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    難治性胃食管反流病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-10-16 17:58:54周宇軒方盛泉
    世界華人消化雜志 2022年17期
    關(guān)鍵詞:反流食管黏膜

    0 引言

    胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指上消化道內(nèi)容物反流至食管引起燒心、反酸等癥狀的疾病.GERD治療首選質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs),而經(jīng)雙倍劑量PPIs治療8 wk,燒心和(或)反流癥狀僅部分緩解或完全無(wú)緩解則為難治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease,rGERD)

    .據(jù)報(bào)道

    ,GERD全球患病率為8%-33%,我國(guó)患病率高達(dá)3.7%-10.19%,其中rGERD患病率約占20%-42%

    .胃食管反流病的診斷技術(shù)雖逐漸完善,然該病的診斷手段仍存在一定的局限性.由于患者進(jìn)行24 h-pH監(jiān)測(cè)時(shí)無(wú)法完全復(fù)刻患者疾病發(fā)作時(shí)的狀態(tài),與患者主觀意愿相關(guān),存在一定誤差,誤診率雖有所降低但仍趨高.加之rGERD患者因長(zhǎng)期存在相關(guān)反流癥狀,嚴(yán)重影響個(gè)人生活,rGERD的診斷以及治療一直是臨床上的難題,是對(duì)臨床工作的一大挑戰(zhàn).

    近年來(lái),對(duì)于難治性胃食管反流病的發(fā)病機(jī)制研究取得了一定進(jìn)展,本文通過(guò)文獻(xiàn)檢索,以“refractory gastroesophageal reflux disease”、“gastroesophageal reflux disease”和“Pathophysiology”為主題詞,在PubMed、Scopus、GeenMedical、知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中查閱了近五年關(guān)于難治性胃食管反流病發(fā)病機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn),認(rèn)為該病發(fā)病機(jī)制可分為食管內(nèi)因素(食管抗反流屏障受損;食管廓清能力減弱;括約肌收縮障礙;酸袋;十二指腸胃食管反流;胃排空障礙

    ;其他食管疾病)以及食管外因素(抑酸不充分、漏診;患者代謝PPI基因型差異;體脂分?jǐn)?shù)異常、生活方式、血糖代謝異常等因素).

    一個(gè)綠裙少女從玉米地里走過(guò)來(lái),對(duì)樹(shù)上的少女喊:“喬瞧,我們?cè)摶丶伊??!币?jiàn)秀容月明滿臉是水,掏出手帕,一言不發(fā)地遞給他。

    1 食管內(nèi)因素

    1.1 食管抗反流屏障損傷 一項(xiàng)通過(guò)前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)分析存在病理性食管酸暴露的研究得出

    抗反流屏障功能及解剖學(xué)改變?cè)诓±硇晕甘彻芊戳髦衅鹬匾饔?有動(dòng)物研究表明

    ,發(fā)生胃食管反流病的病理變化為食管上皮長(zhǎng)期暴露于反流物質(zhì)中,產(chǎn)生組織損傷和(或)相關(guān)臨床癥狀.保護(hù)食管的第一道屏障為覆著在其表面的黏液層,當(dāng)中存在具有特定保護(hù)機(jī)制的黏蛋白

    ,一種蛋白結(jié)構(gòu)(mucin 2,MUC2)為分泌型,可通過(guò)食管上皮細(xì)胞根尖膜中釋放,在細(xì)胞表面形成一種保護(hù)性凝膠,原本存在GERD的患者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間強(qiáng)酸、胃蛋白酶及其他有害物質(zhì)侵襲,食管黏膜下腺體結(jié)構(gòu)易發(fā)生改變,進(jìn)一步引起MUC2型黏蛋白分泌受損,導(dǎo)致食管上皮細(xì)胞脫離屏障庇護(hù)受腐蝕,細(xì)胞膜進(jìn)一步解離,內(nèi)部器質(zhì)成分遭破壞,致使細(xì)胞間隙擴(kuò)張而發(fā)為難治性GERD;食管上皮的完整性依附于細(xì)胞之間的機(jī)械性粘合是否緊密,因此,上皮細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)張的細(xì)胞間隙(expanded intercellular space,DIS)通常被認(rèn)為是食管黏膜完整性呈現(xiàn)早期損傷的結(jié)構(gòu)標(biāo)志

    .

    除此之外,食管鱗狀上皮細(xì)胞之間存在緊密連接的復(fù)合體蛋白是第二道保護(hù)防線,即在食管上皮頂端膜表達(dá)并與之結(jié)合的跨膜結(jié)合型黏蛋白(MUC1),該復(fù)合體蛋白具有封閉細(xì)胞旁干預(yù)通路功能,可形成細(xì)胞旁離子和溶質(zhì)的通道并充當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,rGERD患者常存在食管括約肌壓力偏低而反酸頻發(fā),該復(fù)合體對(duì)酸性物質(zhì)敏感性高,易受影響造成復(fù)合體定位失敏致黏膜損傷,發(fā)為rGERD.體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明

    ,酸性和酸性膽汁鹽可通過(guò)濃度劑量積累效應(yīng)降低跨上皮阻力(transepithelial resistance,TER),并借助于調(diào)節(jié)通道特異性靶點(diǎn)通路數(shù)量增加酸性物質(zhì)通透性損傷黏膜保護(hù)屏障致病,有關(guān)具體黏蛋白的作用機(jī)制及信號(hào)通路,可通過(guò)模型構(gòu)造模擬相似環(huán)境,通過(guò)干預(yù)性試驗(yàn)論證,以此驗(yàn)證說(shuō)明rGERD發(fā)病的確切因素.

