血糖水平對2型糖尿病干眼患者眼表的影響

李科軍 牛佳琳 樊芳 賈志旸

隨著糖尿病患病率逐年上升，糖尿病干眼患者也越來越多。淚膜的脂質(zhì)層主要由瞼板中的瞼板腺分泌，瞼板腺的結(jié)構(gòu)和功能紊亂導(dǎo)致其分泌的淚膜脂質(zhì)層異常，淚膜穩(wěn)定性下降，加快了淚液蒸發(fā)速度，淚膜滲透壓增加，淚膜維持眼表功能下降[1]，甚至可能角膜上皮受損影響視功能[2]。既往發(fā)現(xiàn)代謝性和免疫疾病如干燥綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)等都可影響瞼板腺功能導(dǎo)致干眼的發(fā)生，2型糖尿病患者全身代謝異常，同樣影響瞼板腺功能及淚膜穩(wěn)定性[3,4]，導(dǎo)致干眼的發(fā)生[5,6]。本研究通過Lipiview眼表面干涉儀觀察所有受試者瞼板腺及淚膜的特征，分析探討血糖水平不同的糖尿病與正常人干眼患者的發(fā)病原因和特點(diǎn)，為干眼的早期診斷提供了新的定量分析的工具，使我們能夠更為精準(zhǔn)的診治干眼。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年12月在我院確診的2型糖尿病干眼患者130例(男66例，女64例)和普通干眼患者(正常對照組)46例(男26例，女20例)為研究對象，受試者均選右眼為觀察眼。根據(jù)糖化血紅蛋白水平7%將糖尿病患者分為1組(44例)<7%；2組(86例)≥7%。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)(2020年中國干眼專家共識)：①眼表疾病評分>13分(ocular surface disease index，OSDI)且有眼部干澀不適、視力下降等干眼癥狀；②淚膜破裂時 間(tear film break-up time，TBUT)<7 s。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有受試者包括已確診的2型糖尿病患者以及普通干眼患者經(jīng)普通眼前節(jié)檢查、眼壓及散瞳檢查眼底均無異常，主訴有干眼癥狀并確診后納入研究組。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①短時間內(nèi)(1周)有眼局部用藥或佩戴角膜接觸鏡或全身藥物使用史；②眼部其他疾病及手術(shù)、全身有自身免疫疾病的患者；③檢查前24 h有游泳、桑拿、眼部化妝均被排除在外。

1.3 檢查方法及評價指標(biāo)

1.3.1 OSDI問卷:受試者填寫眼表疾病評分(OSDI)表，該問卷可提供評價受試者干眼癥狀、相關(guān)視力功能以及過去1周內(nèi)周圍環(huán)境等相關(guān)誘因情況，已獲得國際干眼工作組(international dry eye work shop)的認(rèn)可，填表時由同一名醫(yī)師指導(dǎo)。問卷中共包括12個問題：患者1周內(nèi)是否伴怕光流淚、眼部異物感、燒灼刺痛、視疲勞及視力障礙等，并強(qiáng)調(diào)在看書、看電視、看電腦、手機(jī)、夜間駕駛以及在周圍環(huán)境干燥寒冷風(fēng)沙大時是否存在以上眼部不適情況。按照發(fā)生頻率將每個癥狀分為5級： 0～4分為：無、偶爾發(fā)生、一半時間發(fā)生、常常發(fā)生、始終存在。OSDI評分=全部得分總和×100/(問題題目總數(shù)×4)，分值在0～ 100分[7,8]。根據(jù)分值高低分為無癥狀(0～12分)，輕、中癥狀(13～32分)，嚴(yán)重癥狀(33～100分)。

