4.15 12.24±3.08*對(duì)照組 41 136.07±25.43 102.43±17.73* 28.25±4.68 19.04±3.79*t值 1.414 6.673 0.891 8.916 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) IL-6

3 討論

2型糖尿病主要為糖代謝紊亂，而肥胖是其發(fā)生的重要內(nèi)在因素，以進(jìn)行性的胰島功能衰竭和胰島素抵抗為特征，降低外周組織對(duì)葡萄糖的利用率，以此形成不能控制的高血糖。由此可見(jiàn)，針對(duì)肥胖2型糖尿病患者，在血糖控制的同時(shí)降低BMI對(duì)促進(jìn)患者恢復(fù)尤為關(guān)鍵。目前，針對(duì)肥胖2型糖尿病患者多采取胰島素強(qiáng)化降糖治療，但其血糖控制效果并不十分理想，同時(shí)還會(huì)造成低血糖、水腫及體質(zhì)量增加。

鹽酸二甲雙胍緩釋片是我國(guó)糖尿病防治指南推薦的治療藥物，可通過(guò)增強(qiáng)組織細(xì)胞對(duì)糖的利用，抑制糖原異生，達(dá)到改善胰島素抵抗和降低血糖的目的，但單藥使用往往效果有限。達(dá)格列凈片是新型降糖藥物，該藥物能夠選擇性阻斷鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT2），并能夠抑制其對(duì)葡萄糖的重吸收作用，以此能夠促進(jìn)葡萄糖經(jīng)尿液排泄，以此達(dá)到降低血糖目的[8]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療總有效率比對(duì)照組高，HbA1c、FBG和2 hPG水平低于對(duì)照組，BMI低于對(duì)照組，提示采用達(dá)格列凈片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片治療可提高療效，降低糖代謝水平及BMI。分析原因，達(dá)格列凈片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片可達(dá)到增效作用。2型糖尿病是以體內(nèi)胰島素分泌相對(duì)不足或胰島素抵抗為主要特征，長(zhǎng)期微炎癥狀態(tài)會(huì)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加胰島素抵抗程度，影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能失衡，從而發(fā)生胰島素抵抗。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者HOMA-IR低于對(duì)照組，HOMA-β高于對(duì)照組，提示采用達(dá)格列凈片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片治療可改善患者胰島功能。

Hcy是甲硫氨酸代謝的一種中間產(chǎn)物，可增生血管平滑肌細(xì)胞，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。研究顯示，糖尿病患者血管病變與高Hcy血癥具有相關(guān)性[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者Hcy水平比對(duì)照組低，提示采用達(dá)格列凈片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片治療可降低Hcy水平。炎癥反應(yīng)過(guò)度激活，則會(huì)影響機(jī)體內(nèi)胰島素生物轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，導(dǎo)致血脂代謝紊亂和胰島素抵抗。IL-6和TNF-α均由單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌，并具有極高促炎活性，并可激活不同炎癥因子的生物學(xué)活性從而對(duì)胰島素的敏感性產(chǎn)生影響[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者血清IL-6和TNF-α水平低于對(duì)照組，提示達(dá)格列凈片與鹽酸二甲雙胍緩釋片聯(lián)合治療可通過(guò)降低IL-6和TNF-α水平而減輕炎癥反應(yīng)，但其具體作用機(jī)制尚未完全明確，還需后續(xù)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，達(dá)格列凈片與鹽酸二甲雙胍緩釋片聯(lián)合治療年輕肥胖2型糖尿病患者療效顯著，可降低Hcy水平和BMI、減輕炎癥反應(yīng)、改善胰島功能。但本研究所納入病例數(shù)少，療程短，觀察指標(biāo)少，還需后續(xù)增加病例數(shù)，延長(zhǎng)療程及觀察指標(biāo)進(jìn)行多中心、多樣本深入研究。