    1.2 食管廓清能力下降 食管廓清功能是疾病進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展尤為重要的預(yù)防過(guò)程,此過(guò)程包含蠕動(dòng)以及吞咽唾液等通過(guò)上消化道的碳酸氫鹽物質(zhì);源于食管下括約肌出現(xiàn)一過(guò)性或功能性松弛

    ,rGERD患者經(jīng)食管測(cè)壓及24 h-pH阻抗監(jiān)測(cè)多存在食團(tuán)清除時(shí)間延長(zhǎng)、食管括約肌壓力降低或松弛,結(jié)果,本存在于胃中的酸性物質(zhì)、膽汁以及胃蛋白酶和胰酶的反流加速,食管容量清除階段受限;抑或由于飲食等因素造成食管下括約肌壓力異常,食物排除因重力作用向下運(yùn)動(dòng)因素外,食管自主蠕動(dòng)帶動(dòng)食物等進(jìn)入胃的過(guò)程阻力增加

    ,速度減慢,導(dǎo)致食管粘膜損傷促進(jìn)誘發(fā)rGERD.另外,相關(guān)研究

    提出唾液分泌降低可延長(zhǎng)酸清除時(shí)間,這與吞咽頻率密切相關(guān),由于唾液分泌增加時(shí),吞咽次數(shù)明顯提升,這一過(guò)程帶動(dòng)食管蠕動(dòng),加快物質(zhì)進(jìn)入胃內(nèi)的運(yùn)動(dòng)速度,促進(jìn)胃酸分泌,縮短胃酸清除時(shí)間.此外,唾液pH值約7.8-8.0,吞咽唾液的過(guò)程同樣是完成食管酸清除及中和恢復(fù)食管正常酸堿度的過(guò)程;無(wú)效食管運(yùn)動(dòng)影響食管化學(xué)清除率

    ,而rGERD患者食管測(cè)壓多數(shù)存在明確命名的食管運(yùn)動(dòng)障礙,無(wú)效食管運(yùn)動(dòng)位居rGERD食管運(yùn)動(dòng)障礙分類(lèi)首位;患者一旦出現(xiàn)睡眠期間或之前的唾液分泌減少,則會(huì)導(dǎo)致酸清除時(shí)間明顯延長(zhǎng),rGERD經(jīng)24 h-pH監(jiān)測(cè)多存在食團(tuán)清除時(shí)間延長(zhǎng)、病理性酸反流等現(xiàn)象,極易導(dǎo)致食管黏膜長(zhǎng)期暴露于酸環(huán)境致病.研究證實(shí)中醫(yī)治療本病具有的優(yōu)勢(shì),能較好改善rGERD患者的臨床癥狀、食管黏膜炎癥和生活質(zhì)量,安全性更高.因此該病的病因以及機(jī)制深入研究亟需優(yōu)化.

    自我國(guó)高校擴(kuò)招政策實(shí)施以來(lái),我國(guó)多數(shù)高校錄取的學(xué)生數(shù)量不斷上升,學(xué)生的學(xué)習(xí)水平以及能力之間的差異十分明顯,雖然部分大學(xué)生出現(xiàn)學(xué)業(yè)不良問(wèn)題是由其自身因素造成,但也有很多學(xué)生是由于一些外部原因的影響。近年來(lái),國(guó)內(nèi)高校出現(xiàn)退學(xué)、留級(jí)、無(wú)法畢業(yè)、未被授學(xué)位等情況比比皆是,這引起了人們對(duì)高校教育的深入思考,也有不少研究者對(duì)學(xué)業(yè)不良大學(xué)生的成因進(jìn)行了深入分析,但在實(shí)踐的教育中,還需要進(jìn)一步的改善,以促進(jìn)我國(guó)高校教育的教學(xué)質(zhì)量得到進(jìn)一步提升。筆者綜合自己的教育經(jīng)驗(yàn)以及相關(guān)研究者的文獻(xiàn)研究,對(duì)學(xué)業(yè)不良大學(xué)生的成因及教育轉(zhuǎn)化策略進(jìn)行探討,希望為我國(guó)高校教育質(zhì)量的提升盡綿薄之力。

    胃排空障礙引起的反流可由以下三種因素導(dǎo)致

    ,首先,當(dāng)攝入食物過(guò)量以及胃動(dòng)力不足致胃充盈時(shí)間過(guò)久,食物與胃酸融合后清除延遲;第二,胃有效容積縮小,胃順應(yīng)性降低,而排空胃需增加壓力,當(dāng)胃內(nèi)壓力高于LES,壓力失衡,反流產(chǎn)生;第三,胃內(nèi)壓力增加除了可利用的酸物質(zhì)回流量以外,還可通過(guò)胃擴(kuò)張,與此同時(shí),反流發(fā)生率亦上升.