1.3.2 眼表面干涉儀檢查：定量觀察各受試者的淚膜及瞼板腺情況：Lipiview利用白光照射患者瞬目時分布于眼表的淚膜，定量觀察淚膜脂質(zhì)層的厚度(lipid layer thinckness，LLT)及其分布情況(ICUmax或ICUmin)。檢查方法：受試者坐于檢查儀器前合適位置，下頜及額頭貼于機(jī)器上，注視干涉儀鏡頭中的光源，正常眨眼，檢查醫(yī)師調(diào)整干涉儀焦點(diǎn)至圖像清晰，整個過程耗時19～20 s。淚膜脂質(zhì)層厚度以光干涉測量色彩單位表示(interferometric color units， ICU)，1ICU=1 nm脂質(zhì)層厚度。Lipiview眼表面干涉儀產(chǎn)生的紅外光可以穿透皮膚及瞼板清晰的觀察到瞼板腺多維高清的影像，發(fā)現(xiàn)其形態(tài)及結(jié)構(gòu)的變化。方法：使用Lipiview眼表面干涉儀紅外照相模式觀察受試者上、下瞼瞼板腺體形態(tài)結(jié)構(gòu)，并采用機(jī)器自帶的半自動分析軟件分析瞼板腺缺失率(MGP)，即瞼板腺缺失面積與瞼板腺總面積之比，測量3次取平均值。

1.3.3 淚膜破裂時間(TBUT)：將濕潤后的熒光素濾紙條接觸受試者下穹隆結(jié)膜后取出，囑患者多次眨眼后，角膜表面均勻分布熒光素，平視前方，利用裂隙燈的鈷藍(lán)光角膜表面情況，觀察角膜有無熒光素著染，并記錄淚膜破裂時間，即淚膜第一個黑斑出現(xiàn)的時間，重復(fù)測量3次，取平均值。

1.3.4 SchirmerⅠ試驗(yàn)(SⅠt)：受試者閉目休息10 min后，醫(yī)師將首端反折后的淚液濾紙條置于下瞼結(jié)膜囊顳側(cè) 1/3處，讓其輕閉雙眼，待5 min后讀取結(jié)果。

1.3.5 淚河高度(tear meniscus height，TMH):下瞼淚河高度即下瞼淚河角膜起點(diǎn)到瞼緣止點(diǎn)的距離，可間接反映淚液分泌量的多少。檢查方法：TOPCON公司的 DRI OCT Triton測量淚河高度。受試者調(diào)整位置觀察檢查燈光，選擇高分辨率模式，瞄準(zhǔn)下方角膜表面淚河處，當(dāng)角膜的圖像清晰時囑受試者瞬目，同時采集圖像，連續(xù)3次(每次隔5 s以上)，隨機(jī)軟件測量TMH，取平均值。

1.3.6 瞼板腺分泌的評估：利用瞼板腺評估器(meibomian gland evaluator,MGE)評估瞼板腺數(shù)量及分泌物。檢查方法：先用棉簽擦干凈受檢眼瞼緣，用MGE壓于瞼緣上1～2 mm處，以相同壓力施于瞼板腺，觀察并記錄15個瞼板腺開口情況。平壓10～15 s，評估鼻側(cè)、中間、顳側(cè)每個瞼板腺分泌的油脂情況：透明液態(tài)油脂(3分)，黃白色黏稠油脂(2分)，牙膏狀白色濃縮油脂(1分)。同時記錄分泌出各種油脂的瞼板腺開口數(shù)量(meibomian gland yielding liquid secretion，MGYLS)，各類總分相加得出總分，即瞼板腺分泌物評分(meibomian gland yielding secretion score，MGYSS)。

2 結(jié)果

2.1 3組干眼患者一般情況結(jié)果 3組干眼患者病例數(shù)量：正常干眼患者46例，糖化血紅蛋白<7%的1組44例，糖化血紅蛋白≥7%的2組86例，其中女性分別為20,21和43例，性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.392，P=0.251)。3組年齡分別為(59.41±15.01)歲，(56.58±10.02)歲，(59.16±10.61)歲，3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.191，P=0.306)。

