血清乳酸脫氫酶表達(dá)水平在乳腺癌輔助診斷中的臨床意義

胡永偉，白永穎，張靖華

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗科 浙江 杭州 310006）

乳腺癌占女性惡性腫瘤的比例高達(dá)30%，其死亡數(shù)和發(fā)病數(shù)比率高達(dá)15%，大約6%的乳腺癌患者在就診時存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，30%的早期乳腺癌患者會出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。流行病學(xué)調(diào)查估計，2022 年中國大約將新增429 105 例乳腺癌病例，因乳腺癌死亡的病例將達(dá)124 002 例。探尋科學(xué)有效的乳腺癌病情相關(guān)指標(biāo)對提高乳腺癌早期檢出率及乳腺癌患者生存率具有積極意義。代謝重編程有利于糖酵解和乳酸產(chǎn)生,是癌癥的標(biāo)志之一。乳酸是調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)、能量底物分配和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的必需代謝物，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）催化乳酸產(chǎn)生糖酵解終產(chǎn)物，在無氧糖酵解中起著核心作用。本研究旨在探討LDH 在乳腺癌患者不同臨床病理特征的變化，分析LDH 在乳腺癌輔助診斷中的臨床價值，以期為LDH 在乳腺癌的輔助診斷、治療監(jiān)測提供參考。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年8 月—2021 年11 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的浸潤性乳腺癌患者共252 例為乳腺癌組，選取乳腺良性病變患者584 例為對照組。乳腺癌組年齡26 ～84 歲，中位年齡50.50（44.00，58.00）歲。對照組年齡28 ～74 歲，中位年齡50.00（44.00，55.00）歲。乳腺癌組和正常組年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。本研究通過了醫(yī)院免知情同意申請并經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：IRB-20210315-R）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為乳腺癌的女性患者；②年齡＞18 周歲；③經(jīng)術(shù)后病理證實為乳腺良/惡性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前采取藥物、放療或者化療等治療措施；②妊娠期、哺乳期女性；③合并或者曾患有惡性腫瘤性疾病、血液病、自身免疫性疾病、傳染性疾病。

1.2 方法

所有研究對象在入院后及時抽取外周靜脈血約3 mL置于真空采血管中，充分混勻后靜置20 min，2 000 xg離心10 min，取上清液檢測血清LDH 和糖類抗原153（carbohydrate antigen153, CA153）水平。LDH 檢測使用貝克曼庫爾特AU5800 全自動生化分析儀，CA153 檢測儀器為羅氏Roche Cobas e801 全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，上述儀器所使用試劑均為原裝配套。CA153 以24 U/mL 為腫瘤標(biāo)志物的臨界值，超過臨界值判定為陽性。所有操作均嚴(yán)格按照儀器標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

比較LDH 在乳腺癌組和對照組的水平變化及其在乳腺癌患者不同臨床病理資料的關(guān)系并分析LDH 和CA153在乳腺癌的診斷意義。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 乳腺癌組和對照組患者的臨床一般資料比較

乳腺癌組和對照組患者的年齡、是否絕經(jīng)、煙酒史、初潮年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；乳腺癌患者肥胖（BMI ≥28.0 kg/m）的比率高于對照組，正常體重（BMI：18.5 ～23.9 kg/m）比率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；乳腺癌患者家族中患有乳腺癌的比率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 乳腺癌患者臨床一般資料比較

2.2 乳腺癌組和對照組LDH 的比較分析

乳腺癌組和對照組LDH 的水平分別為（169.04±33.02）和（160.70±28.08）U/L，乳腺癌組LDH 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見圖1。

圖1 乳腺癌組和對照組的乳酸脫氫酶水平比較分析

2.3 LDH 與乳腺癌癌患者不同臨床病理資料的比較

乳腺癌的不同臨床病理特征的分析結(jié)果提示，乳腺癌孕激素受體（progestogen receptor, PR）陰性患者的LDH 高于PR 陽性患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；分子亞型中，三陰性乳腺癌的LDH 高于其他三種分子亞型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；在腫瘤大小方面，腫瘤直徑＞2 cm 患者的LDH 水平高于腫瘤直徑≤2 cm患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；晚期（Ⅲ～Ⅳ期）患者的LDH 水平高于早期患者（Ⅰ～Ⅱ期），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。然而在雌激素受體（estrogen receptor, ER）、人表皮生長因子受體（human epithelial growth factor receptor-2, HER-2）、Ki-67、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），見表2。