    1.4 十二指腸胃食管反流、胃排空障礙 十二指腸胃食管反流(duodenal gastroesophageal reflux,DGER)是指十二指腸內(nèi)容物經(jīng)過(guò)胃反流進(jìn)入食管,與rGERD之間存在顯著關(guān)聯(lián),研究表明

    ,約88%rGERD患者存在DGER.主要反流物質(zhì)膽汁酸可能通過(guò)弱酸性或非酸性回流在rGERD中發(fā)揮作用.pH值在4-7范圍內(nèi)的弱酸在rGERD癥狀中作用突出,研究發(fā)現(xiàn)

    ,暴露于弱酸會(huì)誘導(dǎo)食管上皮細(xì)胞釋放與胃灼熱癥狀相關(guān)的前列腺素.Nikolic等

    研究提出未接受PPIs治療的癥狀性反流通常因酸反流引起,而接受PPIs療法后的反流多為弱酸反流,即弱酸反流是大多數(shù)反流發(fā)作的基礎(chǔ)

    .最主要因素為食管黏膜及固有層存在酸敏感神經(jīng)末梢,該末梢上附著有作為酸誘導(dǎo)感受傳感器的受體,可將胃灼熱及胸痛等感覺(jué)傳遞至中樞神經(jīng),實(shí)驗(yàn)證明弱酸刺激亦可激活部分化學(xué)受體并使其增敏,誘發(fā)食管癥狀;非酸性物質(zhì)如胃蛋白酶被證實(shí)可損傷黏膜,膽鹽可通過(guò)破壞脂質(zhì)膜釋放胞內(nèi)如組胺類(lèi)的介質(zhì),均具有引起食道敏感的作用

    .

    近年來(lái),我國(guó)在積極加強(qiáng)小學(xué)生綜合素質(zhì)培養(yǎng)的過(guò)程中,要求小學(xué)語(yǔ)文教師充分發(fā)揮學(xué)科優(yōu)勢(shì),結(jié)合小學(xué)生的認(rèn)知能力以及理解能力等特點(diǎn),深入挖掘教材內(nèi)容,并綜合應(yīng)用多種途徑豐富小學(xué)語(yǔ)文課堂教學(xué)內(nèi)容,為小學(xué)生逐漸形成良好的語(yǔ)文素養(yǎng)奠定基礎(chǔ)。因此,新時(shí)期小學(xué)語(yǔ)文教師應(yīng)對(duì)地理知識(shí)滲透的重要性產(chǎn)生深刻認(rèn)知,并從地理位置以及人文景觀等角度出發(fā),為擴(kuò)展小學(xué)生的地理知識(shí)面提供保障。

    2.2 漏診 目前針對(duì)于rGERD的檢測(cè)技術(shù)存在一定的局限性,錯(cuò)診、漏診率高占比同樣影響治療效果.盡管監(jiān)測(cè)時(shí)置入患者食道內(nèi)的導(dǎo)管僅3 mm-4 mm,但仍會(huì)存在咽部異物感;加之檢測(cè)過(guò)程中需限制患者飲食結(jié)構(gòu),從而呈現(xiàn)非特征性的反流模式,易增加假陰性結(jié)果

    .一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明

    ,在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)食管測(cè)壓后,24 h多通道阻抗pH檢測(cè)食道酸暴露靈敏度為70%-80%,其中約55%的患者存在明顯的咽部異物感和(或)胸痛,因此患者主觀臨床癥狀或受檢測(cè)儀器干擾.rGERD是一種長(zhǎng)期反復(fù)的慢性疾病,僅通過(guò)24-48 h動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者食管內(nèi)pH變化無(wú)法準(zhǔn)確捕捉疾病典型特征,檢測(cè)手段的精準(zhǔn)化是目前亟需解決的問(wèn)題.

    2.1 抑酸不充分 因內(nèi)窺鏡檢查與常規(guī)阻抗pH監(jiān)測(cè)診斷具有病理性反流的患者方面仍不完善,因此仍存在大部分患者雖有胃灼熱等癥狀,治療卻未重視.除此之外,在臨床診療過(guò)程中雖以食管pH監(jiān)測(cè)作為診斷GERD的金標(biāo)準(zhǔn),部分rGERD患者其參數(shù)指標(biāo)如[Demeester評(píng)分、酸暴露時(shí)間(acid exposure time,AET)、反流次數(shù)、食團(tuán)清除時(shí)間]未見(jiàn)異常,對(duì)診斷及鑒別rGERD無(wú)法提供有效證據(jù);盡管最新臨床共識(shí)指南提出,借助于反映食管黏膜完整性反流指標(biāo)的平均夜間基線阻抗值(mean nighttime baseline impedance,MNBI)可作為輔助診斷GERD的新指標(biāo),當(dāng)常規(guī)參數(shù)正常而MNBI異常時(shí),不排除rGERD的診斷,以此說(shuō)明可能存在食管黏膜屏障受損,而一項(xiàng)回顧性研究證明

    僅29.2%難治性GERD患者可證實(shí)具有胃食管反流病,由于診出率偏低,導(dǎo)致部分患者發(fā)病初期雖已出現(xiàn)咽部不適等輕微癥狀,并未有意識(shí)選擇進(jìn)行正規(guī)抑酸治療,加之rGERD患者癥狀變化多端

    ,并與眾多疾病表現(xiàn)重疊,僅憑癥狀鑒別診斷治療較為困難,當(dāng)疾病發(fā)展至出現(xiàn)反酸、胸骨后燒灼感等明顯臨床癥狀時(shí),患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量抑酸多無(wú)效果.診斷該病目前標(biāo)準(zhǔn)為雙倍劑量PPI治療8 wk后,燒心和(或)反流癥狀僅部分緩解或完全無(wú)緩解.據(jù)統(tǒng)計(jì),約10%-40%患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI反應(yīng)不完全或完全無(wú)效

    ,而根據(jù)目前臨床上常用四種PPI,不同PPI之間療效差異的報(bào)告結(jié)果大相徑庭,鑒于藥物和劑量的選擇取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn),目前尚無(wú)證據(jù)支持標(biāo)準(zhǔn)治療方案,相關(guān)研究證明用藥時(shí)間亦可左右治療效果

    ,加之部分患者服藥期間依從性欠缺,難以達(dá)到治療效果.因此對(duì)于該疾病的治療可通過(guò)進(jìn)行科普以及規(guī)范化用藥指導(dǎo)解決依從性欠缺.

