基于網(wǎng)絡藥理學探討貞芪扶正膠囊抗非小細胞肺癌的作用機制

陳婉瓊 林少梅 陳明珠 張飛燕

基于網(wǎng)絡藥理學探討貞芪扶正膠囊抗非小細胞肺癌的作用機制

陳婉瓊 林少梅 陳明珠 張飛燕

（泉州醫(yī)學高等?？茖W校藥學院，福建 泉州 362011）

目的：基于網(wǎng)絡藥理學探討貞芪扶正膠囊抗非小細胞肺癌（NSCLC）潛在的作用機制。方法：使用TCMSP數(shù)據(jù)庫和PubChem數(shù)據(jù)庫預測貞芪扶正膠囊作用靶點；使用GeneCards數(shù)據(jù)庫和OMIM數(shù)據(jù)庫預測NSCLC疾病靶點；應用Cytoscape軟件構建“活性成分-靶點”網(wǎng)絡篩選貞芪扶正膠囊抗NSCLC關鍵成分；使用String數(shù)據(jù)庫和Cytoscape軟件構建共同靶點的PPI網(wǎng)絡圖，篩選核心靶點；采用Metascape數(shù)據(jù)庫對共同靶點進行GO和KEGG富集分析。結果：得到有效成分26個，共同靶點139個，主要富集在6299個GO條目及256條KEGG通路中。結論：貞芪扶正膠囊通過多成分、多靶標、多通路治療NSCLC，為其進一步機制研究提供理論支持。

貞芪扶正膠囊；非小細胞肺癌；網(wǎng)絡藥理學；作用機制

引言

肺癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，其全球發(fā)病率和死亡率均居前列[1]。肺癌患者中罹患非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的比例在80%～85%[2]之間。NSCLC是世界范圍內發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。NSCLC患者的5年生存率很低，常用的治療方法有手術切除、含鉑化療及放療等，然而常用治療方法的治療獲益較差[3]。近年來，針對NSCLC的靶向治療和免疫治療取得了一定的進展，但還需更多循證醫(yī)學證據(jù)驗證其有效性和安全性。貞芪扶正膠囊由黃芪和女貞子藥對組成，有提高人體免疫功能作用，常作為惡性腫瘤手術、放化療的輔助用藥。循證醫(yī)學證據(jù)表明，貞芪扶正膠囊聯(lián)合化療可改善NSCLC患者生活質量，控制疾病的復發(fā)或阻止疾病的進一步惡化，降低白細胞減少概率，從而提高患者的生存率[4]。但目前關于貞芪扶正膠囊抗NSCLC相關作用機制的研究少且不全面。

本研究采用網(wǎng)絡藥理學方法，從分子水平探究貞芪扶正膠囊治療NSCLC的可能作用機制，為深入探究貞芪扶正治療NSCLC的機制研究提供探究思路，進而為貞芪扶正在惡性腫瘤中的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 貞芪扶正膠囊活性成分及靶標預測

從TCMSP數(shù)據(jù)庫（https://tcmsp-e.com/）中篩選貞芪扶正膠囊組成藥物（黃芪、女貞子）的主要活性成分。以類藥性（drug-likeness，DL）≥0.18、口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%為篩選參數(shù)。利用TCMSP數(shù)據(jù)庫和PubChem數(shù)據(jù)庫（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）預測活性成分對應靶蛋白，借助UniProt數(shù)據(jù)庫（https://www.uniprot.org/）將靶蛋白的基因名稱進行標準化，并限定物種為人類。

1.2 預測NSCLC靶基因

在GeneCards數(shù)據(jù)庫（https://www.genecards.org/）中檢索“non-small cell lung cancer”和“non-small cell lung carcinoma”，檢索NSCLC相關靶基因，根據(jù)“Relevance score”大于所有靶基因的中位值進行篩選。在OMIM數(shù)據(jù)庫（https://omim.org/）中檢索與NSCLC相關靶基因。將兩個數(shù)據(jù)庫所獲得的靶基因取并集。

