皮膚涂抹雌二醇凝膠對(duì)多次人工流產(chǎn)術(shù)后患者的治療效果*

周瓊， 王少帥

(華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 婦產(chǎn)科， 湖北 武漢 430000)

人工流產(chǎn)手術(shù)后患者會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、盆腔感染等并發(fā)癥[1]，尤其是多次流產(chǎn)患者，反復(fù)宮腔操作使宮腔黏連、薄形子宮內(nèi)膜的發(fā)生率明顯升高[2-3]。屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)為短效避孕藥，能在一定程度上調(diào)節(jié)內(nèi)分泌生殖軸功能促進(jìn)患者術(shù)后的恢復(fù)進(jìn)程，但其所含孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)有一定的抑制作用[4-5]，對(duì)多次人工流產(chǎn)術(shù)后恢復(fù)治療存在局限性；直接補(bǔ)充雌激素，可能更有效地修復(fù)子宮內(nèi)膜，對(duì)宮腔粘連等并發(fā)癥起到一定的預(yù)防作用[6]。雌激素可經(jīng)口服、皮膚、陰道、注射、鼻黏膜等途徑給藥，其中，從皮膚吸收更接近于自然狀態(tài)下雌激素的分泌方式，但其對(duì)多次人工流產(chǎn)術(shù)后恢復(fù)治療的效果尚未完全明確[7]。本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察皮膚涂抹雌二醇凝膠對(duì)多次人工流產(chǎn)術(shù)后患者恢復(fù)治療的臨床療效，為臨床用藥的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月—2019年7月行人工流產(chǎn)術(shù)、并且有多次人工流產(chǎn)史的220例患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠試驗(yàn)為陽(yáng)性、盆腔彩超提示為正常宮內(nèi)早孕、孕周<12周、人工流產(chǎn)次數(shù)≥2次；(2)年齡≥18歲；(3)孕前3個(gè)月內(nèi)月經(jīng)周期無(wú)異常；(4)孕前半年內(nèi)未服用任何口服避孕藥、且無(wú)相關(guān)藥物禁忌證；(5)孕前3個(gè)月內(nèi)未行宮腔操作；(6)患者知曉并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴其他婦科疾病；(2)有嚴(yán)重的心肝腎功能不全或凝血功能異常；(3)有血栓病史；(4)精神狀態(tài)、認(rèn)知功能異常不能配合治療過(guò)程；(5)基礎(chǔ)資料、臨床資料不完整或缺失;(6)有吸煙史。按照隨機(jī)數(shù)字表法結(jié)合隨機(jī)分配方案隱匿法將220例研究對(duì)象隨機(jī)分為雌二醇凝膠組和常規(guī)組，每組110例。研究期間，雌二醇凝膠組2例失訪，常規(guī)組5例失訪。

1.2 治療方法

所有患者均由同一名醫(yī)師行負(fù)壓吸引人工流產(chǎn)術(shù)，術(shù)后2組均給予頭孢曲松(上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020071，0.5 g，3 d)、益母草膠囊(沈陽(yáng)永大制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950067，0.35 g，7 d)、屈螺酮炔雌醇片Ⅱ(商品名優(yōu)思悅，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H 20140972，每片含炔雌醇0.02 mg、屈螺酮3 mg，1片/d，28 d為1個(gè)周期，共治療3個(gè)周期)進(jìn)行基礎(chǔ)治療。雌二醇凝膠組在術(shù)后48 h給予雌二醇凝膠[健民集團(tuán)葉開(kāi)泰國(guó)藥(隨州)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051153，40 g ∶24 mg]皮膚涂抹，2.5 g/次，每日2次/d，涂抹部位包括胳膊、臀部的上部、下腹部、腰部、大腿，治療21 d；停藥7 d后開(kāi)始第2個(gè)周期，共使用3個(gè)周期(28 d為1個(gè)周期)，不使用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)。2組均觀察3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1血清雌二醇、雌酮水平、子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血運(yùn)情況 所有患者均于術(shù)前、術(shù)后48 h、治療(21±1)d時(shí)分別采集空腹靜脈血3 mL，采用化學(xué)發(fā)光法(上海羅氏診斷試劑公司)檢測(cè)血清雌二醇、雌酮的水平，檢測(cè)儀器為化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀(ReadMax 1000，上海閃譜生物科技有限公司)；于治療(21±1)d、治療3個(gè)周期時(shí)分別采用彩色多普勒超聲系統(tǒng)(ACUSON X300，德國(guó)西門子公司)檢測(cè)子宮內(nèi)膜厚度(雙層)、子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)及阻力指數(shù)。

1.3.2婦科及貧血情況 觀察術(shù)后惡露時(shí)間、惡露量、術(shù)后月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間、月經(jīng)周期復(fù)常率、月經(jīng)量減少發(fā)生率及術(shù)后貧血發(fā)生率。貧血診斷為術(shù)后治療(21±1)d時(shí)采集空腹靜脈血，以血常規(guī)中血紅蛋白(Hb)濃度為診斷依據(jù)[8]，即在我國(guó)海平面地區(qū)，成年女性(非妊娠)Hb<110 g/L即為貧血。

1.3.3并發(fā)癥 在治療3個(gè)周期后對(duì)2組患者行陰道三維彩超系統(tǒng)檢查，統(tǒng)計(jì)2組患者術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率(盆腔炎性疾病、宮腔粘連、薄型子宮內(nèi)膜)，盆腔炎性疾病包括子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫及盆腔腹膜炎[9-11]。

