蜂王漿抗糖尿病的研究進展

周志鴻 韋燕飛 王 青 韓絲銀 彭 岳 咸玉雪 彭金清 原鮮玲

蜂王漿抗糖尿病的研究進展

周志鴻1韋燕飛2王 青3韓絲銀2彭 岳2咸玉雪2彭金清2原鮮玲3

（1.廣西中醫(yī)藥大學賽恩斯新醫(yī)藥學院，廣西 南寧 530222；2.廣西中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，廣西 南寧 530222；3.廣西中醫(yī)藥大學教學實驗實訓中心基礎醫(yī)學實驗中心，廣西 南寧 530222）

糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）是一種復雜的代謝紊亂性疾病，臨床特征表現(xiàn)為高血糖和多種并發(fā)癥。糖尿病的發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高。蜂王漿（Royal Jelly，RJ）為一種高營養(yǎng)天然產(chǎn)物，其藥理作用豐富，能夠減輕胰島素抵抗、發(fā)揮胰島素樣作用、抑制α-葡萄糖苷酶活性、抑制水甘油通道蛋白9（AQP9）表達、并且誘導單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）、降低胰島β細胞的損傷率，同時修復已被損壞的胰島β細胞，從而改善糖尿病病人高血糖癥，對治療糖尿病起一定作用。同時，蜂王漿對于糖尿病并發(fā)癥的治療方面也有著很大潛能。通過文獻檢索，文章對蜂王漿治療糖尿病作用及其機制進行綜述，期望為蜂王漿在糖尿病治療方面的應用提供一定的科學參考。

蜂王漿；糖尿?。灰葝u素；血糖

引言

糖尿病是一種危害性極大的慢性病。它的主要特征表現(xiàn)為：飲多、食多、尿多、消瘦和血糖值升高[1]。遺傳因素、社會壞境和自然環(huán)境的惡化、生活方式的改變等導致了糖尿病的發(fā)病率逐漸上升。據(jù)報道，2017年全球患糖尿病的人口已達到4.25億，其中，中國約有1.14億，占全球比重的26.8%，據(jù)不完全評估，2045年全球患糖尿病的人口將會達到6.29億[2]。由于患者體內(nèi)物質(zhì)代謝紊亂，故易引起如心臟、視網(wǎng)膜以及腦血管等多器官的并發(fā)病變。糖尿病包括胰島素絕對性缺乏的1型糖尿病和胰島素相對缺乏的2型糖尿病。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，在遺傳基因、環(huán)境惡化、自身免疫系統(tǒng)等因素的影響下，胰島β細胞受到損傷甚至死亡，導致了胰島素分泌絕對不足而出現(xiàn)1型糖尿病[3]。相比之下，2型糖尿病是一種由于遺傳因素、環(huán)境質(zhì)量下降、β細胞功能缺陷導致的胰島素缺乏和抵抗等因素作用下引起的胰島素進行性分泌相對不足和胰島素抵抗的復雜疾病。臨床上治療糖尿病的常用藥有：DPP-4抑制劑、二甲雙胍、磺脲類以及噻唑烷二酮類等。其療效顯著，但由于選擇性低，副反應也明顯，甚至會損傷人體消化、泌尿、免疫等系統(tǒng)，降低患者的生活質(zhì)量[4]。因此，從大自然中找到一種天然又有效的藥物來治療糖尿病尤為重要。蜂王漿是一種乳白色或者淡黃色的漿狀物質(zhì)，是由青年工蜂專門分泌供給幼蜂和蜂后的營養(yǎng)價值極高食物[5]。蜂王漿常被用來作為古代中醫(yī)治療糖尿病的佐劑[6]，有著悠久的藥用歷史。近現(xiàn)代深入地研究發(fā)現(xiàn)，蜂王漿在治療糖尿病方面有明顯的潛力與優(yōu)勢，本文在前人研究的基礎上，對于近年蜂王漿抗糖尿病的進展進行綜述，以期為糖尿病治療的藥物開發(fā)提供新方向。