    1.3 食管運(yùn)動(dòng)障礙 食管運(yùn)動(dòng)障礙包括以下幾種類(lèi)型: 因食道中組織病變異常增生隆起使通道狹窄的原發(fā)性流出通道梗阻者;因膈肌痙攣等原因運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)者和順行蠕動(dòng)減弱運(yùn)動(dòng)不足者

    ;有研究表明

    ,超過(guò)73%的GERD患者食管測(cè)壓結(jié)果顯示為正常運(yùn)動(dòng)或未分類(lèi)的運(yùn)動(dòng)障礙,rGERD患者多表現(xiàn)為食管體部蠕動(dòng)減弱或無(wú)效食管運(yùn)動(dòng),或僅表現(xiàn)為上和(或)下食管括約肌壓力偏低而無(wú)明確命名的食管運(yùn)動(dòng)障礙.根據(jù)人體解剖構(gòu)造,在吞咽過(guò)程中,下食管括約肌(lower esophageal sphincter,LES)處于放松狀態(tài),保證食團(tuán)通過(guò)食管胃交界區(qū)域(esophagogastric junction,GEJ)

    ,LES相當(dāng)于單向壓力開(kāi)關(guān)閥門(mén),僅允許食團(tuán)由食道進(jìn)入胃而禁止胃內(nèi)容物反流至食道,最終防線即為GEJ.相關(guān)神經(jīng)生理學(xué)研究證明

    ,下食管括約肌所屬區(qū)域存在迷走神經(jīng)傳入與傳出通路,其一過(guò)性松弛屬于一種內(nèi)臟反射;當(dāng)胃內(nèi)容物出現(xiàn)排空延遲,酸性胃內(nèi)物質(zhì)則會(huì)通過(guò)刺激胃近端控制收縮與舒張的受體加速排空,該信號(hào)傳遞可經(jīng)由通路傳遞,誘發(fā)短暫性下食管括約肌松弛(transient relaxation of lower esophageal sphincter,TLESR)

    ,當(dāng)機(jī)體因食管運(yùn)動(dòng)障礙延長(zhǎng)胃排空時(shí)間則更易誘發(fā)rGERD.食管正常運(yùn)動(dòng)依賴于其粘膜肌層與外肌層收縮

    ,當(dāng)食團(tuán)進(jìn)入食道順行蠕動(dòng)時(shí),靠近食團(tuán)的環(huán)形肌層收縮以防止發(fā)生倒流,遠(yuǎn)端環(huán)形肌層擴(kuò)張降低食團(tuán)運(yùn)動(dòng)阻力,同時(shí)伴隨食團(tuán)周?chē)v向環(huán)肌收縮推動(dòng)其運(yùn)動(dòng).然而,在高應(yīng)變下,部分黏膜變硬,食團(tuán)經(jīng)過(guò)時(shí)肌層收縮和(或)擴(kuò)張受限,UES和(或)LES壓力降低,長(zhǎng)期刺激誘發(fā)抗反流屏障功能減弱而致rGERD

    .

    2 食管外因素

    1.5.2 嗜酸性食管炎: 嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)

    是一種臨床表現(xiàn)為食管功能障礙、反流清除障礙的慢性免疫介導(dǎo)疾病.GERD與EoE之間存在矛盾關(guān)系,GERD通過(guò)病理性反流損傷黏膜抗反流屏障,借助細(xì)胞因子募集嗜酸性粒細(xì)胞而發(fā)生免疫反應(yīng)致EoE

    ;而EoE表現(xiàn)為生理性反流清除障礙發(fā)為GERD.當(dāng)GERD患者合并EoE時(shí),極易表現(xiàn)為具有明確食管運(yùn)動(dòng)障礙以及酸反流陽(yáng)性的rGERD.

    1.5.1 反流高敏感: 臨床實(shí)踐研究發(fā)現(xiàn)

    ,隨著內(nèi)臟神經(jīng)-電生理學(xué)等技術(shù)方面的發(fā)展,人們逐步認(rèn)識(shí)到反流高敏感性可能是引起rGERD又一因素.研究發(fā)現(xiàn),食管黏膜中存在很多酸敏蛋白酶受體;主要包括TRPV1、酸敏離子通道及PAR2

    ,易受化學(xué)、機(jī)械、壓力等刺激食管神經(jīng)末梢改變酸敏受體表達(dá),進(jìn)而影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放或食管黏膜電生理改變誘發(fā)反流癥狀.有研究結(jié)果顯示

    ,大部分GERD患者食管測(cè)壓均存在上食管括約肌(upper esophageal sphincter,UES)壓力偏低,處于胃食管交界區(qū)或移行區(qū)的酸囊

    作為機(jī)體本身存在的一種生理現(xiàn)象,更容易刺激食管黏膜反復(fù)誘發(fā)反流而致rGERD.

    1.5 其他食管疾病

    2.3 基因型差異 酸抑制劑PPIs經(jīng)肝臟細(xì)胞色素內(nèi)P450

    特異性同工酶(如CYP2C19、3A4等)代謝,這種酶存在三種基因型: 廣泛代謝、中等代謝、低代謝

    ;雖然患者之間基因型差異相對(duì)較小,但該同工酶代謝PPIs的能力會(huì)根據(jù)遺傳學(xué)發(fā)生變異

    ,即PPIs代謝的速度改變.其中PPIs的“快速代謝者”抑酸效果偏低或減弱,表現(xiàn)為胃酸緩慢下降,因此PPIs有效率降低,癥狀減輕不明顯.不同的是,在“中等”或“低代謝者”中,PPIs的作用時(shí)間因代謝速度減慢而延長(zhǎng)

    .研究表明

    ,三組基因型在GERD人群中PPIs平均應(yīng)答率分別為52.2%、56.7%、61.3%,此外,相比較于低代謝者,經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs治療后的廣泛代謝者出現(xiàn)rGERD概率高達(dá)66%

    ,證明PPIs代謝與rGERD發(fā)生相關(guān).

