基于氣血水并調(diào)理論探討宣肺利水逐飲方對(duì)肺癌并發(fā)MPE療效的影響

劉青青 蔡超 王福英 王靜敏

惡性胸腔積液（Malignant Pleural Effusion，MPE）指惡性腫瘤細(xì)胞侵犯胸膜，導(dǎo)致胸膜腔內(nèi)液體過(guò)多聚集的現(xiàn)象，是晚期惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥。其臨床多表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀，如呼吸困難、咳嗽氣喘、胸悶胸痛等。胸腔穿刺引流后注入化療藥物是西醫(yī)治療MPE 的主要手段，能夠緩解肺部壓迫，改善臨床癥狀，但積液再生速度較快，需多次抽液，增加了患者氣胸、血胸及感染的風(fēng)險(xiǎn)，且化療藥物不良反應(yīng)較大，效果欠佳。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣血水與肺癌并發(fā)MPE病理關(guān)系密切，肺主氣，司呼吸，肺氣不利，津血失運(yùn)，則為痰飲瘀濁。病理過(guò)程多以氣病為先，漸至血、水，最終氣血水同病，發(fā)為MPE[1]。本研究基于“氣血水并調(diào)”理論自擬宣肺利水逐飲方治療肺癌并發(fā)MPE患者，觀察臨床療效及免疫學(xué)指標(biāo)、血清相關(guān)因子水平的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2018年8月—2020年8月就診于鶴壁市人民醫(yī)院中醫(yī)康復(fù)醫(yī)學(xué)科的119 例肺癌并發(fā)MPE 患者作為研究對(duì)象，以摸球法隨機(jī)分為觀察組（60 例）和對(duì)照組（59 例）。觀察組中男性33 例，女性27 例；年齡51～81 歲，平均年齡（64.29±7.19）歲；TNM分期：Ⅲb 期28 例、Ⅳ期32 例。對(duì)照組中男性34 例，女性25 例；年齡52～80 歲，平均年齡（64.90±7.52）歲；TNM 分期：Ⅲb期26例、Ⅳ期33例。兩組患者一般資料比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2015 美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南：肺癌的全身治療》中肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》[3]中痰濁阻肺型肺積的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)胸部CT、胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胸腔存在大量積液；②預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；③病歷資料完整、齊全；④年齡為50～85歲，性別不限；⑤TNM分期為Ⅲb期～Ⅳ期；⑥患者或家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并肝、腎功能異常者；②對(duì)中藥組方存在過(guò)敏反應(yīng)者；③合并免疫、血液系統(tǒng)疾病者。

1.5 治療方法兩組患者均給予常規(guī)化療、營(yíng)養(yǎng)支持、吸氧等基礎(chǔ)治療。

對(duì)照組予順鉑胸腔內(nèi)注射封閉治療。操作方法：行B超定位，胸腔穿刺置入中心靜脈導(dǎo)管，完成后1～3 d將胸腔積水放盡，經(jīng)引流管注入40 mg/m2順鉑注射液（生產(chǎn)企業(yè)：云南植物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021740，規(guī)格：10 mg)+50 mL生理鹽水，在這期間以止吐、補(bǔ)液進(jìn)行治療，每周治療1次，共治療4 w。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加自擬宣肺利水逐飲方。藥物組成：黃芪15 g，黨參15 g，茯苓15 g，瓜蔞15 g，百部15 g，赤芍15 g，桔梗15 g，清半夏10 g，陳皮10 g，炒白術(shù)10 g，炒杏仁10 g，前胡10 g，炙甘草6 g。日1劑，水煎，早晚分服，連續(xù)用藥4 w。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 參考《中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌臨床診療指南（2021 版）》[4]有關(guān)內(nèi)容擬定。完全緩解：胸部積水消失≧80%，且維持4周；部分緩解：50%≦胸部積水消失＜80%，且維持4周；穩(wěn)定：胸部積水消失＜50%，無(wú)增加；進(jìn)展：胸部積水增加或無(wú)減少?？偩徑饴?（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6.2 免疫學(xué)指標(biāo) 于治療前1 d、治療4 w 末，采集兩組患者靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀（生產(chǎn)企業(yè)：北京普朗新技術(shù)有限公司，型號(hào)：PUZS-600A）檢測(cè)血清CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.6.3 血清相關(guān)因子水平 于治療前1 d、治療4 w末，采集兩組患者靜脈血5 mL，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原（Cyfra21-1）、糖類抗原15-3（CA15-3）水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)以SPSS 23.0 處理，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間對(duì)比，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，數(shù)據(jù)分析采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)照組總緩解率為50.85%，觀察組為70.00%。兩組臨床療效比較，觀察組高于對(duì)照組，具有顯著性差異（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 免疫學(xué)指標(biāo)治療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。治療后兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平均降低，且觀察組降低幅度小于對(duì)照組，具有顯著性差異（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者免疫學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者免疫學(xué)指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05

