維生素D 與妊娠期糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

妊娠期糖尿病(GDM) 是妊娠前糖代謝正常， 妊娠期間才出現(xiàn)的糖尿病

， 是常見的妊娠并發(fā)癥之一，可對孕婦和胎兒造成不良影響， 加強(qiáng)GDM 的管理對母嬰健康至關(guān)重要

。 國際糖尿病聯(lián)盟(IDF) 2021 年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示， 我國20 ~49 歲女性GDM 的患病率為8.6%， 受妊娠期高血糖影響的活產(chǎn)兒大約有800 萬

，隨著高齡、 孕前超重或肥胖、 GDM 病史等高危孕產(chǎn)婦比例顯著增加， GDM 發(fā)生率將進(jìn)一步增加

。 GDM 女性妊娠期間發(fā)生酮癥酸中毒、 感染、 妊娠高血壓和先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)增加， 分娩時(shí)更易發(fā)生肩難產(chǎn)、 分娩創(chuàng)傷與早產(chǎn)

。 GDM 導(dǎo)致羊水過多、 胎膜早破、 巨大兒與胎兒畸形等不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加

。 GDM 產(chǎn)婦娩出的新生兒出現(xiàn)低血糖、 高膽紅素血癥和新生兒呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加， 新生兒遠(yuǎn)期發(fā)生肥胖與代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)也會增加

。

GDM 由胰島β 細(xì)胞功能障礙和/或胰島素抵抗引起， 伴隨胰島素水平升高

。 與正常孕婦相比， GDM女性胰島β 細(xì)胞功能受損， 適應(yīng)性降低， 導(dǎo)致胰島素分泌不足， 無法維持正常的血糖水平

。 孕期胰島素抵抗、 胰島素拮抗激素釋放、 全身炎癥反應(yīng)等均會促使GDM 的發(fā)生

。 已知的GDM 高危因素包括高齡妊娠、超重肥胖、 2 型糖尿病家族史和GDM 既往病史等

。也有研究表明， 正常孕婦血清維生素D 水平顯著高于GDM 孕婦

。 妊娠期間維生素D 的缺乏可能會影響胰島素分泌， 加重胰島素抵抗， 導(dǎo)致GDM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加

。 因此， 文章就維生素D 的生理作用以及維生素D 與GDM 的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2.3 糖尿病患者并發(fā)癥患病率 166例患者中糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的患病率也較高，其中合并糖尿病周圍神經(jīng)病變者占51.81%，合并糖尿病周圍血管病變者占36.14%，合并糖尿病視網(wǎng)膜病變者占29.52%，合并糖尿病低血糖者占22.89%，合并糖尿病腎病者占7.23%，合并糖尿病酮癥者占6.63%，合并糖尿病足者占0.60%，尚未出現(xiàn)并發(fā)癥者占25.90%。

1 維生素D 的代謝過程及生理作用

維生素D 類是指含環(huán)戊氫烯菲環(huán)結(jié)構(gòu)， 并具有鈣化醇生物活性的一大類物質(zhì)， 以維生素D

和維生素D

最為常見， 維生素D

可由人體皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外光照射產(chǎn)生

。 維生素D

與維生素D

被肝臟中D

-25-羥化酶催化生成25- (OH) -D

， 由肝臟分泌入血，由維生素D 結(jié)合蛋白攜帶轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟， 在25- (OH) -D

-1α-羥化酶和25- (OH) -D

-24-羥化酶的催化下， 進(jìn)一步被氧化成1， 25- (OH)

-D

和24， 25- (OH)

-D

。1， 25- (OH)

-D 是維生素D 的活性形式， 作用于小腸、腎、 骨等靶器官， 參與維持細(xì)胞內(nèi)外鈣濃度以及鈣、 磷代謝的調(diào)節(jié)

。 除此之外， 維生素D 還具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。 除皮膚合成這一途徑外， 維生素D 可以從食物中獲得， 如魚肝油、 蘑菇、 蛋黃和肝臟

。 但人體中的維生素D 有80% ~90% 來源于皮膚合成， 僅10%~20%來源于膳食攝入

。

胚胎階段、 嬰兒期、 兒童早期、 青春期和妊娠期，這些生命過程中的特殊階段對維生素D 均有較高的需求

。 為滿足胚胎發(fā)育與免疫需求， 懷孕期間1， 25-(OH)