    綜上所述,腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)在輸卵管積水型不孕癥中效果較佳,可有效穩(wěn)定患者的病情,改善患者的臨床癥狀,縮短患者的住院時(shí)間,提高患者的妊娠率,療效較為確切。

    3 其他因素

    一項(xiàng)回顧性橫斷面研究證明

    ,酸反流癥狀負(fù)擔(dān)與體重指數(shù)(body mass index,BMI)呈正相關(guān)性.因脂肪堆積,胃食管交界區(qū)組織的形態(tài)發(fā)生改變并產(chǎn)生壓力梯度

    ,裂孔疝由此形成,因交界區(qū)壓力不均,當(dāng)胃內(nèi)壓力升高,酸性胃內(nèi)容物易反流并涌入貯存在裂孔疝,增加反流負(fù)擔(dān);另外,腹部肥胖使腹壓升高,同時(shí)引起LES松弛

    ,rGERD患者通常表現(xiàn)為食管括約肌松弛或壓力偏低,腹壓增高則更容易將食管黏膜暴露于酸性環(huán)境而致病.臨床研究證明

    ,當(dāng)人體攝入高脂肪、高膽固醇、過(guò)量飽和脂肪酸等物質(zhì)容易加劇反流癥狀,其致病機(jī)理與高BMI類(lèi)似;吸煙易引致唾液碳酸氫鹽分泌減少

    ,rGERD患者因抗反流屏障損傷或酸清除障礙,不良的生活方式容易影響食管酸清除能力,減弱酸緩沖能力導(dǎo)致疾病反復(fù).有學(xué)者認(rèn)為,機(jī)體在饑餓狀態(tài)下分泌大量胃饑餓素,胃饑餓素是由胃底分泌的前胃泌素分解產(chǎn)生

    ,該激素可激活胃酸分泌促進(jìn)胃排空運(yùn)動(dòng),國(guó)外研究發(fā)現(xiàn),糖尿病相關(guān)并發(fā)癥中,食管功能障礙尤為常見(jiàn),這種功能障礙與自主神經(jīng)病變延遲胃排空相關(guān)

    ;當(dāng)機(jī)體處于過(guò)度分泌胃酸失衡狀態(tài)時(shí),加之食管功能障礙,則更容易凸顯胃灼熱感、反酸癥狀,提升rGERD患病率.有關(guān)胃食管反流病影響因素研究顯示

    ,碳水化合物可以影響LES功能的介質(zhì),其潛在機(jī)制為碳水化合物能夠刺激腸道激素分泌,尤其是胃泌素,進(jìn)而促進(jìn)胃酸分泌,降低LES壓力致病.

    經(jīng)過(guò)改革開(kāi)放40年發(fā)展,我國(guó)人均收入不斷提高,勞動(dòng)力成本也隨之逐年上升。近年來(lái)我國(guó)常規(guī)貿(mào)易出口增速放緩,以往主要的產(chǎn)品出口地,如歐美、日本、東南亞等甚至發(fā)生出口額下滑的現(xiàn)象。這些地區(qū)也是我國(guó)跨境電商交易的主要市場(chǎng),且跨境電商在這些市場(chǎng)增長(zhǎng)速度非常驚人。隨著跨境電商快速發(fā)展,高校紛紛設(shè)立跨境電子商務(wù)專(zhuān)業(yè)或跨境電商方向,為跨境電商企業(yè)培養(yǎng)輸送人才。

    4 結(jié)語(yǔ)

    rGERD的產(chǎn)生與抑酸不充分、代謝基因型差異、抗反流屏障損傷、食管廓清能力下降、運(yùn)動(dòng)障礙以及持續(xù)性弱酸/非酸反流、胃排空障礙、合并食管其他疾病、不良生活方式等多因素相關(guān),胃食管反流病的病理變化為食管上皮長(zhǎng)期暴露于反流物質(zhì)中,產(chǎn)生組織損傷和(或)相關(guān)臨床癥狀.由于rGERD診斷過(guò)程中需要患者配合改善食管功能,修復(fù)抗反流屏障為主要治療目的.目前在反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中與其相關(guān)的蛋白(如具有特定保護(hù)機(jī)制的黏蛋白MUC1-MUC6等)表達(dá)是研究熱點(diǎn),其在修復(fù)抗反流屏障中具有重要作用,需要進(jìn)一步探討;同時(shí),rGERD檢測(cè)手段的精準(zhǔn)化也是需要密切關(guān)注的問(wèn)題.

    1 Rettura F,Bronzini F,Campigotto M,Lambiase C,Pancetti A,Berti G,Marchi S,de Bortoli N,Zerbib F,Savarino E,Bellini M.Refractory Gastroesophageal Reflux Disease: A Management Update.

