小泛素樣修飾蛋白對周圍神經(jīng)損傷后再生作用的研究進(jìn)展

周圍神經(jīng)損傷一般是指周圍神經(jīng)干或其分支受到外力作用而引起的損傷，多表現(xiàn)為所支配區(qū)域運(yùn)動(dòng)方面，感覺方面及營養(yǎng)方面的障礙。周圍神經(jīng)有一定再生能力，但其修復(fù)過程很緩慢，另外顯微外科技術(shù)雖已經(jīng)產(chǎn)生了極大的飛躍，但其治愈率仍不理想，周圍神經(jīng)損傷仍在嚴(yán)重影響著人們的日常生活

。因此，研究加速周圍神經(jīng)損傷后再生的分子機(jī)制仍是十分必要的。蛋白質(zhì)翻譯后修飾在調(diào)節(jié)和多樣化蛋白方面起著重要作用

，其中小泛素樣修飾蛋白(small ubiquitin-related modified protein, SUMO)化修飾近年來被廣為提及，通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的定位、活性及其穩(wěn)定性，已被證明在調(diào)控神經(jīng)元形態(tài)和功能的信號通路中具有關(guān)鍵作用

，故擬將SUMO及其在周圍神經(jīng)再生中的作用總結(jié)如下。

1 SUMO概述

1.1 SUMO家族 SUMO是一類蛋白質(zhì)家族，廣泛存在于真核生物中，其發(fā)展歷史并不久遠(yuǎn)，首見于Meluh和Koshland在1995年釀酒酵母中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)

。隨后在1997年Mahajan等

發(fā)現(xiàn)該蛋白質(zhì)與泛素具有相關(guān)性，因此將其命名為SUMO。在哺乳動(dòng)物中，SUMO家族已發(fā)現(xiàn)有5個(gè)成員，SUMO1-5。它們都含有約100個(gè)氨基酸，11KDa大小，且有相似的三維結(jié)構(gòu)。SUMO1-3在哺乳動(dòng)物中廣泛表達(dá)，SUMO4-5卻很少見，近年來才被建議成為另外兩位成員

。在20世紀(jì)90年代末期第一個(gè)SUMO1被Johnson等

發(fā)現(xiàn)，緊接著SUMO2、SUMO3因其同源性而被篩選出來，SUMO2、SUMO3同源性為97%，常將其合并為SUMO2/3，然而SUMO1與之僅有約50%的同源性，因此相較之下，SUMO2及SUMO3更為相似

。SUMO1主要在與蛋白質(zhì)結(jié)合狀態(tài)下存在，而SUMO2/3常是游離的，可在應(yīng)激狀態(tài)下迅速與蛋白質(zhì)結(jié)合

。目前關(guān)于SUMO4與SUMO5報(bào)道較少，故不做特別介紹。SUMO可以在特定酶作用下通過共價(jià)方式結(jié)合靶底物的賴氨酸殘基，以使靶蛋白結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生相應(yīng)改變，如靶蛋白與其他蛋白間結(jié)合作用減弱，影響靶蛋白的催化及穩(wěn)定特性等

。近來，Zhang等

通過觀察SUMO在坐骨神經(jīng)損傷后的表達(dá)已經(jīng)證實(shí)SUMO在周圍神經(jīng)再生中起作用。

1.2 SUMO化 SUMO化修飾并非是一個(gè)簡單的步驟，而是SUMO通過多個(gè)酶級聯(lián)構(gòu)成的富有復(fù)雜性和動(dòng)態(tài)性的過程。SUMO最初為無活性的前體，SUMO蛋白酶水解其C端氨基酸，暴露二甘氨酸基序(diglycine,GG)而使其成熟，成熟這一過程是隨后過程的先決條件，成熟的SUMO既要消耗三磷酸腺苷又要與激活酶連接而使自身激活，緊接著激活酶傳遞部分SUMO至唯一確定的結(jié)合酶Ubc9的半胱氨酸殘基上，然后，Ubc9進(jìn)一步識(shí)別含有Ψ-Lys-X-Asp/Glu基序的目標(biāo)底物(Ψ為疏水性殘基，Lys為目標(biāo)賴氨酸，X可為任何殘基)并在連接酶促進(jìn)作用下使得SUMO與目標(biāo)蛋白上的賴氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，即完成目標(biāo)蛋白的SUMO化

。雖然并非所有SUMO底物都含有此基序，但Hendriks等

通過質(zhì)譜分析表明，此基序在共價(jià)結(jié)合處明顯富集，可以說，大部分目標(biāo)底物都具有此基序，所以常常就被稱之為共識(shí)基序。Lutz等