-D 在腎臟中的合成增加， 蛻膜和胎盤通過增強(qiáng)CYP27B1 羥化酶的活性產(chǎn)生大量的1， 25- (OH)

-D

，妊娠晚期女性血清1， 25- (OH)

-D 水平可以達(dá)到未懷孕或產(chǎn)后婦女的兩倍

， 但戶外活動和陽光直射時(shí)間的減少、 膳食維生素D 含量低、 機(jī)體代謝改變與肥胖等都會導(dǎo)致維生素D 缺乏率升高

。 孕婦低血清25-(OH) -D 水平與不良妊娠結(jié)局相關(guān)， 例如先兆子癇、小于胎齡兒和新生兒低鈣血癥

， 也可能會增加胎兒早產(chǎn)與嬰幼兒哮喘的風(fēng)險(xiǎn)

。 研究表明， 孕婦缺乏維生素D 可能增加GDM 和先兆子癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

。 妊娠期補(bǔ)充維生素D 可以降低剖宮產(chǎn)、 羊水過多、 新生兒窒息、 巨大兒以及胎膜早破等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率

。美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會(NOF) 建議孕婦每天服用400~800 IU 的維生素D

。

2 妊娠期婦女維生素D 的營養(yǎng)狀況

維生素D 受體(VDR) 廣泛分布于體內(nèi)各種細(xì)胞，包括胰島β 細(xì)胞， 胰島α 細(xì)胞， PP 細(xì)胞和D 細(xì)胞， 參與調(diào)節(jié)糖代謝的生理過程

。 維生素D 能夠通過與胰島β 細(xì)胞的VDR 和維生素D 依賴性鈣結(jié)合蛋白結(jié)合，刺激胰島素受體表達(dá)， 增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)

， 降低血糖水平

。

3 維生素D 與GDM 的研究現(xiàn)狀

3.1 維生素D 與GDM 的相關(guān)性

一項(xiàng)巢式病例對照研究納入GDM 與糖耐量正常孕婦各200 名發(fā)現(xiàn)， GDM 組孕婦25- (OH) -D 缺乏或不足的發(fā)生率明顯較高， 提示維生素D 的缺乏或不足可能是GDM 的高危因素

。 前瞻性隊(duì)列研究顯示， 妊娠早期血清25- (OH) -D 水平低于50 nmol/L 與GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 呈顯著正相 關(guān) (

＝2.82， 95%

: 1.15 ~6.93)

。 Zhang 等

在美國進(jìn)行的嵌套病例對照研究發(fā)現(xiàn)， GDM 女性在孕16 周時(shí)， 血漿25- (OH) -D 水平顯著低于正常女性(24.2

30.1 ng/mL，

＜0.001)，調(diào)整年齡、 種族等混雜因素后差異依然顯著。 澳大利亞一項(xiàng)隊(duì)列研究表明， 在調(diào)整季節(jié)因素后孕中期女性血清25- (OH) -D 水平低于30 nmol/L 者更易發(fā)生GDM

。一項(xiàng)在中國合肥進(jìn)行的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)與血清25-(OH) -D 濃度低于25 nmol/L 的婦女相比， 濃度位于50~75 nmol/L 和大于75 nmol/L 的婦女GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降 低，

值分 別 為0.74、 0.40

。 此外， Mehdi等

運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型納入9 項(xiàng)隊(duì)列研究和6 項(xiàng)嵌套病例對照研究， 線性分析結(jié)果顯示， 血清25- (OH) -D濃度每增加10nmol/L， GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低2%。 Milajerdi 等

納入27 項(xiàng)前瞻性與巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)血清25- (OH) -D 濃度與GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在U 形關(guān)系， 血清25- (OH) -D 水平位于40 ~90nmol/L 之間的孕婦發(fā)生GDM 風(fēng)險(xiǎn)最小。 以上觀察性研究均表明維生素D 的缺乏與不足可能會使GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。 Azzam等

進(jìn)行的病例對照研究發(fā)現(xiàn)維生素D 缺乏與GDM 患者的胰島素抵抗顯著相關(guān)， 但并未發(fā)現(xiàn)維生素D 缺乏與GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。 Helena 等