1 蜂王漿化學成分

蜂王漿所含化學成分的種類多樣，包括水、蛋白質(zhì)和氨基酸等多種成分，其中的10-羥基-2-癸烯酸（10-H2AD）為其抗糖尿病主要的藥效成分。詳見表1。

表1 蜂王漿的化學成分

序號分類化合物參考文獻 1水（60%-70%）水(1)[7] 2蛋白質(zhì)（9%-18%）清蛋白(2)，膽堿酯酶(3)，谷胱甘肽酶(4)，堿性磷酸酶(5)，酪蛋白(6)，蜂王漿主蛋白1(7)，蜂王漿主蛋白2 (8)，蜂王漿主蛋白3(9)，蜂王漿主蛋白4 (10)，蜂王漿主蛋白5 (11)，蜂王漿主蛋白6 (12)，蜂王漿主蛋白7 (13)，蜂王漿主蛋白8 (14)，蜂王漿主蛋白9(15)，超氧化物歧化酶(16)，卵清蛋白(17)，球蛋白(18)[8-11] 3氨基酸（7%-8%）纈氨酸(19)，谷氨酸(20)，異亮氨酸(21)，絲氨酸(22)，甘氨酸(23)，蘇氨酸(24)，苯丙氨酸(25)，羥脯氨酸(26)，亮氨酸(27)，谷氨酰胺(28)，脯氨酸(29)，賴氨酸(30)，胱氨酸(31)，酪氨酸(32)，半胱氨酸(33)，丙氨酸(34)[9]，[10] 4脂質(zhì)和脂肪酸（7%-18%）10-羥基-2-癸烯酸(35)，癸酸(36)，10-羥基癸酸(37)，癸二酸(38)， 3-羥基癸酸(39)，9-十四烯酸(40)，棕櫚酸(41)，亞油酸(42)，花生酸(43)，亞麻酸(44)，9-十六烯酸(45)，十三烷酸(46)，月桂酸(47)，反式-2-癸烯酸(48)，琥珀酸(49)[9]，[10]，[12]，[13] 5糖類（13%-15%）蜜二糖(50)，麥芽糖(51)，蔗糖(52)，龍膽二糖(53)，果糖(54)，核糖(55)，海藻糖(56)，葡萄糖(57)[10]，[14] 6維生素類（0.4%-1%）葉酸(58)，維生素C (59)，維生素B1(60)，維生素B2 (61)，維生素B5(62)，維生素B6 (63)，維生素A (64)，煙酸(65)，維生素E (66)[9] 7微量元素類（0.4%-2%）鉀(67)，硒(68)，鐵(69)，鎂(70)，鈉(71)，銅(72)，鈷(73)，鈣(74)，錳(75)，鋅(76)[9]，[10]，[15] 8磷酸腺苷類（少量）單磷酸腺苷(77)，三磷酸腺苷(78)，二磷酸腺苷(79)[15] 9植物甾醇類（少量）5-燕麥甾醇(80)，25-羥基-24-甲基膽甾醇(81)，7-燕麥甾醇(82)，菜油甾醇(83)，β-谷甾醇(84)，豆甾醇(85)[16] 10乙酰膽堿激素（少量）乙酰膽堿(86)，睪酮(87)，孕酮(88)，催乳素(89)，雌二醇(90)[10] 11類黃酮（少量）木犀草素(91)，芹菜素(92)，芒柄花黃素(93)，染料木黃酮(94)，白楊素(95)，山柰酚(96)，橙皮素(97)，異櫻花素(98)，柚皮素(99)[15]

2 蜂王漿治療糖尿病的作用機制

對于蜂王漿治療糖尿病的功效，國內(nèi)外早有相關報道。Khoshpey等[17]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者持續(xù)8周每天攝入蜂王漿3 g后，血糖值明顯降低。蜂王漿凍干粉是將冷藏的蜂王漿經(jīng)過真空低溫干燥而成，這種脫水方法能夠保護蜂王漿活性蛋白質(zhì)，其藥理作用與蜂王漿相當[18]。國內(nèi)學者們采用蜂王漿凍干粉結合飲食控制法，探究其對糖尿病病人血糖指標的影響，結果表明，大部分患者12周內(nèi)血糖指標降到正常，癥狀基本消失，其中長病齡患者有效率為70%，初患者有效率達到100%[19]。上述研究證實，蜂王漿對糖尿病的療效確切的。筆者通過查閱大量文獻，發(fā)現(xiàn)蜂王漿通過以下幾種機制調(diào)控血糖[20-45,52]，見圖1。