1.3 貞芪扶正膠囊治療NSCLC潛在作用靶點

借助VENNY（https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）在線軟件作圖，篩選貞芪扶正膠囊和NSCLC的共同靶點。

1.4 貞芪扶正膠囊關鍵成分的篩選

應用Cytoscape3.7.1軟件構建“中藥—活性成分—靶點”網(wǎng)絡，展示貞芪扶正膠囊活性成分和共有靶點之間的相關關系。根據(jù)活性成分在網(wǎng)絡中的度值大小，篩選出關鍵成分。

1.5 構建共同靶點的蛋白質－蛋白質相互作用（PPI）網(wǎng)絡

將1.3中獲得的139個共同靶點輸入到Sring數(shù)據(jù)庫（https://cn.string-db.org/），將物種設置為“Homo sapiens”，將“minimum required interaction score”設置為“high confidence （0.900）”高置信度來構建PPI網(wǎng)絡圖。結果以TSV文件格式導出，并導入到Cytoscape 3.7.1軟件。運用Cytoscape 3.7.1軟件中的網(wǎng)絡分析工具得出分析表格，根據(jù)分析結果得到各個靶點的“Degree”和“Combined-score”值，按照“Low values to small size”“Low values to dark color”規(guī)則重置節(jié)點和邊的大小和顏色，繪制PPI網(wǎng)絡圖，篩出核心靶點。

1.6 對共同靶點進行GO和KEGG通路富集分析

采用Metascape數(shù)據(jù)庫（https://metascape.org）對貞芪扶正膠囊治療NSCLC潛在作用靶點進行基因本體（Gene ontology，GO）富集分析與信號通路（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，限定物種為“Homo sapiens”，獲得GO功能富集分析結果（＜0.01）及KEGG信號通路富集分析結果（＜0.01），利用微生信平臺（http://www.bioinformatics.com.cn/）對KEGG通路和GO富集分析進行可視化分析。

2 結果

2.1 貞芪扶正膠囊活性成分及靶標的預測

從TCMSP數(shù)據(jù)庫中搜索到貞芪扶正膠囊的兩味中藥共同33個活性成分，其中共同成分為槲皮素和山萘酚，刪除6個無靶點信息成分及添加黃芪甲苷[5]，共得到26個活性成分，并進行編號，詳見表1。結合TCMSP數(shù)據(jù)庫和PubChem數(shù)據(jù)庫預測靶蛋白，剔除重復靶蛋白。利用UniProt數(shù)據(jù)庫對這些蛋白的基因名進行標準化后得到241個靶基因。

表1 貞芪扶正膠囊活性成分信息

編號MOL ID活性成分來源中藥 A1MOL000422山萘酚黃芪、女貞子 A2MOL000098槲皮素黃芪、女貞子 HQ1MOL000211白樺脂酸黃芪 HQ2MOL000239華良姜素黃芪 HQ3MOL000296常春藤皂苷元黃芪 HQ4MOL000033膽甾醇甲酸酯黃芪 HQ5MOL000354異鼠李素黃芪 HQ6MOL0003713,9-二-O-甲基尼森香豌豆紫檀酚黃芪 HQ7MOL0003787-O-甲基-異微凸劍葉莎醇黃芪 HQ8MOL0003799,10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖甙黃芪 HQ9MOL000380美迪紫檀素黃芪 HQ10MOL000387聯(lián)苯雙酯黃芪 HQ11MOL000392芒柄花黃素黃芪 HQ12MOL000398異黃烷酮黃芪 HQ13MOL000417毛蕊異黃酮黃芪 HQ14MOL000433三七皂苷黃芪 HQ15MOL000439異微凸劍葉莎醇-7,2′-二-O-葡萄糖甙黃芪 HQ16MOL0004421,7-二羥基-3，9-二甲氧基紫檀烯黃芪 HQ17MOL000409黃芪甲苷黃芪 NZZ1MOL000358β-谷甾醇女貞子 NZZ2MOL004576黃杉素女貞子 NZZ3MOL005146女貞果苷D女貞子 NZZ4MOL005147女貞果苷D-qt女貞子 NZZ5MOL005190圣草酚女貞子 NZZ6MOL005212長蒴黃麻甙qt女貞子 NZZ7MOL000006木犀草素女貞子