    2021;8: 765061 [PMID: 34790683 DOI: 10.3389/fmed.2021.765061]

    2 Jung HK,Tae CH,Song KH,Kang SJ,Park JK,Gong EJ,Shin JE,Lim HC,Lee SK,Jung DH,Choi YJ,Seo SI,Kim JS,Lee JM,Kim BJ,Kang SH,Park CH,Choi SC,Kwon JG,Park KS,Park MI,Lee TH,Kim SY,Cho YS,Lee HH,Jung KW,Kim DH,Moon HS,Miwa H,Chen CL,Gonlachanvit S,Ghoshal UC,Wu JCY,Siah KTH,Hou X,Oshima T,Choi MY,Lee KJ;Korean Society of Neurogastroenterology and Motility.2020 Seoul Consensus on the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease.

    2021;27: 453-481 [PMID: 34642267 DOI:10.5056/jnm21077]

    3 Patel A,Yadlapati R.Diagnosis and Management of Refractory Gastroesophageal Reflux Disease.

    2021;17: 305-315 [PMID: 34602892]

    4 Yadlapati R,DeLay K.Proton Pump Inhibitor-Refractory Gastroesophageal Reflux Disease.

    2019;103:15-27 [PMID: 30466671 DOI: 10.1016/j.mcna.2018.08.002]

    5 Zerbib F,Bredenoord AJ,Fass R,Kahrilas PJ,Roman S,Savarino E,Sifrim D,Vaezi M,Yadlapati R,Gyawali CP.ESNM/ANMS consensus paper: Diagnosis and management of refractory gastroesophageal reflux disease.

    2021;33: e14075[PMID: 33368919 DOI: 10.1111/nmo.14075]

    6 Hamada S,Ihara E,Ikeda H,Muta K,Ogino H,Chinen T,Tanaka Y,Ogawa Y.Clinical Characterization of Vonoprazan-Refractory Gastroesophageal Reflux Disease.

    2021;102: 197-204[PMID: 31578027 DOI: 10.1159/000503340]

    7 Greenfield A,Cook T,Pruskowski J.Management of Refractory Gastroesophageal Reflux Disease #377.

    2019;22: 998-1000 [PMID: 31380718 DOI: 10.1089/jpm.2019.0263]

    8 Fuchs KH,Lee AM,Breithaupt W,Varga G,Babic B,Horgan S.Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease-which factors are important?

    2021;6: 53 [PMID:34805575 DOI: 10.21037/tgh.2020.02.12]

    9 Meloni M,Buratti P,Carriero F,Ceriotti L.In Vitro Modelling of Barrier Impairment Associated with Gastro-Oesophageal Reflux Disease (GERD).

    2021;14: 361-373 [PMID:34526798 DOI: 10.2147/CEG.S325346]

    10 Niv Y,Fass R.The role of mucin in GERD and its complications.

    2011;9: 55-59 [PMID: 22064520 DOI:10.1038/nrgastro.2011.211]

    11 Gadelha KKL,Batista-Lima FJ,de Oliveira DMN,Carvalho EF,Sifrim D,Santos AAD,Magalh?es PJC.Impairment of rat oesophageal muscle contractility associated with experimental non-erosive oesophageal mucosal damage.

    2019;104:199-208 [PMID: 30561099 DOI: 10.1113/EP087244]

    12 Dao HV,Matsumura T,Kaneko T,Takahashi S,Tokunaga M,Oura H,Ishikawa K,Akizue N,Kikuchi A,Fujie M,Saito K,Okimoto K,Maruoka D,Nakagawa T,Arai M,Kato J,Kato N.Impact of ineffective esophageal motility on chemical clearance in patients with gastroesophageal reflux symptoms.

    2020;33 [PMID: 32409817 DOI: 10.1093/dote/doaa026]

    13 Cho YK,Lee JS,Lee TH,Hong SJ,Park SJ,Jeon SR,Kim HG,Kim JO.The Relationship of the Post-reflux Swallow-induced Peristaltic Wave Index and Esophageal Baseline Impedance with Gastroesophageal Reflux Disease Symptoms.

    2017;23: 237-244 [PMID: 28044052 DOI: 10.5056/jnm16115]

    14 De Giorgi F,Palmiero M,Esposito I,Mosca F,Cuomo R.Pathophysiology of gastro-oesophageal reflux disease.

    2006;26: 241-246 [PMID: 17345925]

    15 Sun YM,Gao Y,Gao F.Role of Esophageal Mean Nocturnal Baseline Impedance and Post-reflux Swallow-induced Peristaltic Wave Index in Discriminating Chinese Patients With Heartburn.

    2019;25: 515-520 [PMID: 31587542 DOI:10.5056/jnm19056]

    16 Takahashi S,Matsumura T,Kaneko T,Tokunaga M,Oura H,Ishikawa T,Nagashima A,Shiratori W,Akizue N,Ohta Y,Kikuchi A,Fujie M,Saito K,Okimoto K,Maruoka D,Nakagawa T,Arai M,Kato J,Kato N.Clinical Characteristics of Esophageal Motility Disorders in Patients With Heartburn.

    2021;27: 545-554 [PMID: 34642275 DOI: 10.5056/jnm20131]

    17 de Padua F,Herbella FAM,Patti MG.The prevalence of gastroesophageal reflux disease in named manometric patterns of dysmotility according to the Chicago Classification 4.0.

    2022 [PMID: 35470401 DOI: 10.1093/dote/doac023]

    18 Wang Y,Ding Y,Lin L,Jiang LQ.Esophagogastric junction contractile integral abnormalities in patients with proton pump inhibitor-refractory symptoms.

    2021;22: 529-535 [PMID:34387020 DOI: 10.1111/1751-2980.13038]

    19 Bonavina L,Boyle N,Dunn C,Horbach T,Knowles TB,Lipham JC,Louie BE,Markar S,Schppmann SF,Zehetner J.Comment on: Systematic review of the introduction and evaluation of magnetic augmentation of the lower oesophageal sphincter for gastro-oesophageal reflux disease.

