阿爾茨海默病非藥物治療的研究進(jìn)展

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD) 是一種由多種因素引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性病變，以下簡稱AD。AD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，患者表現(xiàn)為漸進(jìn)性、非可逆性的記憶和認(rèn)知功能減退，以及執(zhí)行能力下降和人格方面的改變，嚴(yán)重影響患者的日常生活和社會功能

。根據(jù)美國阿爾茨海默協(xié)會(AA)2021年的報(bào)告，過去20年間死于AD的人數(shù)是較前人數(shù)的2倍之多，據(jù)估計(jì)每位AD患者的終身照料費(fèi)高達(dá)373 527美元

。目前，AD是無法完全治愈的，尚無能夠根治的藥物，治療效果有限且藥物治療帶來一定的副作用。同時，有些藥物常導(dǎo)致抑郁、自殺等不良事件

，這讓許多患者拒絕使用藥物治療。所以很多研究專家開始研究非藥物療法，研究表明適合的非藥物療法可改善AD患者的認(rèn)知功能，有效延緩病情進(jìn)程，改善其認(rèn)知和情緒狀態(tài)，提高患者的生活質(zhì)量。近年來，AD的非藥物治療被廣泛應(yīng)用。

1 非藥物治療概述

非藥物治療是藥物治療的有效補(bǔ)充，可以幫助AD患者保持或者改善認(rèn)知功能和日常生活能力，同時也可以減少焦慮、抑郁、淡漠、夜間徘徊和睡眠障礙等精神行為癥狀。其機(jī)制主要是因?yàn)槎鄬用嬗?xùn)練與多感官刺激提高了AD患者的注意力、語言能力和執(zhí)行功能，從而改善了患者的整體認(rèn)知水平。非藥物治療的優(yōu)點(diǎn)是成本低、操作方便，副作用小，被患者及家屬廣泛接受。而且非藥物治療可以與藥物治療聯(lián)合使用，其效果優(yōu)于單獨(dú)藥物治療

。非藥物治療也適用于不同臨床階段的疾病，適用于AD患者或者輕度認(rèn)知障礙、有患病風(fēng)險(xiǎn)的成年人。因此，非藥物治療有可能在整個臨床過程中對認(rèn)知、幸福感和生活質(zhì)量產(chǎn)生正向影響

。同時，很多非藥物治療的方法可以在家庭開展，不僅可以延緩病情，還能增加患者和家屬之間的互動和親情。患者在熟悉、隱私的居家環(huán)境進(jìn)行治療，也能夠讓患者感覺自在，有助于康復(fù)

。

2 非藥物治療方法

2.1 認(rèn)知刺激療法(cognitive stimulation therapy，CST) CST是指通過鼓勵患者思考、提問、表達(dá)等方式，為患者創(chuàng)造良好的學(xué)習(xí)環(huán)境，刺激患者的腦神經(jīng)系統(tǒng)，從而強(qiáng)化學(xué)習(xí)和記憶功能。CST強(qiáng)調(diào)語言溝通，緩解AD患者語言功能障礙，利于個人心理和社會心理的發(fā)展，改善患者生活質(zhì)量。Ali Afia等

招募了40個組(AD患者及其照顧者)，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組。對照組按常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行了CST干預(yù)(20周以上40次)。分別在基線、中點(diǎn)(11周)和21周收集認(rèn)知、適應(yīng)功能、生活質(zhì)量(QoL)和護(hù)理結(jié)局指標(biāo)，并對6名照料者進(jìn)行個體認(rèn)知刺激(iCST)體驗(yàn)的調(diào)查。70%的人至少完成20次治療，對iCST的滿意度很高。21周時可觀察到實(shí)驗(yàn)組的QoL顯著升高，生活質(zhì)量顯著高于對照組。楊嘉敏