在723 名孕婦中開展的研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)GDM 女性與正常妊娠女性之間血清25- (OH) -D 濃度之間的差異。 Alexandre 等

發(fā)現(xiàn)， 妊娠早期血清25- (OH) -D 小于20 ng/mL 的孕婦患GDM 的風(fēng)險(xiǎn)更高(

＝1.42，

＝0.02)， 但并未發(fā)現(xiàn)兩者之間的線性關(guān)聯(lián)。

3.2 補(bǔ)充維生素D 對GDM 的預(yù)防作用

維生素D 可以直接也可以通過細(xì)胞核中的VDR 維持線粒體呼吸鏈活性， 維生素D 缺乏導(dǎo)致線粒體呼吸下降， ATP 形成減少， 活性氧形成增加， 降低胰島素信號通路的活性

。 VDR 通過與1， 25- (OH)

-D

特異性結(jié)合形成異二聚體， 與DNA 結(jié)合區(qū)上的維生素D 順式反應(yīng)元件結(jié)合， 調(diào)控胰島素基因的轉(zhuǎn)錄， 調(diào)節(jié)血糖水平

。

3.3 補(bǔ)充維生素D 對GDM 的治療作用

不同高校在校園建筑設(shè)施上存在著較大的不同之處，因此，校園環(huán)境導(dǎo)視系統(tǒng)的建設(shè)十分重要。在高校校園環(huán)境導(dǎo)視系統(tǒng)設(shè)計(jì)中，必須以高校校園的教育需求為依據(jù)，將學(xué)校的各個(gè)功能區(qū)域包含其中。簡單而言，就是將學(xué)校的學(xué)術(shù)性、精神文化等凸顯出來。就目前校園導(dǎo)視系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，主要包括：室外標(biāo)識、室內(nèi)導(dǎo)視系統(tǒng)、服務(wù)系統(tǒng)幾部分。隨著校園建設(shè)的加速，交通標(biāo)識系統(tǒng)也是其中重要的一項(xiàng)，能夠促使學(xué)生明確地識別人、車的行駛路線。[2]樓體導(dǎo)視標(biāo)識，可以幫助學(xué)生更快地識別各個(gè)建筑物的名稱，確保能夠在較短的時(shí)間內(nèi)找到自己要到達(dá)的地方。

補(bǔ)充維生素D 可以通過降低空腹血糖、 糖化血紅蛋白和血清胰島素水平改善GDM 女性的葡萄糖代謝

。研究表明， 每2 周補(bǔ)充50 000 IU 維生素D 可以改善胰島素抵抗， 降低空腹胰島素與總膽固醇水平

。 Jamilian 等

在伊拉克開展的相關(guān)研究結(jié)果顯示未口服降糖藥的GDM 女性經(jīng)過六周的鎂鋅鈣維生素D 聯(lián)合補(bǔ)充劑干預(yù)后胰島素敏感性改善， 血脂水平降低， 炎癥及氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物下降。 Wang 等

納入19 項(xiàng)隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D 可以顯著降低GDM 女性的空腹血糖與胰島素濃度， 改善胰島素抵抗， 并顯著降低母嬰不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 另一項(xiàng)系統(tǒng)綜述也發(fā)現(xiàn)，GDM 女性補(bǔ)充維生素D 可能降低空腹血糖值及孕婦與新生兒住院治療的風(fēng)險(xiǎn)， 也可減少新生兒并發(fā)癥(如高膽紅素血癥、 羊水過多) 的發(fā)生率， 但可能因納入研究數(shù)量較少， 所以并未得到中高質(zhì)量的證據(jù)

。 而Valizadeh 等

在伊朗對12~32 周診斷為GDM 的女性開展隨機(jī)對照研究， 干預(yù)組女性總共服用70 萬IU 維生素D

， 僅發(fā)現(xiàn)兩組孕婦血清25- (OH) -D 水平不同， 但并未發(fā)現(xiàn)兩組孕婦空腹血糖、 空腹胰島素、 糖化血紅蛋白與胰島素抵抗之間的顯著差異。

4 維生素D 降低GDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制

維生素D 及其活性代謝產(chǎn)物在胰島素抵抗及其表達(dá)中發(fā)揮作用， 而胰島素抵抗是GDM 發(fā)生的基礎(chǔ)， 維生素D 已成為研究GDM 的重要思路