2.2 預測NSCLC靶基因

在GeneCards數(shù)據(jù)庫檢索到NSCLC相關基因后，根據(jù)“Relevance score”大于所有靶基因的中位值進行篩選，篩選兩次后得到1387個靶基因。在OMIM數(shù)據(jù)庫檢索到NSCLC相關靶基因367個，取兩個數(shù)據(jù)庫靶基因并集，最終得到NSCLC相關靶基因1690個。

2.3 貞芪扶正膠囊治療NSCLC潛在作用靶點

在VENNY網(wǎng)站生成的Venn圖中，得到貞芪扶正膠囊和NSCLC共同靶點共139個（圖1）。

圖1 貞芪扶正膠囊-NSCLC共同靶點

2.4 貞芪扶正膠囊關鍵成分的篩選

基于以上數(shù)據(jù)，運用Cytoscape3.7.1軟件構建“中藥-活性成分-靶點”網(wǎng)絡圖（圖2），節(jié)點越大則度值越大。按度值大小進行排名，前5位的活性成分為出槲皮素（204）、山奈酚（71）、木犀草素（48）、黃芪甲苷（27）、芒柄花黃素（23）。這5種活性成分很可能是貞芪扶正膠囊抗NSCLC的關鍵成分。

注：圖中HQ代表黃芪的活性成分；NZZ代表女貞子的活性成分；A1和A2為共有活性成分；菱形代表基因。

2.5 構建共同靶點的PPI網(wǎng)絡并分析

用Cytoscape3.7.1軟件生成具有132個節(jié)點和749條邊的共有靶點PPI網(wǎng)絡（圖3）。

圖3 貞芪扶正膠囊抗NSCLC潛在靶點PPI網(wǎng)絡圖

如PPI網(wǎng)絡圖所示，其中，節(jié)點（nodes）為交集靶點，邊（edges）表示的是靶蛋白與靶蛋白之間的關聯(lián)關系，節(jié)點越大則度值（degree）越大，邊越粗則連接評分（combined-score）越高，即在網(wǎng)絡圖中顏色越亮、節(jié)點越大，則度值越大，連線越粗，顏色越亮則相互作用關系越緊密。對PPI網(wǎng)絡圖進行數(shù)據(jù)分析，平均度值為11.348，平均節(jié)點緊密度（closeness centrality）為0.398，平均節(jié)點介度（betweenness centrality）為0.123。經過篩選，靶點相對應的度值、節(jié)點緊密度、節(jié)點介度均大于平均度值、平均節(jié)點緊密度、平均節(jié)點介度的共26個。按照度值大小進行排名，前7位的靶基因為TP53（44）、RELA（41）、HSP90AA1（41）、AKT1（41）、MAPK3（38）、JUN（36）、MAPK1（36）等。這7個靶點有較大可能是貞芪扶正膠囊抗NSCLC的核心靶點。

2.6 對共同靶點進行GO和KEGG通路富集分析

將共同靶點上傳至Metascape數(shù)據(jù)庫進行GO富集分析，設定＜0.01，得到生物學過程（biological process，BP）5142條，主要涉及細胞遷移的正向調節(jié)、細胞運動的正向調節(jié)、對細胞因子的反應、細胞對脂質的反應等；細胞成分（cell component，CC）461條，涉及絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶復合物、轉錄調節(jié)復合物、蛋白激酶復合物、細胞膜筏、膜微結構域等；分子功能（molecular function，MF）696條，與蛋白激酶結合、轉錄因子結合、磷酸轉移酶活性等相關。均取排名靠前的10個條目作圖（圖4）。