圖1 蜂王漿治療糖尿病作用機制

2.1 發(fā)揮胰島素樣活性與改善胰島素抵抗

胰島素為人體中唯一有降血糖功能的激素，其中，胰島素抵抗、胰島素分泌不足則是糖尿病的重要發(fā)病因素[20]。研究表明，在蜜蜂體內(nèi)有一種與脊椎動物胰島素結構及生物學特征相似的肽[21]，并發(fā)揮著胰島素樣活性[22]，它可能是發(fā)揮降血糖功效的有效成分。

在50位女性2型糖尿病病人參與的臨床研究中，與安慰劑組相比，蜂王漿補充組的空腹血糖值（FBG）和血清糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著下降，而胰島素水平則明顯上升[23]。相似的，對于鏈脲佐菌素誘導的糖尿病模型大鼠，蜂王漿治療6周后其血清中胰島素濃度明顯提高[24]，表明蜂王漿能改善糖尿病機體血清中的胰島素水平。

蜂王漿也可以改善胰島素抵抗。在灌胃蜂王漿4周后，2型糖尿病模型OLETF大鼠血清中的胰島素值和穩(wěn)態(tài)模型評估率均有不同程度的降低[25]。類似的，在連續(xù)服用蜂王漿8周后，2型糖尿病病人的胰島素抵抗指數(shù)也顯著降低了[26]。蜂王漿改善胰島素抵抗的機制尚未明確，但對于老年肥胖大鼠模型的機制可能為抑制了腫瘤壞死因子α受體1（TNFR1）的表達[27]。另外，對于已有胰島素的情況，蜂王漿還可以提高離體肝臟葡萄糖消耗量和胰島素敏感性[28]。

2.2 抑制α-葡萄糖苷酶的活性

α-葡萄糖苷酶是一種在碳水化合物分解過程中扮演著重要角色的糖苷代謝酶。通過抑制小腸上皮細胞上的α-葡萄糖苷酶活性，可以延緩機體對葡萄糖的吸收，控制餐后血糖水平的升高，防治2型糖尿病及其并發(fā)癥。[29]因此，研發(fā)出新的α-葡萄糖苷酶抑制劑將會對糖尿病進一步研究做出新的貢獻[30,31]。研究發(fā)現(xiàn)[32]，蜂王漿蛋白肽可以抑制α-葡萄糖苷酶的活性，使餐后血糖值降低，治療糖尿病。在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，蜂王漿蛋白肽濃度越高，α-葡萄糖苷酶的抑制率越高，其IC50為6.94 mg/mL，當其濃度達20 mg/mL時，抑制率為63.86%。其中酸性蛋白酶是制備蜂王漿降血糖活性肽最佳的蛋白酶。另外，有研究者[33]通過蜂王漿中水溶性蛋白質(zhì)及活性多肽的提取，發(fā)現(xiàn)胃蛋白酶水解產(chǎn)物中分子質(zhì)量小于650 μ的小肽對于α-葡萄糖苷酶的抑制表現(xiàn)出最高的活性，達到約47%，且蛋白質(zhì)酶解產(chǎn)物活性的變化與水解程度、多肽含量及肽段大小有關，表明蜂王漿發(fā)揮著抑制α-葡萄糖苷酶活性的作用。

2.3 抑制細胞糖異生反應

AMPK是一種參與多種代謝調(diào)節(jié)的激酶，為糖尿病研究關鍵靶點[34]，在機體能量代謝平衡方面起著總開關的作用。蜂王漿可以上調(diào)脂聯(lián)素（AdipoQ）、磷酸化腺苷酸激活蛋白激酶（pAMPK）蛋白及脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）mRNA的表達，進而抑制了肝臟中糖異生的關鍵酶葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）表達，改善小鼠高血糖癥[35]。另外，蜂王漿提取物10-H2AD也可以：（1）由細胞外的鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶β（CaMKKβ）介導激活AMPKα，以非胰島素依賴方式促使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT4）向細胞質(zhì)膜（PM）的轉(zhuǎn)位，增強了骨骼肌組織對于葡萄糖的吸收[36]；（2）激活肝臟和肌肉中過氧化物酶體增殖物激活型受體γ共激活因子1α(Pgc-1α)mRNA的表達[37]，從而改善了胰島素的敏感性和降低了血糖含量。