2.2 3組干眼患者淚膜指標(biāo)結(jié)果

2.2.1 OSDI評分：3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.610)。見表1。

表1 3組干眼患者淚膜相關(guān)指標(biāo)比較

2.2.2 LLT、BUT、SIt、TMH水平比較：對照組LLT與2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008)，2組與對照組、3組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組、1組、2組患者的BUT呈現(xiàn)逐漸減少的趨勢(P=0.001),但兩兩比較只有2組與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。1、2組糖尿病患者的SIt比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但與正常干眼患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008)。糖尿病干眼患者TMH較正常組偏低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組干眼患者淚膜相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 瞼板腺相關(guān)指標(biāo)統(tǒng)計結(jié)果

2.3.1 MGP結(jié)果：對照組、1組、2組3組干眼患者的MGP呈現(xiàn)逐漸增高趨勢(P=0.000)，3組間兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3.2 MGYLS結(jié)果：對照組、1組、2組患者的MGYLS呈現(xiàn)逐漸減少趨勢(P=0.000),且兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3.3 MGYSS結(jié)果：對照組、1組、2組的MGYSS呈逐漸下降趨勢(P=0.000)，1、2組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。見表3。

表3 3組干眼患者瞼板腺相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

干眼癥是淚液和眼表的多因素異常性疾病，嚴(yán)重可致眼表感染和環(huán)境破壞，甚至神經(jīng)感覺出現(xiàn)異常病變[9,10]。而眼表這個概念提出時間并不長，是指上下眼緣之間眼球表面全部黏膜上皮，其中包含結(jié)膜和角膜，但廣泛意義上更代表眼球表面功能的所有結(jié)構(gòu)，如淚膜、結(jié)膜、角膜，以及參與淚膜形成的瞼板腺、淚腺等[11]。眼表健康狀態(tài)是眼功能維持正常的首要前提，眼表的各結(jié)構(gòu)之間存在密切聯(lián)系，任何一部分發(fā)生改變都會導(dǎo)致眼表異常，導(dǎo)致眼部疾病發(fā)生[12，13]。部分學(xué)者認(rèn)為糖尿病患者微血管、末梢神經(jīng)病變以及一些炎性因子的表達(dá)異?？梢酝瑫r影響瞼板腺及淚膜，導(dǎo)致干眼癥的發(fā)生[11,14]；Viso等[15]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中無癥狀的瞼板腺功能障礙患者增多。本研究重點(diǎn)觀察不同血糖水平的糖尿病干眼患者淚膜情況(LLT，BUT，s I t)以及可能導(dǎo)致淚膜異常的瞼板腺情況(MGP,MGYLS,MGYSS)的變化，綜合評判糖尿病患者干眼發(fā)生的原因及其眼表結(jié)構(gòu)和功能的變化。

本研究中的OSDI評分結(jié)果顯示，3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與王云鵬[5]的研究結(jié)果不同，但我們發(fā)現(xiàn)糖尿病患者評分明顯升高，因?yàn)槲覀兊难芯繉ο蠖紴楦裳刍颊?，入選受試者均已有干眼癥狀，故二者評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2型糖尿病干眼患者較對照組干眼患者的眼部主訴癥狀差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與糖尿病干眼患者的神經(jīng)感覺閾值升高，角膜知覺下降，故其癥狀評分與正常干眼患者比較無異常。我們還發(fā)現(xiàn)隨著血糖水平升高，OSDI評分呈逐漸上升趨勢，3組患者無差異可能也與病例數(shù)量較少有關(guān)。