對139個潛在作用靶點進行KEGG通路富集分析，設定＜0.01，共獲得256條富集通路，按照值從小到大排列且富集靶點數(shù)≥30，篩選出13條主要通路，13條通路的富集氣泡圖見圖5，包括癌癥通路（Pathways in cancer）、乙型肝炎（Hepatitis B）、細胞衰老（Cellular senescence）、PI3K-Akt信號通路（PI3K-Akt signaling pathway）、MAPK信號通路（MAPK signaling pathway）等。

圖4 GO富集分析

圖5 KEGG通路富集

3 討論

已有多項研究證實，貞芪扶正膠囊聯(lián)合化療可提高卵巢癌、大腸癌患者的近期療效，改善患者生活質量，提高患者的用藥依從性[6,7]。同時，有研究證實，貞芪扶正膠囊可明顯提高老年化療患者生活質量和增強自身免疫力，并能夠降低化療導致的不良反應[8]。近年來，針對NSCLC的治療，出現(xiàn)了一些貞芪扶正膠囊與化療藥物聯(lián)合應用和單純化療作比較的臨床研究，這些研究資料顯示貞芪扶正膠囊與化療藥物聯(lián)合應用在疾病控制率、生活質量和化療不良反應發(fā)生率方面優(yōu)于單純化療，且對患者的免疫功能有一定的保護作用[9,10]。但貞芪扶正膠囊輔助治療NSCLC的作用機制迄今尚不明確，現(xiàn)有研究多關注其臨床效果，關于作用機制方面的研究甚少。在探究藥物作用機制的模式中，主要遵循“一藥物、一基因、一疾病”的模式。這研究模式一方面大大增加了科學研究的工作量，另一方面是其沒有遵循疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律。實際上，臨床上的多種慢性病如腫瘤、心腦血管疾病、內分泌系統(tǒng)疾病等都是多基因、多靶點，多因素作用的疾病，僅根據(jù)單一作用靶點難以達到良好治療的效果。網(wǎng)絡藥理學將“一藥一靶點”向“多藥多靶點”模式轉換，從整體觀角度認識藥物治療疾病的作用機制并能指導新藥的發(fā)現(xiàn)。

本文通過網(wǎng)絡藥理學方法對貞芪扶正治療NSCLC的機制進行了初步探討，共得到26個活性成分和139個靶點，以及5142個BP條目，461個CC條目，696個MF條目和256條KEGG通路。通過構建“中藥-活性成分-靶點”網(wǎng)絡，得到貞芪扶正膠囊的5個關鍵活性成分，分別是槲皮素、山奈酚、木犀草素、黃芪甲苷、芒柄花黃素。其中，槲皮素的度值最大。槲皮素存在于許多中草藥中，如黃芪、女貞子、三七、銀杏等，是一種天然的類黃酮。近年來，其抗腫瘤特性受到了廣泛關注并有了一些研究資料[11]。有研究表明，槲皮素可增強紫杉醇和順鉑等化療藥物對腫瘤細胞的生長抑制作用[12]。同時有研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼和奧西替尼等聯(lián)合槲皮素對非小細胞肺癌細胞增殖有協(xié)同抑制和促進凋亡作用[13,14]。這提示了槲皮素協(xié)同抗NSCLC的潛能。貞芪扶正膠囊的另一關鍵活性成分山奈酚，具有防癌、抗癌、抗炎等多種功效[15,16]。有研究證實，山奈酚能夠通過調控miR21/PTEN/AKT信號通路抑制非小細胞肺癌A549細胞的增殖[17]。近年來，木犀草素在抗腫瘤方面的作用引起關注。研究表明，木犀草素可以通過整合素來調控非小細胞肺癌的上皮-間質轉化（EMT）過程，發(fā)揮一定的抗癌作用[18]。黃芪甲苷具有抗腫瘤作用，有研究表明黃芪甲苷可通過抑制PI3K-Akt通路來影響B(tài)7-H3的表達，從而抑制NSCLC的發(fā)生發(fā)展，有一定抗NSCLC作用[19]。芒柄花黃素有抑制非小細胞肺癌細胞增殖和誘導凋亡作用，可能與其抑制非小細胞肺癌細胞的EMT過程和影響P53通路有關[20,21]。這些結果表明貞芪扶正膠囊的多種關鍵活性成分都具有潛在的抗NSCLC作用，可以為其治療NSCLC提供契機。

