乳腺癌患者血液NRR 和MRR 的變化及其臨床意義

郭 岷，白永穎，張靖華

（浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗科 浙江 杭州 310006）

乳腺癌是全世界女性最常見的癌癥。世界范圍內(nèi)，乳腺癌約占女性惡性腫瘤的30%，具有極高病死率，可高達15%。據(jù)統(tǒng)計，2018 年約有210 萬女性被診斷出患有乳腺癌；其中，年齡在40 以下占比高達11.7%。目前乳腺癌的年齡發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)增高趨勢，預計到21 世紀30 年代，我國女性乳腺癌發(fā)病率將較2008 年上升31.15%，發(fā)病人數(shù)達23.4 萬例。早篩查、早診斷、早治療是預防乳腺癌、提高患者生存率的關鍵。影像學檢查和乳房檢查是乳腺癌主要的篩查方法，但仍會漏診10%～40%的早期乳腺癌。腫瘤標志物檢測是乳腺癌的另一種有效的篩查方式，糖類抗原153（carbohydrate antigen153, CA153）是乳腺癌最為重要的特異性較強的標志物，然而CA153 在早期階段的靈敏度有限，僅在晚期階段有一定的診斷價值。因此，積極尋找有利于乳腺癌癌早期診斷和病情進展相關因素具有重要意義。近年來越來越多的證據(jù)支持炎癥在癌癥發(fā)展、進展、轉移和治療抵抗中的作用。外周血中性粒細胞、單核細胞是天然免疫中的重要效應細胞，在各種炎癥狀態(tài)中起關鍵作用。確定血液學參數(shù)對全身炎癥反應的作用具有積極意義。當前鮮有關于乳腺癌炎癥標志物中性粒細胞紅細胞比率（neutrophil-to-red blood cell ratio, NRR）、單核細胞紅細胞比率（monocyte-to-red blood cell ratio,MRR）的報道。本文旨在探討乳腺癌患者術前NRR 和MRR 的變化及其臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年8 月—2021 年8 月浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的乳腺癌患者278 例為乳腺癌組，按照性別年齡匹配原則，選取健康體檢者278 例為正常組。

納入標準：①全部女性患者的年齡在18 周歲以上；②經(jīng)術后病理證實為乳腺惡性病變；③認知功能良好。排除標準：①術前采取藥物、放療或者化療等治療措施；②妊娠期、哺乳期女性；③血液病、自身免疫性疾病、傳染性疾病或其他惡性腫瘤疾病。乳腺癌組年齡20 ～82 歲，平均年齡（50.79±11.03）歲。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）分期標準，O 期（原位癌）47 例，Ⅰ期111 例，Ⅱ期95 例，Ⅲ期22 例和Ⅳ期3 例。正常組年齡20 ～82 歲，平均年齡（50.79±11.03）歲。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），具有可比性。本研究通過了醫(yī)院免知情同意申請并經(jīng)浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：IRB-20210315-R）。

1.2 方法

所有對象在清晨空腹狀態(tài)下抽取外周靜脈血并充分混勻，使用日本Sysmex XN9000 血液分析儀檢測并計算NRR、MRR 水平，NRR 為絕對中性粒細胞計數(shù)除以絕對紅細胞計數(shù)，MRR 為絕對單核細胞計數(shù)除以絕對紅細胞計數(shù)。CA153 檢測儀器為瑞士Roche Cobas e801 全自動電化學發(fā)光免疫分析儀試劑，所有檢測試劑均為原裝配套。CA153 以24 U/mL 為腫瘤標志物的臨界值，超過臨界值判定為陽性結果。所有操作均嚴格按照儀器標準操作程序進行。

1.3 觀察指標

比較NRR、MRR 在乳腺癌組和正常組的水平變化及其在乳腺癌患者一般臨床資料、不同臨床病理特征、TNM分期、分子亞型的關系及其在乳腺癌的診斷效能。

1.4 統(tǒng)計學方法

2.結果

2.1 乳腺癌組和正常組NRR、MRR 的比較分析

乳腺癌組NRR、MRR 的水平分別為0.71（0.55，0.90）和0.09（0.07，0.11）；正常組NRR、MRR 的水平分別為0.65（0.52，0.80）和0.08（0.07，0.09）。乳腺癌組NRR、MRR 的水平均高于正常組，差異均有統(tǒng)計學意義（＜0.05），見圖1。

