臨床中晚期糖尿病腎病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素研究

何建強(qiáng) 余 姝 華 琴 徐麗華 巢 軍 朱文芳 王泰娜 趙 麗

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)已成為美國(guó)、日本和西歐等發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)的首位病因[1]。在我國(guó)，DKD在ESRD的原發(fā)病因中僅次于原發(fā)性腎小球腎炎，且近年來(lái)呈上升趨勢(shì)。例如，2015年以來(lái)DKD已成為江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院新進(jìn)入腎臟替代治療(renal replacement therapy, RRT)患者的首位病因[2]。

DKD患者在CKD1或2期時(shí)表現(xiàn)隱匿，臨床癥狀不明顯，易被忽視，往往在出現(xiàn)水腫、大量蛋白尿，甚至腎功能不全后才得到重視。目前，臨床仍缺乏有效延緩?fù)砥贒KD患者腎功能損害進(jìn)展的治療方法[3]。因此，對(duì)CKD3至5期非透析DKD患者的預(yù)后及其危險(xiǎn)因素分析更具有臨床意義。本研究對(duì)2015年3月—2019年8月在江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院CKD管理門(mén)診隨診并進(jìn)入RRT的DKD患者進(jìn)行了初步的分析探討，為持續(xù)改進(jìn)透析前管理，延緩CKD患者病情進(jìn)展提供一定的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年3月—2019年8月在江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院CKD門(mén)診隨診并進(jìn)入RRT的71例DKD患者資料，均符合2012年改善全球腎臟疾病預(yù)后組織(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)CKD管理臨床實(shí)踐指南中定義的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在急性腎損傷；②惡性腫瘤；③未完善相關(guān)檢查。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)(批號(hào)：KY2021K1101)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 以患者在CKD門(mén)診第1次就診時(shí)的資料作為基線資料，記錄患者的年齡、性別、CKD分期、合并癥、并發(fā)癥、藥物使用情況、隨診次數(shù)等一般資料，同時(shí)收集其基線血壓、血紅蛋白、血尿素氮、血肌酐、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、白蛋白、血脂、尿蛋白、全段甲狀旁腺激素(intact parathroid hormone，iPTH)、電解質(zhì)、FBG等結(jié)果。eGFR根據(jù)CKD-EPI 2009公式計(jì)算。

1.3 定義 患者于CKD門(mén)診初次就診時(shí)為入組時(shí)，患者初次行RRT時(shí)為入透時(shí)?；颊哂沙醮尉驮\進(jìn)展至初次行RRT時(shí)間的中位數(shù)為中位病程。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 納入患者中男性患者48例(67.6%)，年齡范圍43歲～86歲，年齡為(63.93±10.31)歲，其中≥65歲34例(47.9%)。27例(38.0%)患者為CKD3期，31例(43.7%)為CKD4期，13例(18.3%)為CKD5期；43例(60.6%)的患者合并大量蛋白尿(24 h尿蛋白定量>3 g)，62例(87.3%)合并高血壓，42例(59.2%)合并冠心?。?1例(57.7%)并發(fā)糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)；27例(38.0%)患者使用ACEI或ARB類(lèi)藥物，10例(14.1%)患者口服降糖藥，56例(78.9%)使用胰島素；52例(73.2%)患者隨訪頻率≤4次/年。入透時(shí)患者的血紅蛋白、血肌酐水平均顯著高于入組時(shí)(P值均<0.05)，血尿素氮、白蛋白水平和eGFR均顯著高于入組時(shí)(P值均<0.05)；兩組間血壓和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 患者入組時(shí)與入透時(shí)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2.2 DKD患者疾病進(jìn)展及影響因素分析 患者進(jìn)入透析治療的中位病程為480(287,727) d，其中CKD 3期患者的中位病程為557(371，887) d，CKD 4期患者的中位病程為468(352, 584) d，CKD 5期患者的中位病程為212(136, 486) d。CKD3、4、5期患者進(jìn)入RRT的中位病程的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.035，P=0.03)。單因素Cox分析結(jié)果顯示，冠心病、DR、膽固醇水平、24 h尿蛋白定量、未使用ACEI或ARB類(lèi)藥物及CKD分期是DKD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素(P<0.1)，而性別、年齡≥65歲、血紅蛋白水平、白蛋白水平、三酰甘油水平和血壓不是DKD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素(P>0.1)。 進(jìn)一步行多因素分析Cox分析顯示，DR、膽固醇水平、24 h尿蛋白定量，以及未使用ACEI或ARB類(lèi)藥物是影響DKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 DKD患者病程進(jìn)展影響因素的Cox回歸分析