    2020;107: e209 [PMID:32320049 DOI: 10.1002/bjs.11567]

    20 Yadlapati R,Pandolfino JE.Personalized Approach in the Workup and Management of Gastroesophageal Reflux Disease.

    2020;30: 227-238 [PMID: 32146943 DOI: 10.1016/j.giec.2019.12.002]

    21 Vogt CD,Panoskaltsis-Mortari A.Tissue engineering of the gastroesophageal junction.

    2020;14: 855-868 [PMID: 32304170 DOI: 10.1002/term.3045]

    22 Zheng Z,Shang Y,Wang N,Liu X,Xin C,Yan X,Zhai Y,Yin J,Zhang J,Zhang Z.Current Advancement on the Dynamic Mechanism of Gastroesophageal Reflux Disease.

    2021;17: 4154-4164 [PMID: 34803489 DOI: 10.7150/ijbs.65066]

    23 Spechler SJ.Refractory Gastroesophageal Reflux Disease and Functional Heartburn.

    2020;30: 343-359 [PMID: 32146950 DOI: 10.1016/j.giec.2019.12.003]

    24 Sadatomi D,Kono T,Mogami S,Fujitsuka N.Weak acids induce PGE

    production in human oesophageal cells: novel mechanisms underlying GERD symptoms.

    2020;10: 20775 [PMID:33247192 DOI: 10.1038/s41598-020-77495-z]

    25 Nikolic M,Matic A,Feka J,Gensthaler L,Kristo I,Osmokrovic B,Riegler FM,Mosleh BO,Schoppmann SF.Expanded Indication for Magnetic Sphincter Augmentation: Outcomes in Weakly Acidic Reflux Compared to Standard GERD Patients.

    2022;26: 532-541 [PMID: 34590216 DOI: 10.1007/s11605-021-05152-5]

    26 Frazzoni M,Frazzoni L,Tolone S,De Bortoli N,Savarino V,Savarino E.Lack of improvement of impaired chemical clearance characterizes PPI-refractory reflux-related heartburn.

    2018;113: 670-676 [PMID: 29681623 DOI: 10.1038/s41395-018-0044-5]

    27 Fisher J,McLaughlin F,Fawkes N,Tipple H,Coyle C,Dettmar PW.A Novel In Vitro Model for Determining the Optimum pH and Dose Volume of New Liquid Alginate for Infant Reflux Suppression.

    2021;21: 331-339 [PMID: 34283413 DOI:10.1007/s40268-021-00356-1]

    28 Chan FSY,Wong IYH,Chan DKK,Wong CLY,Law BTT,Chow VLY,Law S.Gastric peroral endoscopic myotomy for delayed gastric conduit emptying after pharyngo-laryngo-esophagectomy:a case report.

    2022;28: 169-171 [PMID: 35470804 DOI: 10.12809/hkmj209154]

    29 Choksi Y,Slaughter JC,Sharda R,Higginbotham T,Lal P,Vaezi MF.Symptom association probability does not reliably distinguish functional heartburn from reflux hypersensitivity.

    2018;47: 958-965 [PMID: 29372566 DOI: 10.1111/apt.14528]

    30 Xu C,Niu X.Progress on the Mechanism of Visceral Hypersensitivity in Nonerosive Reflux Disease.

    2022;2022:4785077 [PMID: 35096053 DOI: 10.1155/2022/4785077]

    31 Wu J,Liu D,Feng C,Luo Y,Nian Y,Wang X,Zhang J.The Characteristics of Postprandial Proximal Gastric Acid Pocket in Gastroesophageal Reflux Disease.

    2018;24: 170-176[PMID: 29309401 DOI: 10.12659/msm.904964]

    32 Mitchell DR,Derakhshan MH,Robertson EV,McColl KE.The Role of the Acid Pocket in Gastroesophageal Reflux Disease.

    2016;50: 111-119 [PMID: 26535479 DOI: 10.1097/MCG.0000000000000439]

    33 Frazzoni M,Penagini R,Frazzoni L,de Bortoli N,Mauro A,Tolone S,Bertani H,Marsico M,Marocchi M,Marchi S,Conigliaro R,Savarino E.Role of Reflux in the Pathogenesis of Eosinophilic Esophagitis: Comprehensive Appraisal With Off-and On PPI Impedance-pH Monitoring.

    2019;114: 1606-1613[PMID: 31449157 DOI: 10.14309/ajg.0000000000000379]

    34 Okimoto K,Arai M,Ishigami H,Saito K,Minemura S,Maruoka D,Matsumura T,Nakagawa T,Katsuno T,Suzuki M,Nakatani Y,Yokosuka O.A Prospective Study of Eosinophilic Esophagitis and the Expression of Tight Junction Proteins in Patients with Gastroesophageal Reflux Disease Symptoms.

    2018;12:30-37 [PMID: 29032661 DOI: 10.5009/gnl16600]

    35 Anis K,Chandnani A,Ahmed MU,Shaukat F.Retrospective Analysis of Eosinophilic Esophagitis in Patients with Refractory Gastroesophageal Reflux Disease.

    2019;11: e5252 [PMID:31572637 DOI: 10.7759/cureus.5252]

    36 Wu Y,Guo Z,Zhang C,Zhan Y.Role of the Mean Nocturnal Baseline Impedance in Identifying Evidence Against Pathologic Reflux in Patients With Refractory Gastroesophageal Reflux Disease Symptoms as Classified by the Lyon Consensus.