表2 浸潤性乳腺癌患者不同臨床病理資料的LDH 比較分析（± s）

2.4 LDH 診斷乳腺癌的意義評價

曲線分析表明，LDH 呈現(xiàn)了一定的乳腺癌診斷意義，其中ROC 的達(dá)到了0.568，高于CA153 的0.540，見圖2。根據(jù)約登指數(shù)將LDH 的cut-off 值設(shè)為149.50 時，其靈敏度為71.83%，而乳腺癌患者中CA153 超過臨界值數(shù)量僅為15 例，靈敏度僅為5.95%。

圖2 乳酸脫氫酶診斷乳腺癌的受試者工作特征曲線

3.討論

乳腺癌是女性死亡的第一大腫瘤，了解影響乳腺癌發(fā)生的機制對乳腺癌的早期預(yù)防具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織中的有氧糖酵解速率高于提供腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移所需的ATP、乳酸和合成代謝前體的鄰近正常組織，而LDH 是有氧糖酵解過程中的關(guān)鍵酶，即使在沒有氧氣的情況下也能繼續(xù)糖酵解，這種生物能量學(xué)特性不僅可以讓癌細(xì)胞在缺氧等不利條件下存活，還可以使其增殖、侵襲和隨后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，上述機理往往造成乳腺癌患者的乳酸脫氫酶在組織及外周血中高表達(dá)，本文結(jié)果與之一致。提示LDH 有可能成為診斷乳腺癌的輔助標(biāo)志物。通過ROC 曲線分析，其中LDH 的AUC 達(dá)到了0.568，高于CA53 的0.540，呈現(xiàn)了一定的診斷價值。此外，LDH的靈敏度高達(dá)71.83%，遠(yuǎn)高于CA153 的陽性率（5.95%），因此LDH 對于目前常用的腫瘤標(biāo)志物CA153 起到了良好的補充作用，進(jìn)而達(dá)到早發(fā)現(xiàn)早治療的目的。

乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，腫瘤的大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、ER、PR、HER-2、Ki-67 表達(dá)參數(shù)、TNM 分期等已被開發(fā)用于制定治療計劃及評估患者預(yù)后。本文結(jié)果提示PR 陰性狀態(tài)與較高水平的LDH 相關(guān)（＜0.05）。既往研究表明，血漿LDH 水平升高與各種腫瘤的不良結(jié)果有關(guān)。最近的一項薈萃分析證實高LDH 血漿水平與較短的無進(jìn)展生存期和總生存期相關(guān)，乳腺癌的高LDH 值可能預(yù)示著較差的預(yù)后。本文結(jié)果進(jìn)一步證明了PR 陰性狀態(tài)可能導(dǎo)致了患者的不良預(yù)后。腫瘤的大小是決定臨床分期的重要因素，也是判斷預(yù)測以及治療效果的一個重要指標(biāo)。在腫瘤大小方面，腫瘤直徑＞2 cm 患者的LDH 水平高于腫瘤直徑≤2 cm 患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。乳腺癌的TNM 分期是影響患者預(yù)后的主要因素之一，因此，術(shù)前準(zhǔn)確評估TNM 分期對乳腺癌患者尤其重要。目前，臨床術(shù)前診斷乳腺癌TNM分期的方法包括穿刺活檢、MRI、CT 及超聲等，但是存在費時費力且費用高的缺點，尋找簡單快速、易于使用、廉價且可重復(fù)的指標(biāo)幫助臨床醫(yī)生區(qū)分乳腺腫瘤性質(zhì)，預(yù)測相關(guān)臨床病理特征具有重要意義。本文結(jié)果顯示，LDH 在晚期水平高于早期水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。提示LDH可能在乳腺癌分期中存在重大價值，有可能可以成為區(qū)分早晚期的有價值指標(biāo)。三陰性乳腺癌是一個異質(zhì)性群體，約占所有乳腺癌的15 ～20%。它們的特點是缺乏ER、PR 和HER-2，在所有乳腺癌亞型中，三陰性乳腺癌的轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高，總生存率最低。本文結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌的LDH 高于其他三種分子亞型（＜0.05），因此LDH 是否可以成為一個有效區(qū)分乳腺癌分子亞型的標(biāo)志物，但仍有待于后續(xù)擴(kuò)大樣本量研究。

綜上所述，乳腺癌患者的LDH 升高，且LDH 的表達(dá)與乳腺癌患者PR 狀態(tài)、分子亞型、腫瘤大小和TNM 分期相關(guān)，LDH 在乳腺癌中具有一定的診斷意義，其靈敏度高于CA153。因此LDH 可以用于對乳腺癌患者的診斷、病理特征分析、預(yù)后評估。