證明神經(jīng)細(xì)胞黏附因子(neural cell adhesion factors molecule,L1-70)因共識(shí)基序被識(shí)別而與SUMO共價(jià)結(jié)合，在組織蛋白酶E介導(dǎo)下促進(jìn)L1-30的生成進(jìn)而加速了雪旺細(xì)胞遷移及背根神經(jīng)節(jié)軸突的髓鞘化。

1.3 SUMO化的可逆特性 SUMO化是動(dòng)態(tài)可逆的，在SUMO歷經(jīng)成熟、激活、結(jié)合、連接以后，仍要?dú)v經(jīng)解離過程。SUMO蛋白酶會(huì)使目標(biāo)蛋白與SUMO的連接處切割開，分離的SUMO進(jìn)入下一循環(huán)而表現(xiàn)出可逆特性，此過程也可稱之為去SUMO化

。目前哺乳動(dòng)物中主要的SUMO蛋白酶是SUMO特異性蛋白酶(SUMO-specific protease, SENPs)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了6種分別為：SENP1、SENP2、SENP3、SENP5、SENP6、SENP7。人們又將這6種蛋白根據(jù)對應(yīng)的可解離SUMO亞型分為3類。第1類SENP-1和SENP-2，可以去除哺乳動(dòng)物中SUMO亞型(SUMO1-3)；第2類SENP-3和SENP-5，可以優(yōu)先解離SUMO2/3；第3類SENP-6和SENP-7，可以將基板中SUMO2/3有效解離

。除SUMO特異性蛋白酶SENPs之外又發(fā)現(xiàn)兩類，其一是位于胞漿和細(xì)胞核中的去SUMO化異肽酶-1及其密切相關(guān)的位于細(xì)胞質(zhì)中的去SUMO化異肽酶-2

，其二是位于核內(nèi)卡哈爾體中的泛素樣特異性蛋白酶1

?？偟膩碚f，SUMO蛋白酶既可將前體SUMO水解使其成熟又可以解離SUMO與目標(biāo)蛋白，所以SUMO蛋白酶在調(diào)節(jié)SUMO化與去SUMO化中具有極其關(guān)鍵的作用。近來人們發(fā)現(xiàn)

，代謝型谷氨酸受體的短暫激活可以捕捉Ubc9通過SUMO化修飾而改變神經(jīng)元的興奮性，一段時(shí)間后隨著SENP1的突觸后累積可以去SUMO化以維持神經(jīng)元興奮的穩(wěn)定程度。

2 SUMO在調(diào)控周圍神經(jīng)損傷后再生中的作用

SUMO通過與不同的周圍神經(jīng)相關(guān)的靶蛋白底物作用，從而影響周圍神經(jīng)的再生過程。其中，SUMO的目標(biāo)底物如微管相關(guān)蛋白Tau(microtubule-associated protein tau)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP9)、細(xì)胞質(zhì)蛋白MAX-1(cytoplasmic protein MAX-1)、活性區(qū)蛋白R(shí)ab3互作分子1α(the active zone protein Rab3-interacting molecule 1α,RIM1α)是周圍神經(jīng)再生過程，瓦勒變性、髓鞘再生、軸突再生、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等不同環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵因子

。

2.1 SUMO與瓦勒變性 Tau蛋白是微管相關(guān)蛋白的其中一種，存在于高等真核生物中，主要通過與微管相互作用從而介導(dǎo)微管的組裝和穩(wěn)定

。已知Tau在大多數(shù)組織和器官中都表達(dá)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中表達(dá)較密集，且已證明Tau在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要作用，但在周圍神經(jīng)中Tau卻很少提及。Zha等

通過坐骨神經(jīng)粉碎實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在周圍神經(jīng)損傷以后，Tau的mRNA表達(dá)在損傷后早期下降，但在后期逐漸上升，認(rèn)為Tau不僅在周圍神經(jīng)中表達(dá)且與周圍神經(jīng)損傷關(guān)系密切。那么Tau與周圍神經(jīng)損傷有何關(guān)系呢？最新的研究提到

，編碼Tau的基因通過小干擾RNA轉(zhuǎn)染的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明其抑制了坐骨神經(jīng)損傷后的髓磷脂和脂質(zhì)碎片的消除，且沉默Tau的小鼠表現(xiàn)出了雪旺細(xì)胞遷移率的降低?？梢哉f，Tau在周圍神經(jīng)損傷后再生過程中既促進(jìn)雪旺細(xì)胞遷移又利于髓鞘碎片的清除速率。