依據(jù)PPI網(wǎng)絡圖可得貞芪扶正膠囊治療NSCLC的核心靶點有TP53、HSP90AA1、MAPK3、MAPK1、JUN、RELA、AKT1等。其中，TP53能夠修復細胞內DNA損傷，有抑制癌癥發(fā)生作用，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到關鍵作用[22]。另外，在NSCLC患者中，TP53基因的突變率高達40%～70%，其單核苷酸多態(tài)性可能會影響鉑類藥物對NSCLC的治療作用[23]。HSP90AA1基因所對應的蛋白質是熱休克蛋白90α，在調控細胞的增殖、分化及代謝等重要生理過程發(fā)揮重要作用[24]。有研究表明，肺癌患者的血漿HSP90α蛋白較于健康人群呈高水平表達[25]。MAPK1（ERK2）和MAPK3（ERK1）是絲氨酸/蘇氨酸激酶，在MAPK級聯(lián)中起重要作用。MAPK級聯(lián)通過調節(jié)轉錄、翻譯、細胞骨架重排來介導多種生物學功能，例如細胞生長、粘附、存活和分化。研究表明，miR-105-5p靶向MAPK1抑制NSCLC細胞A549的生長、運動和上皮間質轉化過程[26]。JUN的表達可能出現(xiàn)在肺癌發(fā)生的早期。在31%～51%的肺癌中可檢測到JUN蛋白，檢測出JUN的NSCLC腫瘤樣本包括鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞癌[27]。RELA基因所對應的蛋白質是NF-кB亞單位P65蛋白。研究證實，NF-кB P65蛋白高表達與NSCLC的發(fā)生、細胞增殖及浸潤轉移有關[28]。此外，有研究證實了Pentraxin 3通過影響Akt/NF-κB信號傳導從而影響非小細胞肺癌的進展和順鉑耐藥率[29]。AKT1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K信號的重要下游效應器，在多種惡性腫瘤中被過度激活[30]。有研究表明，NSCLC患者癌組織中的AKT1蛋白表達顯著上調[31]。以上結果顯示，TP53、HSP90AA1、MAPK3、MAPK1、JUN、RELA和AKT1均可能是貞芪扶正膠囊治療NSCLC的核心靶點。

GO富集分析結果表明貞芪扶正膠囊抗NSCLC機制較復雜，廣泛涉及細胞遷移、信號傳導和轉錄調節(jié)等多種生物過程。

KEGG富集分析結果表明貞芪扶正膠囊抗NSCLC主要涉及乙型肝炎、細胞衰老、信號轉導、動脈粥樣硬化等相關通路。有研究提到乙型肝炎病毒感染與晚期非小細胞肺癌患者的不良預后相關。其中，HBsAg陽性是晚期NSCLC患者總生存期的獨立預后因素[32]。細胞衰老在一定情況下起到促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。研究表明，衰老特征降低的NSCLC患者的總生存期[33]。據(jù)報道，PI3K-AKT信號通路參與調控NSCLC增殖、遷移和上皮間質轉化，進而調控腫瘤放療和化療耐藥性及疾病進程[34]。眾所周知，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路與促進腫瘤轉移有關。多項研究證實，MAPK通路在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[35,36]。富集靶點數(shù)≥30的通路中，與動脈粥樣硬化通路有關的有2條，分別是脂質和動脈粥樣硬化通路和流體剪應力與動脈粥樣硬化通路。最近的證據(jù)表明癌癥和心血管疾病之間存在共同的病理生理學聯(lián)系。一項研究表明10年動脈粥樣硬化風險評分與癌癥發(fā)病風險之間存在關聯(lián)。吸煙、肥胖和糖尿病等是兩者的共同風險因素[37]。但目前對于動脈粥樣硬化和NSCLC之間關系的研究很少，值得我們投入研究。人類巨細胞病毒感染與卵巢癌的預后有緊密關系[38]，且與宮頸癌和結腸癌的發(fā)生發(fā)展有密切關系[39,40]，但目前關于人類巨細胞感染與NSCLC之間關系的研究很少，值得進一步研究。