2.4 抑制水甘油通道蛋白-9（AQP9）表達

AQP9為水通道蛋白家族中的一員，廣泛分布于人體，在腦組織、肝臟、睪丸中均有表達，尤其在肝細胞細胞質(zhì)朝肝血竇面有大量表達[38]，并且在肝臟內(nèi)通過運輸甘油來促進糖和脂質(zhì)代謝。據(jù)報道，AQP9在肝臟甘油代謝中發(fā)揮著重要作用，且在1型、2型糖尿病中的表達明顯上調(diào)[39]，因此對AQP9表達水平的調(diào)控來抑制肝臟對甘油的攝取，或許可以有效地抑制肝臟糖異生的作用，控制血糖水平[38,40]，相關研究也表明，經(jīng)過敲除AQP9基因的小鼠與對照組相比，血中甘油和三酰甘油含量顯著上升，空腹血糖顯著下降，說明AQP9參與了甘油的轉(zhuǎn)運，并且在糖代謝的過程中起著重要作用[41]。而另一項研究表明，蜂王漿中的10-H2DA可以使AMPK和蛋白激酶B(Akt)磷酸化，抑制HepG2細胞中AQP9的表達，促進糖酵解，從而降低血糖水平[42]。

2.5 保護胰島β細胞

胰島β細胞在維持胰島正常生理功能發(fā)揮著重要作用，胰島β細胞功能受損或死亡可導致胰島素制造功能障礙，出現(xiàn)糖尿病[43]。蜂王漿能夠避免小鼠的β細胞被四氧嘧啶誘導損傷，進而抑制小鼠的血糖升高[44]此外，一種以蜂王漿、靈芝和人參為主的蜂王漿中藥復方制劑(FSL)也可以使小鼠的高血糖值降低到正常水平：（1）通過降低由四氧嘧啶造成的胰島β細胞損傷率，并修復已被損壞的胰島β細胞，從而恢復胰島β細胞的再生能力和胰島素的分泌功能，使其恢復良性循環(huán)，發(fā)揮作用。（2）發(fā)揮保護肝臟作用，減少糖原分解。同時，F(xiàn)SL不影響健康小鼠的血糖值和糖代謝過程[45]。

3 蜂王漿抗糖尿病并發(fā)癥的作用機制

糖尿病的并發(fā)癥種類多，且在臨床中多見，因此能夠兼具治療并發(fā)癥作用的藥物是抗糖尿病的優(yōu)先選擇。相關研究表明，蜂王漿對糖尿病的并發(fā)癥具有一定療效（見表2）。

表2 蜂王漿抗糖尿病并發(fā)癥的作用機制

并發(fā)癥作用機制參考文獻 心腦血管病變降低血壓降低舒張壓與收縮壓、升高NO水平[45] 刺激血管舒張抑制NE誘導細胞內(nèi)的Ca2+外流與高K+誘導細胞外的Ca2+內(nèi)流，升高離體兔胸的主動脈環(huán)內(nèi)cGMP水平以及NO含量 干眼癥恢復淚液分泌能力使淚腺ATP含量和線粒體水平下降[47] 足部潰瘍促進足部血液循環(huán)舒張足部血管[49] 抗菌其有效成分10-HAD具有抗生素活性

3.1 心腦血管病變

心腦血管病變是糖尿病主要的并發(fā)癥之一，是死亡率居高不下的重要原因之一。據(jù)報道[46]，高血壓會增加糖尿病病人發(fā)生大中動脈中層鈣化、心肌缺血性壞死，甚至腦猝死等心腦血管病變的風險。因此，合理控制血壓對預防心腦血管病變進而降低糖尿病死亡率有著重要意義。潘永明等[47]研究表明，在自發(fā)性高血壓模型大鼠中，蜂王漿能夠降低大鼠的SBP和DP，降低一氧化氮（NO）水平，調(diào)控其心腦血管的病變。而在離體兔胸主動脈環(huán)的模型中，含有毒蕈堿受體激動劑的蜂王漿能通過抑制去鉀腎上腺素（NE）誘導細胞內(nèi)的鈣離子（Ca2+）外流與高鉀離子（K+）誘導細胞外的Ca2+內(nèi)流，升高離體兔胸的主動脈環(huán)內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平以及NO含量，刺激血管舒張，降低因動脈粥樣硬化而引發(fā)心肌梗死等疾病概率，表明蜂王漿可以使糖尿病的心腦血管病變發(fā)生概率降低。