2.4 SUMO與信號轉(zhuǎn)導(dǎo) RIMs是一類定位于突觸前的保守的支架蛋白，促進(jìn)突觸前Ca

通道聚集、調(diào)節(jié)突觸囊泡對接且在穩(wěn)態(tài)突觸可塑性中有重要作用

。有研究通過GST標(biāo)記的Ubc9親和純化的神經(jīng)元提取物發(fā)現(xiàn)RIM1/RIM2和SUMO1在海馬神經(jīng)元中表現(xiàn)出廣泛的共定位且通過突變的賴氨酸(K502R處突變)完全阻止了RIM1α SUMO化表明K502R是唯一的SUMO附著位點(diǎn)

。有文獻(xiàn)提到SUMO化的RIM1α 對Ca

通道聚集的促進(jìn)作用是在突觸前去極化誘發(fā)Ca

信號所必需的

，敲除內(nèi)源性RIM1α替換為非SUMO化突變體，結(jié)果Ca

內(nèi)流受損。另外，Girach等

通過染料負(fù)載實(shí)驗(yàn)，響應(yīng)電場刺激誘導(dǎo)囊泡向突觸前膜移動(dòng)及遞質(zhì)釋放，K502R處RIM1α證實(shí)能夠使其卸載總量明顯下降，且下降率高于非K502R處RIM1α誘導(dǎo)的遞質(zhì)釋放?？偟膩碚f，RIM1α SUMO化促進(jìn)突觸前Ca

通道聚集，增加了去極化誘導(dǎo)的Ca

內(nèi)流，從而加速囊泡向突觸前膜移動(dòng)及遞質(zhì)釋放，進(jìn)而將興奮傳遞到突觸后膜。也可以說，RIM1α SUMO化在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和興奮性傳遞方面起作用。

師新民(2007:61-62)在探討考古名詞英譯的時(shí)候提出文物翻譯要遵循簡潔性原則，即文物翻譯應(yīng)言簡意賅，特別是文物譯名，另外還應(yīng)考慮西方讀者的接受能力，在簡潔的前提下盡量使譯名具有自釋性，否則會(huì)影響讀者的理解。因此，筆者建議文物英譯名稱的中心詞前面應(yīng)去掉過多的修飾詞，化繁為簡，將其顏色、形狀、工藝等在故宮的英文官網(wǎng)單列成索引項(xiàng)，以簡化其題目長度。

2.2 SUMO與髓鞘再生 MMPs是一類能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的酶，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中有重要作用

。Qin等

表明MMPs在周圍神經(jīng)損傷再生中也很有用，大多數(shù)MMPs在坐骨神經(jīng)粉碎后表達(dá)升高，提示其能夠加速細(xì)胞的降解和重塑，為構(gòu)建周圍神經(jīng)損傷再生提供適宜的微環(huán)境。其中，Muscella等

認(rèn)為MMP9通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)重塑，發(fā)揮了促進(jìn)雪旺細(xì)胞功能分化、遷移和髓鞘化的作用。Kim等

也提出了類似的觀點(diǎn)，MMP-9 在損傷后早期對髓鞘再生有重要影響，與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1共同參與著雪旺細(xì)胞成熟和軸突髓鞘化的調(diào)節(jié)。

傳統(tǒng)授課模式下，考核方式多采用單一考核方式，即終結(jié)性考核，主要做法是通過期末考試的方式來確定學(xué)生的成績。這樣的方式雖然簡單，但并不合理，試卷的成績可以看出學(xué)生對理論知識(shí)的機(jī)械記憶程度，但并不能完全判斷出學(xué)生對知識(shí)的理解程度和對技能的掌握程度，這樣的考核方式既不合理，也不全面。

2.3 SUMO與軸突再生 MAX-1在網(wǎng)蛋白誘導(dǎo)的軸突排斥中很有用，MAX-1和跨膜受體UNC5(UnCoorDinated-5)之間的相互平衡是正確地引導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突的前提

。谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase,GST)融合MAX-1體外實(shí)驗(yàn)顯示MAX-1在SUMO連接酶GEI-17作用下可以SUMO化，且通過SENP1可以去SUMO化而進(jìn)一步證實(shí)MAX-1是SUMO的底物。研究也報(bào)告了MAX-1與UNC5相互作用，MAX-1 SUMO化后二者相互作用減弱甚至解離，即SUMO化作為動(dòng)態(tài)開關(guān)調(diào)節(jié)UNC-5受體的轉(zhuǎn)運(yùn)和降解而影響軸突排斥。最后通過光漂白UNC5后的熒光修復(fù)并觀察其在軸突內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)，SUMO化MAX-1的回收率明顯優(yōu)于MAX-1，進(jìn)一步證明了UNC5在受體轉(zhuǎn)運(yùn)中受SUMO化調(diào)節(jié)

。也就是說，SUMO化通過動(dòng)態(tài)平衡MAX-1和UNC5，從而助于正確引導(dǎo)軸突排斥。

另外，Ubc9作為哺乳動(dòng)物中唯一確定的SUMO結(jié)合酶能夠直接了當(dāng)?shù)胤从吵鯯UMO化的作用

。Ubc9的沉默降低了腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的MMP9的表達(dá)

?？梢哉f，Ubc9通過對MMP9的調(diào)節(jié)從而調(diào)控髓鞘再生。

值得注意的是，有研究表明Tau可以通過SUMO1在K340處被SUMO化

，也就是說，Tau是SUMO的目標(biāo)蛋白。那么，Tau的SUMO化有什么樣的作用呢？Luo等

認(rèn)為Tau的SUMO化抑制了Tau的泛素化，從而抑制了Tau的降解，進(jìn)而促進(jìn)了Tau發(fā)揮其自身作用。總的來說，Tau的SUMO化能夠通過抑制其泛素化從而利于瓦勒變性。

習(xí)近平總書記指出,我國生態(tài)環(huán)境質(zhì)量持續(xù)好轉(zhuǎn),出現(xiàn)了穩(wěn)中向好態(tài)勢,但成效并不穩(wěn)固。經(jīng)濟(jì)新常態(tài)(增速上的放緩)某種程度上為環(huán)保工作創(chuàng)造了重要的“窗口期”;市場出現(xiàn)飽和(產(chǎn)能過剩)為我們在環(huán)境保護(hù)上提出較高要求和標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)造了條件;財(cái)力增長、技術(shù)進(jìn)步和經(jīng)驗(yàn)積累使我們有能力和條件解決生態(tài)環(huán)境問題。[注]莊貴陽、薄凡:《厚植生態(tài)文明 耕耘美麗中國——“形勢與政策”專題講稿》,《時(shí)事報(bào)告·大學(xué)生版》(增刊),2018年8月,第86-99頁。

3 小結(jié)

綜上所述，SUMO化修飾參與了瓦勒變性、軸突引導(dǎo)、雪旺細(xì)胞去分化及遷移、髓鞘化，又參與了血管化營養(yǎng)神經(jīng)以及神經(jīng)元突觸過程，表明SUMO有助于周圍神經(jīng)損傷后再生過程。然而，由于SUMO復(fù)雜的動(dòng)態(tài)性，在不同微環(huán)境中SUMO蛋白酶如何合理調(diào)控SUMO化與去SUMO化的機(jī)制有待進(jìn)一步考量，是否依賴于其他物質(zhì)參與還有待發(fā)現(xiàn)。

H社區(qū)的資金受到區(qū)政府限制，并且資金的審批過程復(fù)雜，時(shí)間長，效率低，導(dǎo)致許多老舊小區(qū)的消防安全設(shè)施無法得到有效完善，存在一定的安全隱患，對居民的人身安全具有潛在的威脅。

目前周圍神經(jīng)再生仍是臨床上急需克服的難題。再生微環(huán)境中各類蛋白及信號通路的精細(xì)而又復(fù)雜的調(diào)控是良好的周圍神經(jīng)損傷后再生所必需的，如SUMO。SUMO在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用已經(jīng)受到廣泛關(guān)注，但已有的研究多集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中

。然而值得關(guān)注的是，SUMO在周圍神經(jīng)損傷中也發(fā)揮著重要作用，是一個(gè)具有潛力的研究靶點(diǎn)，目前SUMO化修飾在周圍神經(jīng)損傷和再生中的作用研究相對較少，更缺乏系統(tǒng)性的綜述。因此，未來研究者應(yīng)當(dāng)將眼光著眼于SUMO在周圍神經(jīng)再生中的聯(lián)系，挖掘SUMO動(dòng)態(tài)調(diào)控的確切分子機(jī)制，探討其在周圍神經(jīng)損傷后康復(fù)進(jìn)程中如何運(yùn)用，從而為改善周圍神經(jīng)損傷后患者生活質(zhì)量作出新貢獻(xiàn)。

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