4 結論

綜上所述，貞芪扶正膠囊通過其關鍵成分槲皮素、山奈酚、木犀草素、黃芪甲苷、芒柄花黃素等作用于TP53、HSP90AA1、MAPK3、MAPK1、JUN、RELA和AKT1等靶點來調控乙型肝炎、細胞衰老、PI3K-AKT信號通路、MAPK信號通路等從而發(fā)揮抗NSCLC的作用?；诒敬尉W(wǎng)絡藥理學研究結果，為進一步實驗提供依據(jù)和思路。

[1] Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2020[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2020, 70(1): 7-30.

[2] Khunger M, Patil P D, Khunger A, et al. Post-treatment changes in hematological parameters predict response to nivolumab monotherapy in non-small cell lung cancer patients[J]. PLoS ONE, 2018, 13(10): e0197743.

[3] Tao L, Yang X, Huang Y, et al. Trends in the incidence, treatment, and survival of patients with lung cancer in the last four decades[J]. Cancer Management and Research, 2019(11): 943-953.

[4] 張豪健，張紅，趙麗霞. 貞芪扶正膠囊聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌有效性和安全性的Meta分析[J]. 中國研究型醫(yī)院，2021，8(2): 50-56.

[5] 吳安妮，袁力，邢婧，等. 黃芪甲苷對非小細胞肺癌細胞A549，SPC-A1增殖凋亡的調控作用及其機制[J]. 山東醫(yī)藥，2021，61(3): 18-22.

[6] 舒文，于廷和. 貞芪扶正膠囊在卵巢癌化療并發(fā)癥預防中的效果觀察[J]. 中藥藥理與臨床，2016，32(6): 201-204.

[7] 馮瀅瀅，李軍，劉泉龍，等. 貞芪扶正膠囊輔助大腸癌術后化療臨床觀察[J]. 北京中醫(yī)藥，2015，34(10): 810-812.

[8] 徐智敏，楊鳳嬌. 貞芪扶正膠囊對老年化療患者生活質量及免疫功能的影響[J]. 中外醫(yī)學研究，2019，17(4): 50-52.

[9] 江奮霞，徐愛國，張茜，等. 貞芪扶正膠囊對晚期非小細胞肺癌患者免疫功能，生存質量，化療不良反應的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2019，28(35): 3926-3929.

[10] 孔穎澤，孫毅，冷嘉興，等. 貞芪扶正膠囊配合化療治療晚期非小細胞肺癌療效觀察[J]. 遼寧中醫(yī)雜志，2005，32(9): 872-873.

[11] Lee S H, Lee E J, Min K H, et al. Quercetin enhances chemo-sensitivity to gemcitabine in lung cancer cells by inhibiting heatshock protein 70 expression[J]. Clinical Lung Cancer, 2015, 16(6): e235-e243.

[12] Mukherjee A, Khuda-Bukhsh A R. Quercetin Down-regulates IL-6/STAT-3 Signals to Induce Mitochondrial-mediated Apoptosis in a Nonsmall-cell Lung-cancer Cell Line, A549[J]. Journal of Pharmacopuncture, 2015, 18(1): 19-26.