本研究對糖尿病干眼患者與正常干眼患者的眼表淚膜情況的對比分析，這在以往研究中從未有過，我們發(fā)現(xiàn)糖尿病干眼患者的淚膜結(jié)構(gòu)和功能更易受糖尿病血糖水平的影響。以往有學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖尿病患者淚膜破裂時間均較對照組低[16]；也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了糖尿病患者的淚膜破裂時間和淚河高度均較正常對照組顯著降低[17]，這些均與我們的研究結(jié)果一致。但隨著血糖水平升高，糖尿病干眼患者的淚膜的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生進(jìn)一步下降這在以往未曾有報道。淚膜中脂質(zhì)層可以維持角膜濕潤狀態(tài)以及淚膜穩(wěn)定，淚膜破裂時間主要與淚膜中脂質(zhì)層厚度相關(guān)[18]。Lipiview眼表面干涉儀可以直接精確測量淚膜脂質(zhì)層厚度、觀察其動態(tài)分布[19]，同時可以動態(tài)觀察瞼板腺圖像。我們通過Lipiview眼表面干涉儀測量糖尿病和正常對照組干眼患者的淚膜脂質(zhì)層厚度，發(fā)現(xiàn)了血糖偏高的糖尿病干眼患者LLT明顯低于正常干眼患者，LLT變薄，提示血糖升高影響了淚膜中脂質(zhì)層的分布。

Lipiview眼表面干涉儀不僅可以精確測量淚膜脂質(zhì)層厚度，并且可以連續(xù)動態(tài)觀察瞼板腺情況。我們發(fā)現(xiàn)2型糖尿病干眼患者的瞼板腺缺失明顯，并且隨著血糖升高，MGP逐漸升高，提示高血糖對于瞼板腺結(jié)構(gòu)也有明顯影響。以往有學(xué)者認(rèn)為糖尿病患者的高血糖水平是導(dǎo)致其瞼板腺結(jié)構(gòu)和功能變化、發(fā)生瞼板腺功能障礙及干眼的病因[21]。我國也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的瞼板腺缺失較為明顯，且脂質(zhì)層厚度也更差[16]，這與我們的結(jié)果相似。

我們在研究中發(fā)現(xiàn)了在糖尿病干眼患者中除了瞼板腺缺失率逐漸增高，同時瞼板腺開口數(shù)量在糖尿病干眼患者中明顯減少，同時瞼板腺分泌物的評分也明顯下降，提示糖尿病干眼患者瞼板腺不僅結(jié)構(gòu)異常，瞼板腺分泌功能同樣下降，且隨著血糖水平升高，這種趨勢更加明顯，并具有顯著差異。Yu等[22]證實(shí)了糖尿病患者中瞼板腺缺失率升高，瞼緣評分異常增高，淚河高度降低，淚膜中水樣層蒸發(fā)受影響。我們在篩選入組患者時發(fā)現(xiàn)部分糖尿病患者雖然未能診斷為干眼，但其瞼板腺功能已發(fā)生明顯的變化，可能由于高血糖導(dǎo)致的患者角膜神經(jīng)病變，敏感性下降所致。國外已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)無癥狀的瞼板腺功能障礙患者較有癥狀瞼板腺功能障礙患者淚膜破裂時間，淚液分泌功能更差[15]，提示糖尿病干眼的發(fā)生與眼表損害的程度無關(guān)，即使沒有干澀不適等癥狀，糖尿病患者的瞼板腺及淚膜結(jié)構(gòu)和功能已經(jīng)發(fā)生改變，甚至病變。有待進(jìn)一步研究無癥狀的糖尿病患者眼表情況變化。

綜上所述，提示隨著血糖升高，糖尿病干眼患者的淚膜和瞼板腺的結(jié)構(gòu)和功能都發(fā)生異常，并且瞼板腺的異常改變出現(xiàn)較早，最終導(dǎo)致了淚膜結(jié)構(gòu)和功能的異常改變。這些在既往研究中未曾發(fā)現(xiàn)此類報道。Lipiview眼表面干涉儀可以精確測量了淚膜脂質(zhì)層厚度及其在眼表的分布，以及觀察瞼板腺的結(jié)構(gòu)，說明該儀器具有很高的靈敏性和實(shí)用性，在臨床工作中對于糖尿病患者眼表淚膜及瞼板腺功能篩查等方面有重要意義。