    2022;28: 121-130 [PMID: 34980695 DOI:10.5056/jnm20277]

    37 Fuchs HF,Babic B,Fuchs KH,Breithaupt W,Varga G,Musial F.Do patients with gastroesophageal reflux disease and somatoform tendencies benefit from antireflux surgery?

    2019;25: 388-397 [PMID: 30686906 DOI: 10.3748/wjg.v25.i3.388]

    38 Dellon ES.Management of refractory eosinophilic oesophagitis.

    2017;14: 479-490 [PMID: 28536485 DOI: 10.1038/nrgastro.2017.56]

    39 Naik RD,Meyers MH,Vaezi MF.Treatment of Refractory Gastroesophageal Reflux Disease.

    2020;16: 196-205 [PMID: 34035721]

    40 T?rnblom H,Tsoposidis A,Wallenius V,Kostic S,Axelsson H,Lundell L,H?kanson B,Simrén M,Thorell A.[Management of patients with gastroesophageal reflux disease can be optimized].

    2022;119 [PMID: 35452126]

    41 Iluyomade A,Olowoyeye A,Fadahunsi O,Thomas L,Libend CN,Ragunathan K,Fenster J,Vignesh S.Interference with daily activities and major adverse events during esophageal pH monitoring with bravo wireless capsule versus conventional intranasal catheter: a systematic review of randomized controlled trials.

    2017;30: 1-9 [PMID: 26952638 DOI: 10.1111/dote.12464]

    42 Perbtani YB,Westerveld DR,Yang DJ,Draganov PV.CYP2C19 genotype variability in patients with refractory gastroesophageal reflux after per-oral endoscopic myotomy (POEM).

    2021;9: E843-E847 [PMID: 34079865 DOI: 10.1055/a-1401-9853]

    43 Cicali EJ,Blake K,Gong Y,Mougey EB,Al-Atrash H,Chambers N,Denham J,Evans J,George DE,Gomez R,Palomo P,Taufiq S,Johnson JA,Lima JJ,Franciosi JP.Novel Implementation of Genotype-Guided Proton Pump Inhibitor Medication Therapy in Children: A Pilot,Randomized,Multisite Pragmatic Trial.

    2019;12: 172-179 [PMID: 30341969 DOI: 10.1111/cts.12589]

    44 LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet].Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases;2012-[PMID:31643176]

    45 Lima JJ,Thomas CD,Barbarino J,Desta Z,Van Driest SL,El Rouby N,Johnson JA,Cavallari LH,Shakhnovich V,Thacker DL,Scott SA,Schwab M,Uppugunduri CRS,Formea CM,Franciosi JP,Sangkuhl K,Gaedigk A,Klein TE,Gammal RS,Furuta T.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C19 and Proton Pump Inhibitor Dosing.

    2021;109: 1417-1423 [PMID: 32770672 DOI: 10.1002/cpt.2015]

    46 El Rouby N,Lima JJ,Johnson JA.Proton pump inhibitors: from CYP2C19 pharmacogenetics to precision medicine.

    2018;14: 447-460 [PMID: 29620484 DOI:10.1080/17425255.2018.1461835]

    47 Ma SD,Patel V,Yadlapati R.Factors that Impact Day-to-Day Esophageal Acid Reflux Variability and Its Diagnostic Significance for Gastroesophageal Reflux Disease.

    2022;67: 2730-2738 [PMID: 35441274 DOI: 10.1007/s10620-022-07496-7]

    48 Chang P,Friedenberg F.Obesity and GERD.

    2014;43: 161-173 [PMID: 24503366 DOI: 10.1016/j.gtc.2013.11.009]

    49 Ribeiro M,Forcelini CM,Navarini D,Soder RB,Fornari F.Disruption of the brain-esophagus axis in obese patients with heartburn.

    2022 [PMID: 35428882 DOI: 10.1093/dote/doac021]

    50 Yuan S,Larsson SC.Adiposity,diabetes,lifestyle factors and risk of gastroesophageal reflux disease: a Mendelian randomization study.

    2022;37: 747-754 [PMID: 35119566 DOI:10.1007/s10654-022-00842-z]

    51 Schlottmann F,Dreifuss NH,Patti MG.Obesity and esophageal cancer: GERD,Barrett′s esophagus,and molecular carcinogenic pathways.

    2020;14: 425-433 [PMID:32441160 DOI: 10.1080/17474124.2020.1764348]

    52 Surdea-Blaga T,Negrutiu DE,Palage M,Dumitrascu DL.Food and Gastroesophageal Reflux Disease.

    2019;26:3497-3511 [PMID: 28521699 DOI: 10.2174/092986732466617051512 3807]

    53 Gray SM,Page LC,Tong J.Ghrelin regulation of glucose metabolism.

    2019;31: e12705 [PMID: 30849212 DOI: 10.1111/jne.12705]

    54 Sun XM,Tan JC,Zhu Y,Lin L.Association between diabetes mellitus and gastroesophageal reflux disease: A meta-analysis.

    2015;21: 3085-3092 [PMID: 25780309 DOI:10.3748/wjg.v21.i10.3085]

    55 Zawada AE,Moszak M,Skrzypczak D,Grzymis?awski M.Gastrointestinal complications in patients with diabetes mellitus.

    2018;27: 567-572 [PMID: 29533548 DOI:10.17219/acem/67961]

    56 Rogers BD,Patel A,Wang D,Sayuk GS,Gyawali CP.Higher Esophageal Symptom Burden in Obese Subjects

    From Increased Esophageal Acid Exposure and Not From Dysmotility.

    2020;18: 1719-1726 [PMID: 31442604 DOI: 10.1016/j.cgh.2019.08.019]

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