2.3 血清相關(guān)因子水平治療前兩組患者VEGF、CEA、Cyfra21-1、CA15-3 水平均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。治療后兩組患者VEGF、CEA、Cyfra21-1、CA15-3水平均降低，且觀察組降低幅度大于對(duì)照組，具有顯著性差異（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清相關(guān)因子水平比較（±s）

表3 兩組患者血清相關(guān)因子水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05

3 討論

肺癌是呼吸系統(tǒng)常見的疾病。肺癌早期無(wú)特異性癥狀，患者確診時(shí)多為中晚期，隨著疾病的發(fā)展，腫瘤細(xì)胞可對(duì)患者機(jī)體造成不同程度的影響，導(dǎo)致胸膜出現(xiàn)炎癥性損傷，造成胸腔內(nèi)皮血管損傷，毛細(xì)血管通透性增加，加之腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致淋巴管阻斷，淋巴血管靜脈壓升高，胸腔能力下降，進(jìn)而形成MPE。

中醫(yī)學(xué)將肺癌并發(fā)MPE 歸為“胸痛”“咳嗽”“肺積”等范疇，其病機(jī)與氣血水三者關(guān)系密切。肺司呼吸，主宣降，氣機(jī)失調(diào)，則百病生于氣，氣病可延至血、水。肺為貯痰之器，氣機(jī)失調(diào)，水液代謝失調(diào)，水泛為飲，久聚于肺，郁結(jié)為痰熱；氣為血之帥，氣病及血，血液運(yùn)行受阻，或留脈中，或出脈外，化而為瘀，血與痰阻日久化為濁毒，氣血水不歸正化，聚集于肺，化為MPE[5]。針對(duì)上述病機(jī)，本研究確立治氣、血、水三法，治氣為調(diào)氣、補(bǔ)氣；治水為化痰、滋液；治血為活血化瘀。

自擬宣肺利水逐飲方中，黃芪為君藥，兼具補(bǔ)益肺氣、利水之效，既可補(bǔ)益肺氣而調(diào)補(bǔ)肺氣不足，改善肺部功能；又可補(bǔ)中，使中焦樞紐正常，能上通下達(dá)，調(diào)節(jié)水液代謝；且其性溫善走，能益氣溫陽(yáng)，鼓動(dòng)血脈運(yùn)行，改善血液循環(huán)，同治氣、血、水。黨參甘溫，善健脾益氣，茯苓甘淡而平，以利水滲濕為主，二藥相配，增加益氣利水之效；赤芍活血祛瘀；瓜蔞、百部理氣潤(rùn)肺，共為臣藥。桔梗氣偏上行，半夏氣偏下降，陳皮理氣調(diào)中，共同調(diào)暢氣機(jī)；白術(shù)補(bǔ)氣、燥濕利水；前胡、炒杏仁宣發(fā)肺氣，共為佐藥。使以炙甘草和中緩急，調(diào)和諸藥。縱觀全方，以治氣為主，化痰祛瘀為輔，氣血水并調(diào)，復(fù)肺宣發(fā)肅降之司。研究結(jié)果顯示，觀察組患者總緩解率高于對(duì)照組，提示自擬宣肺利水逐飲方聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射封閉治療肺癌并發(fā)MPE 患者效果確切，并且優(yōu)于順鉑胸腔內(nèi)注射封閉治療。順鉑能夠產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，抑制胸腔積液生成，但多次應(yīng)用后可出現(xiàn)耐藥性，且不良反應(yīng)較多，效果欠佳。