選取84名輕、中度AD患者為研究對象，隨機(jī)分為CST組和對照組，對照組采用常規(guī)治療，CST組在對照組的基礎(chǔ)上采用CST方案。結(jié)果顯示，CST能夠改善輕、中度AD患者的認(rèn)知功能，尤其體現(xiàn)在定向力、回憶能力、語言能力維度上，同時對患者的生活質(zhì)量也有改善作用，并且可提高輕、中度AD患者的認(rèn)知功能及生活質(zhì)量效應(yīng)，可以在干預(yù)結(jié)束后至少維持1個月。綜上所述，CST 對于改善AD患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量能起到積極作用已經(jīng)得到研究證實(shí)。在國外，CST已經(jīng)在許多養(yǎng)老院、護(hù)理中心等機(jī)構(gòu)廣泛應(yīng)用。但是否能夠在國內(nèi)運(yùn)用還存在許多疑問，例如是否符合中國文化，CST如何修訂更加適合中國患者等。這些問題有待探索和深入研究。

在過去的30年中，人造板的甲醛排放量從大約3 ppm下降到了0.1 ppm，這是一個非常顯著的變化。如果水平繼續(xù)下降，可能比天然木材還低。

2.2 音樂療法 音樂療法以其操作難度低、成本低、無害有效而廣受歡迎。音樂治療具有激發(fā)情感共鳴、緩解情緒、提升睡眠質(zhì)量、增強(qiáng)記憶功能等作用。音樂療法目前可分為主動式和被動式音樂療法。主動式音樂療法是指讓AD患者在家庭照顧者和治療師的帶領(lǐng)下，主動參與到演奏、合唱或制作原創(chuàng)歌曲等活動中。被動式音樂療法是指治療師讓患者聆聽錄制好的音樂或者現(xiàn)場演奏的音樂，激發(fā)患者生理和心理方面的共鳴，減少精神過激行為。張瑜

研究表明，主動式音樂療法有效減少患者心理障礙，緩解AD患者焦慮情緒，增加記憶力，提升睡眠質(zhì)量，還具有調(diào)節(jié)性激素含量的作用。張婷婷

研究表明，集體治療能促進(jìn)患者與他人的溝通和交流，利于發(fā)展人際關(guān)系。Lyu J等

對中國北京老年醫(yī)院認(rèn)知障礙中心298名不同嚴(yán)重程度的AD患者進(jìn)行了研究，將受試者隨機(jī)分為歌唱組、抒情朗讀組和對照組，使他們分別接受了3個月的不同干預(yù)。研究人員在基線、3個月和6個月對參與者進(jìn)行了一系列測試。結(jié)果表明，音樂療法在改善AD患者的語言流暢性、減輕精神癥狀和照顧者痛苦方面比閱讀歌詞更為有效。音樂療法能夠提高AD患者的記憶和語言能力，降低精神病癥狀。綜上所述，音樂治療在改善AD患者的精神方面(如激越行為、焦慮、抑郁情緒)有正向效果，在改善睡眠質(zhì)量、增強(qiáng)記憶力方面也有療效。未來在臨床實(shí)踐，治療師應(yīng)該根據(jù)臨床情況個性化選擇音樂的種類，更好地引起患者情感共鳴，緩解情緒，改善認(rèn)知功能。

2.3 懷舊療法(reminiscence therapy，RT) 懷舊療法主要通過照片、錄音、物品、視頻等激發(fā)患者回憶，鼓勵他們談?wù)撏晖?、年輕經(jīng)歷，鼓勵他們表達(dá)情感，從而幫助患者緩解情緒、保持人格的同一性、減少不安、適應(yīng)社會、減少過激行為等

。Butler

根據(jù)Erikson的心理社會發(fā)展理論和Aichley的持續(xù)理論，首次提出“生命回顧”的理念，指出運(yùn)用懷舊療法使老年人在晚年對往事回顧，有利于老年人完成自我認(rèn)知和整合，更好地適應(yīng)老年階段。PérezSáez Enrique

選取在23家葡萄牙養(yǎng)老院中的148名AD患者作為研究對象，設(shè)置干預(yù)組接受26次懷舊治療，2次/周，共13周。對照組照常維持治療。結(jié)果表明患者的全局性認(rèn)知功能、記憶力、執(zhí)行功能、情緒等都得到改善，生活質(zhì)量提升。懷舊療法是在早期的實(shí)際的懷舊材料的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，后與智能多媒體軟件相結(jié)合，更好地發(fā)揮起作用。在懷舊療法的基礎(chǔ)上，新的沉浸式回憶療法(IRT)利用真實(shí)的環(huán)境和關(guān)于過去回憶的交談，更好的改善了AD患者的認(rèn)知功能。研究表明