， 其可能通過以下幾方面調(diào)控GDM 的發(fā)生。

維生素D 與腸道鈣吸收有關(guān)， 低血鈣水平促進(jìn)甲狀旁腺素分泌， 刺激骨鈣的吸收和腎臟對鈣的重吸收

。維生素D 通過調(diào)節(jié)鈣離子的細(xì)胞內(nèi)流， 使胰島β 細(xì)胞加速分泌胰島素， 并上調(diào)胰島素mRNA 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平，還可調(diào)節(jié)鈣離子依賴性肽酶的活性， 促使前胰島素轉(zhuǎn)化成胰島素， 同時(shí)還可通過調(diào)控胰島β 細(xì)胞的增殖和凋亡等促進(jìn)胰島素分泌

。

4.1 維生素D 通過胰島素β 細(xì)胞上的維生素D 受體調(diào)節(jié)胰島素的分泌

孕婦維生素D 缺乏現(xiàn)象在全世界各民族和各年齡段中普遍存在， 且在過去10 年呈上升趨勢

。 2012—2014 年對居住在法國的孕婦進(jìn)行的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明孕早期女性維生素D 普遍不足， 50% 的孕婦25-(OH) -D 低于20 ng/mL

。 2014 年伊朗德黑蘭研究數(shù)據(jù)表明， 149 名正常孕婦中維生素D 水平低于25 nmol/L者占比27%， 有73%的孕婦維生素D 水平位于25 ~74 nmol/L

。 2017 年尼泊爾一項(xiàng)關(guān)于孕婦分娩時(shí)維生素D 水平的調(diào)查顯示， 維生素D 水平低于20 ng/mL 和位于20~30ng/mL 之間的比例分別為81% 和11.39%

。國內(nèi)孕婦維生素D 水平亦不容樂觀， Li 等

測定2014—2017 年上海地區(qū)34 417 名孕婦16 周血清25-(OH) -D 水平， 發(fā)現(xiàn)孕婦血清25- (OH) -D 濃度為42.87 nmol/L。 在安徽進(jìn)行的4 358 人孕婦隊(duì)列發(fā)現(xiàn)， 孕婦血清25- (OH) -D 水平缺乏者占比高達(dá)38.41%， 不足者占比達(dá)73.65%

。 在北京納入的70 名孕婦中超過90%的母親和新生兒的25- (OH) -D 濃度不足50 nmol/L

。 Song 等

在貴州對220 名產(chǎn)婦進(jìn)行病例對照研究發(fā)現(xiàn)孕婦血清25- (OH) -D 濃度為29.5 nmol/L， 90%以上孕婦出現(xiàn)維生素D 缺乏。 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)， 我國18~44 歲農(nóng)村育齡婦女血清25- (OH) -D 濃度為22.7 ng/mL

。

4.2 維生素D 降低信號通路活性， 調(diào)控胰島素基因轉(zhuǎn)錄

補(bǔ)充維生素D 可能會降低GDM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 有研究發(fā)現(xiàn)孕早、 中期未補(bǔ)充維生素D 的孕婦葡萄糖激發(fā)試驗(yàn)陽性率(34.8%vs11.4%) 和葡萄糖耐量試驗(yàn)陽性率(35.6%vs10.9%) 顯著高于每天補(bǔ)充5 000 IU 維生素D的孕婦

。 國外某近10 年的隨訪項(xiàng)目表明， 與不補(bǔ)充維生素D 的孕婦相比， 每天補(bǔ)充維生素D 1 ~399 IU 或高于400 IU 的孕婦GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低(

值分別為0.86、 0.71)

。 孕16~20 周肌肉注射維生素D 30萬IU 的孕婦GDM 發(fā)病率顯著低于每日口服400 IU 維生素D 的孕婦

。 但也有RCT 研究未發(fā)現(xiàn)維生素D 補(bǔ)充與GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)

。 在國內(nèi)一項(xiàng)RCT 研究中， 干預(yù)組與對照組孕婦從孕早期開始分別每日服用700 IU 與100 IU 維生素D， 但并未發(fā)現(xiàn)維生素D 對GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低作用

。 補(bǔ)充維生素D 對GDM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防性RCT 研究數(shù)量相對較少， 未來可以開展更多高質(zhì)量維生素D 與GDM 的實(shí)驗(yàn)性研究。