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，DKD患者在進(jìn)入CKD3至5期后，進(jìn)展至RRT的中位病程較短，僅為480 d，考慮可能與這部分患者于CKD門(mén)診就診時(shí)間過(guò)晚有關(guān)，患者均為CKD3期以上患者，4或5期患者占60%以上，因存在高鉀及腎功能損害顧慮，使用ACEI/ARB類(lèi)藥物的患者僅占38.0%，60.6%的患者合并大量蛋白尿(24 h尿蛋白定量>3 g)，87.3%的患者合并高血壓，59.2%的患者合并冠心病，57.7%的患者并發(fā)DR。同時(shí)患者于CKD門(mén)診隨訪頻率較低，73.2%的患者隨訪頻率≤4次/年。

糖尿病血管病變主要分為大血管病變和微血管病變，微血管病變的常見(jiàn)結(jié)局為DKD和DR，兩者在組織結(jié)構(gòu)、生理功能方面具有相近性，共同的發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致兩者可并存，病理上具有高度相似性，可互為對(duì)方的預(yù)測(cè)因子。Zhang等[4]于2018年對(duì)250例2型DKD患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎小球病變的嚴(yán)重程度與DR顯著相關(guān)，DR是DKD進(jìn)展為ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與本研究的多因素分析結(jié)果一致。也有其他研究[5-6]結(jié)果表明，并發(fā)DR的DKD患者腎小球?yàn)V過(guò)率下降速度更快，進(jìn)展至ESRD的病程更短，預(yù)后更差。

DKD起病隱匿，早期癥狀不易察覺(jué)，一旦進(jìn)入顯性蛋白尿期，其進(jìn)展至ESRD的速度大約為其他腎臟病變的14倍。Vaidya等[7]指出蛋白尿是直接導(dǎo)致DKD患者腎功能惡化的危險(xiǎn)因子，加速腎小球硬化，影響疾病預(yù)后。本研究也發(fā)現(xiàn)所有入組的DKD患者均有不同程度的蛋白尿，Cox回歸分析顯示24 h尿蛋白定量是DKD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。一直以來(lái)，DKD患者蛋白尿的治療藥物有限，ACEI和ARB可阻止CKD患者蛋白尿進(jìn)展的作用在卡托普利(Collaborative)、氯沙坦(RENAAL)、厄貝沙坦(IRMA)和厄貝沙坦(IDNT)這4個(gè)經(jīng)典藥物的研究中均得到證實(shí)。本研究入組患者均為CKD3期以上，未使用ACEI或ARB類(lèi)藥物是病程進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，所以即使在DKD進(jìn)入CKD3期以后，若患者既往一直使用ACEI或ARB且患者依從性好，能夠密切監(jiān)測(cè)腎功能及電解質(zhì)，建議勿停用此類(lèi)藥物或選擇調(diào)整此類(lèi)藥物劑量以延緩腎臟病進(jìn)展。

超過(guò)75%的2型糖尿病患者可發(fā)生糖尿病脂代謝異常，主要為混合型脂代謝異常[8]。本研究中大部分DKD患者都存在高脂血癥，以TG和膽固醇水平均增高多見(jiàn)。脂質(zhì)在腎臟沉積的結(jié)果是引起腎小球基底膜增厚,細(xì)胞外基質(zhì)聚集,這些都進(jìn)一步導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管損傷,最終導(dǎo)致腎功能受損，是DKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。Ficociello等[10]也證實(shí)血清膽固醇水平升高是DKD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。因此，調(diào)節(jié)血脂仍是目前治療DKD的重要舉措。目前的研究結(jié)果表明，DKD患者應(yīng)盡早開(kāi)始他汀類(lèi)藥物治療，可改善蛋白尿和降低eGFR，所以在江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院CKD門(mén)診中，若無(wú)禁忌證則應(yīng)盡早使用他汀類(lèi)藥物以糾正患者脂質(zhì)代謝紊亂，對(duì)延緩DKD進(jìn)展具有積極作用。

通過(guò)對(duì)DKD患者病程進(jìn)展危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)存在大量蛋白尿、多種合并癥的晚期DKD患者可快速進(jìn)展至ESRD，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)宣教管理，提高患者對(duì)疾病的認(rèn)知及隨訪依從性，并積極治療各種并發(fā)癥，做好RRT前的各項(xiàng)準(zhǔn)備[11-12]。在今后的DKD患者管理工作中，通過(guò)多學(xué)科合作，早期對(duì)糖尿病患者腎臟并發(fā)癥及DR進(jìn)行篩查，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)DKD，早期干預(yù)，同時(shí)注重對(duì)血脂的管理，科學(xué)合理使用ACEI或ARB類(lèi)藥物，實(shí)現(xiàn)全程管理和治療，以延緩DKD的進(jìn)展。