將43例AD患者按疾病嚴(yán)重程度，隨機(jī)分為干預(yù)組和對照組。干預(yù)組接受為期五周，每周一次的IRT。干預(yù)具體的干預(yù)方式是時將患者置于一個真實(shí)的博物館中，和患者進(jìn)行關(guān)于過去的交談。這個博物館具有20世紀(jì)50年代的風(fēng)格，與患者年輕時代的風(fēng)格相匹配，對照組接受標(biāo)準(zhǔn)治療。五個星期后，記憶報(bào)告顯示，干預(yù)組相比對照組能夠回憶更高程度的情景細(xì)節(jié)和更多的單詞。結(jié)果表明，IRT可以提高AD患者的自傳體記憶。綜上，懷舊可以改善AD患者的認(rèn)知功能，減輕抑郁和焦慮，改善患者的主觀幸福感。然而，由于大多數(shù)實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)量小、干預(yù)時間短、研究不夠深入，數(shù)據(jù)不是很有說服力，背后的原因不甚明了。今后，可以利用大樣本、多媒體、延長介入時間，進(jìn)一步驗(yàn)證懷舊療法的療效，探尋其原因。

選中照片，復(fù)制，粘貼。接著，他把整個車禍現(xiàn)場的照片也都復(fù)制到U盤里。從來一風(fēng)公司到現(xiàn)在，半個小時已經(jīng)過去。他緊張地盯著電腦屏幕。這時，一個冰涼的東西貼在他的脖子上。

2.4 園藝療法(horticultural therapy，HT) 園藝療法是指以人為中心，通過園藝(修剪植物、種植、料理果實(shí)、制作干花)作為媒介，鍛煉個人能力，來實(shí)現(xiàn)康復(fù)目標(biāo)的活動。Yang Yi等

將32名參與者隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和實(shí)驗(yàn)組，在園藝療法干預(yù)后即刻和干預(yù)后3個月分別收集數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的MMSE數(shù)據(jù)顯著高于對照組，且干預(yù)3 個月后的MMSE評分優(yōu)于干預(yù)即刻后得到的數(shù)據(jù)。Ted Kheng Siang Ng等

將59名老年人分為干預(yù)組和對照組，干預(yù)組老人接受園藝治療干預(yù)6 個月以上，在干預(yù)前、第3個月和第6個月的時間點(diǎn)抽取靜脈血。隨后，對全血樣本進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析，以檢查干預(yù)期間淋巴細(xì)胞亞群的動力學(xué)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血漿細(xì)胞因子水平的變化。結(jié)果觀察到CD

T細(xì)胞數(shù)量增加，白細(xì)胞介素6含量下降，園藝治療能夠延緩免疫衰老和炎癥反應(yīng)。Kheng Siang Ted Ng等

在研究園藝療法對亞洲老人的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中，招募了59 名老年人，被隨機(jī)分配到園藝治療的干預(yù)組和對照組。受試者在前3個月參加每周干預(yù)會議，隨后3個月每月參加1次。收集生物學(xué)指標(biāo)和社會心理資料。結(jié)果表明，園藝治療可能通過降低血漿IL-6水平、維持血漿CXCL12(SDF-1α)、CXCL5(RANTES)和BDNF水平，對減輕炎癥和保護(hù)神經(jīng)功能有潛在的作用。園藝療法以大自然為基礎(chǔ)，營造舒適靜謐的環(huán)境，弱化治療的嚴(yán)肅氛圍。園藝治療強(qiáng)調(diào)了大自然的治療作用，它能刺激患者多種感官，同時提高患者的社交能力?；颊邊⑴c園藝活動感到愉悅還學(xué)習(xí)了新的技能。此外，在水果、蔬菜或花卉等最終產(chǎn)品方面取得切實(shí)成果，增強(qiáng)了患者的自我實(shí)現(xiàn)感。盡管園藝治療康復(fù)效果好，但資源不足難以大規(guī)模實(shí)施

。今后，學(xué)者需要增加相關(guān)科學(xué)證據(jù)，進(jìn)行更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯亢透笠?guī)模的對照研究，朝著深化方案方向努力。