肺癌并發(fā)MPE患者處于疾病晚期，腫瘤已出現(xiàn)擴(kuò)散，加之多次化療，可造成免疫功能嚴(yán)重降低，加速機(jī)體功能衰竭。因此，改善患者免疫功能，對(duì)延長(zhǎng)患者生存周期具有重要意義。本研究顯示，治療后兩組CD3+、CD4+、CD8+水平均降低，但觀察組降低幅度小于對(duì)照組，提示自擬宣肺利水逐飲方聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射封閉治療能抑制患者免疫功能下降，優(yōu)于順鉑胸腔內(nèi)注射封閉治療。順鉑為細(xì)胞毒性藥物，在抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的同時(shí)可影響機(jī)體正常細(xì)胞，導(dǎo)致免疫功能下降。自擬宣肺利水逐飲方中，黃芪有效成分黃芪多糖能提高免疫細(xì)胞亞群、免疫球蛋白水平，增強(qiáng)患者免疫功能[6]；黨參提取物能促使T淋巴細(xì)胞有絲分裂，改善機(jī)體免疫功能[7]；茯苓提取物茯苓多糖能抑制刀豆蛋白A誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，改善患者免疫功能[8]；白術(shù)有效成分白術(shù)多糖、白術(shù)內(nèi)脂能夠促使外周血淋巴細(xì)胞增殖，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[9]。

肺癌并發(fā)MPE患者處于疾病晚期，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)擴(kuò)散，可導(dǎo)致VEGF、CEA、Cyfra21-1、CA15-3 水平升高。VEGF 是一種促血管生成因子，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移，對(duì)促進(jìn)腫瘤血管增生具有特異性，還可提高胸膜細(xì)胞通透性，加速腫瘤生長(zhǎng)，故檢測(cè)其水平能有效反映癌癥進(jìn)展情況；Cyfra21-1 主要存在于肺部腫瘤上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)胸膜上皮細(xì)胞受損時(shí)，可進(jìn)入血液，在一定程度上反映癌癥進(jìn)展情況；CEA、CA15-3 是反映腫瘤病變程度的常用指標(biāo)。本研究顯示，治療后觀察組患者VEGF、CEA、Cyfra21-1、CA15-3 水平均低于對(duì)照組，提示自擬宣肺利水逐飲方聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射封閉治療能降低血清相關(guān)因子水平，優(yōu)于順鉑胸腔內(nèi)注射封閉治療。順鉑能夠作用于腫瘤細(xì)胞DNA，抑制腫瘤復(fù)制，并刺激胸膜細(xì)胞增殖，從而降低血清相關(guān)因子水平。自擬宣肺利水逐飲方中，茯苓有效成分能阻滯細(xì)胞周期，抑制DNA 聚合酶的活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而降低血清相關(guān)因子水平[10]；赤芍有效成分能抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高拮抗促凋亡基因蛋白表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[11]；桔梗有效成分桔梗皂苷D 能促使腫瘤細(xì)胞線粒體膜電位下降，激活Caspase，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，降低血清相關(guān)因子水平[12]。

綜上所述，基于“氣血水并調(diào)”理論自擬宣肺利水逐飲方治療肺癌并發(fā)MPE患者效果確切，能夠提高療效，改善免疫功能，降低血清相關(guān)因子水平。但本研究只以鶴壁市人民醫(yī)院中醫(yī)患者為研究對(duì)象，對(duì)于其他地域和等級(jí)醫(yī)院的患者人群有待進(jìn)一步研究。