[13] 王靜，袁媛，潘躍銀，等. 吉非替尼聯(lián)合槲皮素對非小細胞肺癌PC9/GR細胞增殖的協(xié)同抑制作用[J]. 腫瘤，2018，38(3): 182-188.

[14] 劉偉，李薔薇，王靜，等. 奧希替尼聯(lián)合槲皮素對H1975細胞增殖的協(xié)同抑制作用[J]. 安徽醫(yī)科大學學報，2019(8): 1184-1188.

[15] Wang H, Chen L, Zhang X, et al. Kaempferol protects mice from d-GalN/LPS-induced acute liver failure by regulating the ER stress-Grp78-CHOP signaling pathway[J]. Biomedicine and Pharmacotherapy, 2019, 111: 468-475.

[16] Han X, Liu CF, Gao N, et al. Kaempferol suppresses proliferation but increases apoptosis and autophagy by up-regulating microRNA-340 in human lung cancer cells[J]. Biomedecine and Pharmacotherapie, 2018, 108: 809-816.

[17] 楊生輝，黃琰菁，莫安薇，等. 山奈酚通過調控miR21抑制非小細胞肺癌A549細胞增殖的研究[J]. 中國現(xiàn)代應用藥學，2020，37(13): 1557-1562.

[18] 阮君山，周歡，蔣宗勝，等. 木犀草素調控非小細胞肺癌上皮間質轉化的分子機制[J]. 醫(yī)藥導報，2018，37(1): 20-26.

[19] 劉玉霞，鄭心，梁冉冉，等. 黃芪甲苷基于ILT4-PI3KAkt-B7-H3通路對NSCLC免疫逃逸機制的實驗研究[J/OL]. 中藥材，2021(11): 2687-2692.

[20] 李愛明，趙惠民，揭俊卿. 芒柄花黃素對非小細胞肺癌A549細胞增殖及上皮間質轉化的抑制作用[J]. 臨床腫瘤學雜志，2015，20(6): 481-486.

[21] Hu C, He Y. Formononetin inhibits non-small cell lung cancer proliferation via regulation of mir-27a-3p through p53 Pathway[J]. Oncologie, 2021, 23(2): 241-250.

[22] Nazaryan-Petersen L, Bjerregaard V A, Nielsen F C, et al. Chromothripsis and DNA repair disorders[J]. Journal of Clinical Medicine, 2020, 9(3): 7141117.

[23] Pérez-Ramírez C, Adas-Garre M, Alnatsha A, et al. Pharmacogenetics of platinum-based chemotherapy: impact of DNA repair and folate metabolism gene polymorphisms on prognosis of non-small cell lung cancer patients[J]. Pharmacogenomics Journal, 2019, 19(2):164-177.

[24] Ciocca D R, Calderwood S K. Heat-shock proteins in cancer: Diagnostic, prognostic, predictive, and treatment implications[J]. Cell Stress Chaperones, 2005, 10(2): 86-103．

[25] 張翠紅，夏云亞，胡佩，等. 血清腫瘤標志物聯(lián)合Ki-67、HSP90α檢測肺癌的診斷價值及臨床意義[J]. 國際檢驗醫(yī)學雜志，2019，40(8): 987-990.

[26] 李耀杰，湯素娜，王保收，等. miR-105-5p靶向MAPK1抑制非小細胞肺癌細胞A549的生長，運動和上皮間質轉化[J]. 中國免疫學雜志，2020，36(20): 2485-2490.

[27] Osoegawa A, Yoshino I, Kometani T, et al. Overexpression of jun activation domain-binding protein 1 in nonsmall cell lung cancer and its significance in p27 expression and clinical features[J]. Cancer, 2006, 107(1): 154-161.

[28] 馬國棟，劉志勇，鄒衛(wèi)，等. 核轉錄因子kB在非小細胞肺癌中的表達及意義[J]. 臨床肺科雜志，2008，13(9): 1178-1180.