不斷完善治黃規(guī)劃體系。努力使治黃頂層設(shè)計(jì)同國家主體功能區(qū)戰(zhàn)略相銜接，同全面建成小康社會新要求相適應(yīng)，與加快水生態(tài)文明建設(shè)相協(xié)調(diào)。在流域9省(自治區(qū))大力協(xié)助下，經(jīng)過6年不懈努力，完成流域綜合規(guī)劃修編工作，2013年3月，國務(wù)院正式批復(fù)《黃河流域綜合規(guī)劃》，為今后一個時期黃河治理開發(fā)保護(hù)與管理提供了基本依據(jù)。以此為契機(jī)，帶動了一批重點(diǎn)規(guī)劃取得新進(jìn)展。黃河下游灘區(qū)綜合治理、黃河水沙調(diào)控體系等11項(xiàng)規(guī)劃通過水利部審查，無定河、伊洛河等5條跨?。ㄗ灾螀^(qū)）支流綜合規(guī)劃編制完成，黃河流域水中長期供求等10項(xiàng)專項(xiàng)規(guī)劃取得階段性成果。

2.5 玩偶療法(doll therapy，DT) 目前玩偶療法無統(tǒng)一定義。玩偶療法最初來源于Bowlby的依戀理論

。該理論的生物學(xué)基礎(chǔ)是自我保護(hù)機(jī)制，即人在缺乏安全感時，會與重要的人保持親密的行為。該理論最初適用于兒童。在兒童成長過程中處于在脆弱(恐懼、惡心、疲倦、焦慮)的情緒中，他們經(jīng)常會依戀熟悉的人和舒適的物體使自己具有安全感。對于AD患者，疾病導(dǎo)致他們記憶衰退和生理功能障礙，使他們心理脆弱。AD患者55例通過與玩偶的接觸、交談、擁抱、喂養(yǎng)和穿衣，可減少負(fù)面情緒，增加快樂滿足感。Sumioka Hidenobu等

設(shè)計(jì)了一款像人類嬰兒但無面部特征的機(jī)器人HIRO。研究人員將真實(shí)嬰兒表達(dá)的各類情緒的聲音置入HIRO，使用到對AD患者的治療中去。經(jīng)過他們的實(shí)地調(diào)查，HIRO能夠被大部分的患者接受，并通過激發(fā)他們的想象力促進(jìn)積極的互動。Yilmaz Cemile Kütme 等

對土耳其一家療養(yǎng)院的29名AD患者進(jìn)行8周的玩偶療法干預(yù)的研究，發(fā)現(xiàn)玩偶療法可有效減少被診斷為中度或重度的AD患者的焦躁情緒，改善其認(rèn)知功能和行為問題。楊艷紅等

選取中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院的60名AD患者，隨機(jī)分為對照組和在常規(guī)護(hù)理基礎(chǔ)上聯(lián)合玩偶療法的實(shí)驗(yàn)組，經(jīng)過1個月的干預(yù)，兩組患者的MoCA、ADCS-ADL評分均有所升高，且實(shí)驗(yàn)組高于對照組。玩偶療法在國外已經(jīng)實(shí)行了多年，有效減輕了AD患者的精神癥狀。然而，現(xiàn)有的少數(shù)隨機(jī)對照試驗(yàn)對于整個群體中的應(yīng)用是有限的

。玩偶療法還存在倫理爭議，一些學(xué)者認(rèn)為，患者接受玩偶療法是有辱其人格的

。此外，還需要做大樣本的實(shí)驗(yàn)和制定一份標(biāo)準(zhǔn)手冊去規(guī)定適用的范圍和治療細(xì)則。玩偶療法是否能大規(guī)模在國內(nèi)開展仍需考證。

3 展望

近年來，非藥物治療已成為AD最重要和最多樣化的治療方法之一。電子信息技術(shù)的發(fā)展將會促進(jìn)非藥物治療的發(fā)展。目前，中國對非藥物治療的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于發(fā)達(dá)國家。我們需要找到更多非藥物治療作用的相關(guān)機(jī)制和證據(jù)，加速臨床的實(shí)施，為治療方案設(shè)計(jì)和實(shí)施提供一些方法學(xué)原則和指導(dǎo)。

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