4.3 維生素D 可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣平衡

本設(shè)計(jì)中，鑒相頻率為100 MHz，VCO輸出的中心頻率為24.125 GHz，ADF4159在小數(shù)模式下的相位噪底為-217 dBc/Hz，根據(jù)式(8)，可估算出由VCO十六分頻反饋至PLL環(huán)路的帶內(nèi)相位噪聲：

4.4 維生素D 缺乏可以加重由于懷孕引發(fā)的胰島素抵抗， 從而導(dǎo)致GDM 的發(fā)生

為了滿足母體與胎兒的營養(yǎng)需求， 孕期母體糖代謝水平會發(fā)生顯著變化， 在妊娠早中期， 胰島素敏感性略微升高， 空腹血糖值降低約10%

， 而在妊娠晚期， 孕婦體內(nèi)拮抗胰島素樣物質(zhì)增多， 胰島素敏感性降低， 母體葡萄糖與游離脂肪酸濃度增加

， 同時(shí)為了維持正常血糖水平， 胰島素分泌增加。 若胰島素分泌過多，Ca

與活性氧信號傳導(dǎo)過強(qiáng)， 胰島β 細(xì)胞功能受損， 胰島細(xì)胞死亡， 導(dǎo)致GDM 的發(fā)生

。

還有人說，自焚是有道理的，李駟峋雖說是個(gè)饕餮之徒，但暗地里還是信佛的，搜羅香爐，常年熏香，如今火化升仙去了。

4.5 維生素D 可以通過抑制氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)預(yù)防GDM 發(fā)生

炎癥是氧化應(yīng)激的一種表現(xiàn)， 產(chǎn)生炎癥介質(zhì)的途徑都是由氧化應(yīng)激引起的， 如C 反應(yīng)蛋白(CRP)。 CRP是人體內(nèi)最敏感的非特異性炎癥反應(yīng)指標(biāo)， CRP 水平的上升尤其是持續(xù)性高表達(dá)被認(rèn)為是2 型糖尿病、 胰島素抵抗、 心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素

。 妊娠期間胎盤會產(chǎn)生等多種炎癥介質(zhì)， 維生素D 是一種潛在的免疫抑制劑， 可下調(diào)促炎標(biāo)志物， 如TNF-α 和IL-2 的表達(dá)

。妊娠早期低脂聯(lián)素水平可能是GDM 的危險(xiǎn)因素

， 維生素D 通過對脂肪因子的影響可以抑制前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟脂肪細(xì)胞， 從而抑制脂肪生成， 減輕外周組織的胰島素抵抗

。 在維生素D 缺乏的孕婦中， 促炎細(xì)胞因子增加導(dǎo)致促炎反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)， 內(nèi)皮功能障礙

。 維生素D 的抗氧化作用可以使活性氧簇凋亡，消除活性氧簇對β 細(xì)胞的直接損傷

。 25- (OH) -D血清濃度的增加與B 細(xì)胞上CD38

的表達(dá)增加和T 細(xì)胞依賴性促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少有關(guān)

。 此外有研究指出維生素D 可通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、核因子抑制NF-kB 途徑等抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生

。

綜上所述， 妊娠期間高水平維生素D 可能會降低GDM 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)， 但目前研究結(jié)果并不一致。 維生素D與GDM 之間的機(jī)制還在探索階段， 推測可能通過增強(qiáng)胰島素敏感性、 促進(jìn)胰島素分泌， 抑制胰島β 細(xì)胞凋亡與炎癥反應(yīng)發(fā)生等途徑發(fā)揮作用

。 更有效地預(yù)防和治療GDM、 改善孕產(chǎn)婦和新生兒近、 遠(yuǎn)期預(yù)后已成為全球婦幼營養(yǎng)熱點(diǎn)問題。 已有大量臨床研究支持“GDM 婦女發(fā)生維生素D 缺乏的風(fēng)險(xiǎn)較高” 這一結(jié)論， 但維生素D 是否直接參與了GDM 的發(fā)病過程， 以及其中的病理生理機(jī)制仍不明確

。 未來還需要設(shè)計(jì)更多高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)探索維生素D 與GDM 之間的關(guān)聯(lián)， 而且維生素D 對GDM 的預(yù)防與治療作用值得期待

。

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