[29] Li Y, Song X, Niu J, et al. Pentraxin 3 acts as a functional effector of Akt/NF-κB signaling to modulate the progression and cisplatin-resistance in non-small cell lung cancer[J]. Archives of Biochemistry and Biophysics, 2021, 701: 108818.

[30] Chen Q Y, Costa M. PI3K/Akt/mTOR Signaling pathway and the biphasic effect of arsenic in carcinogenesis[J]. Molecular Pharmacology, 2018, 118: 112268.

[31] 楊艷榮，鄭先雷，李洪洋. AKT1表達與非小細胞肺癌臨床病理特征及預后的關系[J]. 實用癌癥雜志，2021，36(3): 364-367.

[32] Peng J W, Liu D Y, Lin G N, et al. Hepatitis B virus infection is associated with poor prognosis in patients with advanced non small cell lung cancer[J]. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2015, 16(13): 5285-5288.

[33] Domen A, Deben C, Hermans C, et al. 1178P Senescence signature affects overall survival in non-small cell lung cancer[J]. Annals of Oncology, 2021, 32(S5): 943.

[34] Zhou F, Geng J, Xu S, et al. FAM83A signaling induces epithelial-mesenchymal transition by the PI3K/AKT/Snail pathway in NSCLC[J]. Aging, 2019, 11(16): 6069-6088.

[35] Zhao, D, Zhang T, Hou X M, et al. Knockdown of fascin-1 expression suppresses cell migration and invasion of non-small cell lung cancer by regulating the MAPK pathway[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2018, 497(2): 694-699.

[36] Shen F, Ge C, Yuan P. Aloe-emodin induces autophagy and apoptotic cell death in non-small cell lung cancer cells via Akt/mTOR and MAPK signaling[J]. European Journal of Pharmacology, 2020, 886: 173550.

[37] Lau E S, Paniagua S M, Liu E, et al. Cardiovascular risk factors are associated with future cancer[J]. JACC CardioOncology, 2021, 3(1): 48-58.

[38] Fl?ter R A, Atosa E, Cui H L, et al. Impact of human cytomegalovirus infection and its immune response on survival of patients with ovarian cancer[J]. Translational oncology, 2018, 11(6): 1292-1300.

[39] 郭英花，卞美璐. 人類巨細胞病毒與宮頸癌關系的研究進展[J]. 中國婦產科臨床雜志，2001(4): 252-253，235.

[40] 湯智勇，陳華，李倩，等. 人類巨細胞病毒感染與結腸癌相關關系的初步研究[J]. 實用預防醫(yī)學，2007(3): 688-690.

Exploration on the Mechanism of Zhenqi Fuzheng Capsule in the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer Based on Network Pharmacology

Objective: To explore the potential mechanism of Zhenqi Fuzheng capsule in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) base on network pharmacology. Methods: TCMSP database and PubChem database were used to predict the action target of Zhenqi Fuzheng capsule; Genecards database and OMIM database were used to predict NSCLC disease targets; the "active ingredient target" network was constructed by using Cytoscape software to screen the key components of Zhenqi Fuzheng capsule in the treatment of NSCLC; use String database and Cytoscape software to build PPI network diagram of common targets and screen core targets; Metascape database was used for GO and KEGG enrichment analysis of common targets. Results: 26 active ingredients and 139 common targets were obtained, which were mainly enriched in 6299 GO entries and 256 KEGG pathways. Conclusion: Zhenqi Fuzheng capsule can treat NSCLC through multiple component, multiple target and multiple pathway, which provides theoretical support for its further mechanism research.

Zhenqi Fuzheng capsule; non-small cell lung cancer (NSCLC); network pharmacology; mechanism of action

R96

A

1008-1151(2022)09-0133-05

2022-04-08

陳婉瓊（1991－），女，福建泉州人，泉州醫(yī)學高等?？茖W校藥學院助教，研究方向為天然產物藥理活性。