1.3.4安全性評(píng)價(jià) 在治療期間對(duì)2組患者進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查，并對(duì)兩組患者發(fā)生的不良事件發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對(duì)比，同時(shí)關(guān)注靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)事件的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組人工流產(chǎn)手術(shù)后患者的年齡、體質(zhì)量、婚姻情況、停經(jīng)時(shí)間、孕次、人流次數(shù)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組人工流產(chǎn)手術(shù)后患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between two groups

2.2 血清雌二醇、雌酮水平、子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血運(yùn)情況

術(shù)后48 h，兩組患者血清雌二醇、雌酮水平均較術(shù)前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；雌二醇凝膠組治療(21±1)d時(shí)的血清雌二醇、雌酮水平高于常規(guī)組(P<0.05)；治療(21±1)d及3個(gè)周期時(shí)的子宮內(nèi)膜厚度高于常規(guī)組，子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)小于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2和表3。

表2 兩組人工流產(chǎn)手術(shù)患者治療前后血清雌二醇、雌酮水平比較Tab.2 Comparison of the levels of serum estradiol and estrone levels before and after treatment

表3 兩組人工流產(chǎn)手術(shù)患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血運(yùn)情況比較Tab.3 Comparison of endometrial thickness and endometrial spiral artery blood flow before and after treatment between two

2.3 術(shù)后婦科及貧血情況

結(jié)果顯示，雌二醇凝膠組人工流產(chǎn)手術(shù)患者術(shù)后惡露時(shí)間、月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間短于常規(guī)組，惡露量低于常規(guī)組(P<0.05)；雌二醇凝膠組術(shù)后月經(jīng)量減少發(fā)生率低于常規(guī)組(P<0.05)，兩組患者月經(jīng)周期復(fù)常率、術(shù)后貧血發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2.4 術(shù)后并發(fā)癥

雌二醇凝膠組人工流產(chǎn)手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表4 兩組術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)情況Tab.4 Comparison of postoperative menstrual recovery between two groups

表5 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]Tab.5 Comparison of postoperative complications rates between two groups[n(%)]

2.5 安全性評(píng)價(jià)對(duì)比

治療期間，兩組人工流產(chǎn)手術(shù)患者血常規(guī)、肝腎功能檢查均在正常；2組患者治療期間不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組人工流產(chǎn)手術(shù)患者不良事件發(fā)生率比較[n(%)]Tab.6 Comparison of the incidences of adverse events between two groups[n(%)]

3 討論

近年來(lái)，因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、ET術(shù)后胚胎停育等原因進(jìn)行反復(fù)人工流產(chǎn)術(shù)的患者比例明顯增加。有研究表明，既往人工流產(chǎn)史≥2次的患者，早期流產(chǎn)率增加[12]，這可能與子宮內(nèi)膜的損傷密切相關(guān)。反復(fù)的吸刮宮操作會(huì)造成子宮肌層的感染或子宮內(nèi)膜血管的廣泛破壞，以及子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的增殖分化障礙，從而使子宮內(nèi)膜厚度變薄[13-14]，術(shù)后發(fā)生宮腔粘連、薄型子宮內(nèi)膜等并發(fā)癥的機(jī)率增加。防治方面，除了在操作時(shí)注意子宮內(nèi)膜的保護(hù)，人流術(shù)后給予相應(yīng)的藥物干預(yù)以促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)是十分必要的。

高水平的雌激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。研究表明，雌激素可調(diào)控VEGF、TGF-β、IGF-1等多種生長(zhǎng)因子的表達(dá)，上調(diào)子宮內(nèi)膜雌激素受體水平，刺激基質(zhì)細(xì)胞及內(nèi)膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)毛細(xì)血管生長(zhǎng)，加速內(nèi)膜裸漏部分上皮化，從而加速子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，常用于預(yù)防和治療宮腔黏連[15-18]。本研究采用的雌二醇凝膠為17β-雌二醇，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與機(jī)體天然雌激素一致，符合人體的生理特點(diǎn)，與子宮內(nèi)膜的雌激素受體有很高的親和力，生物利用度高，其對(duì)月經(jīng)周期具有一定調(diào)節(jié)作用，進(jìn)入機(jī)體后可有效改善患者血運(yùn)情況[19-20]。本研究結(jié)果顯示，在治療3個(gè)周期后雌二醇凝膠組的子宮內(nèi)膜厚度、雌二醇、雌酮水平均高于常規(guī)組，子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)小于常規(guī)組，并且雌二醇凝膠組術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)情況好，術(shù)后并發(fā)癥低于常規(guī)組，表明雌二醇凝膠能有效修復(fù)子宮內(nèi)膜，改善人工流產(chǎn)患者術(shù)后血運(yùn)情況，促進(jìn)月經(jīng)的恢復(fù)；同時(shí)雌二醇凝膠通過(guò)經(jīng)皮給藥方式，持續(xù)發(fā)揮藥效，避免了口服給藥時(shí)出現(xiàn)的生物利用度低、胃腸道中易失活及增加肝臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。本研究在治療安全性比較中，2組患者不良事件均處于較低的水平，說(shuō)明經(jīng)皮雌激素應(yīng)用并不增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，多次人流患者術(shù)后應(yīng)用雌二醇凝膠具有較好的子宮內(nèi)膜修復(fù)作用，可改善人工流產(chǎn)患者術(shù)后血運(yùn)情況，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)，降低術(shù)后并發(fā)癥，安全性高，可為人工流產(chǎn)術(shù)后的干預(yù)治療提供新的治療思路。