圖1 乳腺癌組和正常組NRR、MRR 的水平

2.2 NRR、MRR 與乳腺癌癌患者一般臨床資料、不同臨床病理特征、TNM 分期、分子亞型的關系

年齡＜50 歲的乳腺癌患者的MRR 水平高于年齡≥50 歲患者，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）；未絕經(jīng)患者的NRR、MRR 水平均高于已絕經(jīng)患者，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）；在腫瘤大小方面，腫瘤直徑＞2 cm患者的NRR 水平高于腫瘤直徑≤2 cm 患者，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05），見表1。然而NRR、MRR 在231 例浸潤性乳腺癌患者的病理類型、淋巴結轉移、TNM 分期、ER、PR、HER2、Ki-67 和分子亞型上，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），見表2。

表1 NRR、MRR 與乳腺癌患者不同臨床資料的比較

表2 NRR、MRR 與浸潤性乳腺癌患者不同臨床病理資料的比較

表2（續(xù)）

2.3 NRR、MRR 診斷乳腺癌的效能評價

ROC 曲線分析表明，NRR、MRR 呈現(xiàn)了較好的乳腺癌診斷性能，NRR 和MRR 的分別達到了0.575 和0.660，見圖2。根據(jù)約登指數(shù)將NRR 的cut-off 值設為0.874 時，其靈敏度為30.22%，將MRR 的cut-off 值設為0.086 時，其靈敏度達到62.95%%。而乳腺癌患者中CA153 超過臨界值數(shù)量僅為12 例，靈敏度僅為4.32%。

圖2 NRR、RR 診斷乳腺癌的ROC 曲線

3.討論

乳腺癌是全球女性最常見的癌癥。乳腺癌患者發(fā)病初期較為隱匿，入院治療時許多患者基本已進入中晚期，錯過了最佳治療時機，早期檢測早期發(fā)現(xiàn)早期治療對提高乳腺癌患者生活質(zhì)量十分重要。以液體活檢為代表的循環(huán)腫瘤細胞、循環(huán)miRNA、外泌體等新技術作用不確定且成本高昂，臨床應用受到一定限制?？朔┌Y患者的診斷問題和診斷局限性是現(xiàn)代醫(yī)學的重要研究目標。常規(guī)血液檢測中的血液學參數(shù)一直被認為是全身炎癥反應的標志物。中性粒細胞和單核細胞是血常規(guī)中重要的血液學參數(shù)。中性粒細胞、單核細胞在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預后中發(fā)揮著重要作用。中性粒細胞分泌促進癌癥生長的細胞因子，能夠抑制由淋巴細胞介導的免疫反應。單核細胞能夠抑制淋巴細胞活化并促進腫瘤進展。

本文通過外周血紅細胞為內(nèi)參，探討NRR、MRR 在乳腺癌患者外周血的表達水平及其臨床價值。結果提示，乳腺癌患者的NRR、MRR 的水平分別為0.71（0.55，0.90）和0.09（0.07，0.11），高于正常組的0.65（0.52，0.80）和0.08（0.07，0.09），差異均有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。提示NRR、MRR 可能成為診斷乳腺癌的輔助標志物。ROC 曲線分析結果顯示，NRR 和MRR 的分別達到了0.575 和0.660，均呈現(xiàn)了較好的診斷價值。根據(jù)約登指數(shù)計算，盡管NRR 的靈敏度僅為30.22%，然而MRR 的靈敏度卻高達62.95%，而乳腺癌患者中CA153的靈敏度僅為4.32%，遠遠低于NRR 和MRR 的診斷靈敏度。提示NRR 和MRR 對目前常用的腫瘤標志物CA153 起到了良好的補充作用，有利于達到早發(fā)現(xiàn)早治療的目的。

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，腫瘤大小、病理類型、TNM 分期、淋巴結轉移、受體表達狀態(tài)、分子亞型等均會影響患者治療和預后。這些預后指標依賴于病理活檢，然而病理性活檢是侵襲性檢查且費時費力。因此，尋找簡單快速的指標，幫助臨床醫(yī)生區(qū)分乳腺腫瘤性質(zhì)，預測相關臨床病理特征具有重要意義。本文結果提示，腫瘤直徑＞2 cm 患者的NRR 水平高于腫瘤直徑≤2 cm 患者，差異具有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。腫瘤大小是決定臨床分期的重要部分，也是判斷治療效果的一個重要指標。因此，對腫瘤大小進行有效評估在乳腺癌患者治療方案的制定和預后判斷中具有重要作用，可以幫助醫(yī)生更為精確地對患者的病情進行預測，進而選擇最有效的治療方法。

綜上所述，NRR、MRR 水平在乳腺癌患者中升高，NRR 可以為腫瘤大小提供參考。NRR、MRR 檢測操作簡單、可重復強、費用低廉，是術前易獲得的血液學指標，可輔助乳腺癌的診斷。