3.2 視網(wǎng)膜病變

糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變的患病率高達34.3%[48]。糖尿病眼病病情輕者可見微小動脈瘤、視網(wǎng)膜小靜脈擴張等，甚者出現(xiàn)白內(nèi)障或者失明。干眼癥是糖尿病患者中一種常見的視網(wǎng)膜病變。它是一種由于淚液的動力學異?；蛘哔|(zhì)和異常，而出現(xiàn)眼表組織受損與淚膜不穩(wěn)定的眼科疾病。Imada等[49]通過建立抑制大鼠眨眼的干眼模型，發(fā)現(xiàn)蜂王漿很大程度地恢復了淚液分泌能力，使得淚腺ATP含量和線粒體水平下降。表明蜂王漿可以通過管理淚腺的分泌能力，作為干眼癥的干預措施，從而減輕由糖尿病引起的并發(fā)癥狀。

3.3 足部潰瘍

糖尿病病人致殘率高、死亡率高的另一個主要原因是足部潰瘍，統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人下肢的截肢率比普通人高出15～40倍[50]。糖尿病足潰瘍是由神經(jīng)病變、足跖壓力過高、糖尿病病程過長和血糖不穩(wěn)定等因素引起的。Siavash等[51]在患者潰瘍處用生理鹽水清洗，5%的無菌蜂王漿處理，無菌紗布包扎，結果顯示，蜂王漿能舒張血管，促進血液循環(huán)，蜂王漿的有效成分10-羥基癸酸（10-HAD）具有抗生素活性，可以起抗菌作用，提示蜂王漿是治療糖尿病足部潰瘍的有效藥物。

4 結束語

糖尿病是一種發(fā)病機制復雜的代謝性紊亂性慢性病。由于病因、發(fā)病機制尚未研究透徹，因此臨床上缺乏病因治療，主要依靠健康教育、營養(yǎng)治療、藥物治療，而藥物治療又存在著較多的禁忌癥和不良反應，價格相對昂貴。蜂王漿作為一種天然的健康的食品，其通過作用于α-葡萄糖苷酶、AMPKα、AQP9等來調(diào)控血糖，是治療糖尿病與其并發(fā)癥較為理想的藥物，具有極大開發(fā)潛力。但由于對蜂王漿深入研究的歷史較短，蜂王漿的許多潛在的藥理作用尚未研究透徹，有待更加深入的系統(tǒng)的研究與開發(fā)。因而可以運用代謝組學、網(wǎng)絡藥理學等多種技術方法，構建疾病、藥物、分子機制的關系網(wǎng)絡，進一步分析蜂王漿的分子作用機制。另外，由于蜂王漿單一成分的純化方法復雜且困難，很大程度上限制了蜂王漿的縱深發(fā)展[52]。因此，探索一種方便有效的分離純化方法也是蜂王漿治療糖尿病研究的重點和難點之一。綜上所述，蜂王漿在治療糖尿病上有著極大的研究價值與開發(fā)潛力，有待于研究人員的進一步探索。

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Research Progress in the Treatment of Diabetes with Royal Jelly

Diabetes mellitus (DM) is a complex metabolic disorder, characterized by hyperglycemia and a variety of complications. Diabetes has a high incidence rate, high disability and high mortality. Royal jelly (RJ) is a highly nutritious natural product with complex pharmacological effects. It can reduce insulin resistance, play an insulin-like effect, inhibit α-glucosidase activity, inhibit aquaglycerol channel protein 9 (AQP9) expression, and induce monophosphate adenosine activation protein kinase (AMPK), reduce the damage rate of islet β cells, while repairing the damaged islet β cells, thereby improving hyperglycemia in diabetic patients, playing a certain role in the treatment of diabetes. At the same time, royal jelly also has great potential for the treatment of diabetic complications. Through literature search, this paper summarizes the effect and mechanism of royal jelly in the treatment of diabetes, hoping to provide some scientific references for the application of royal jelly in the treatment of diabetes.

royal jelly; diabetes; insulin; blood sugar

R587.1

A

1008-1151(2022)09-0102-05

2022-06-28

2019廣西中醫(yī)藥大學校級課題自然科學面上項目（2019MS002）。

周志鴻（1999－），男，廣東高州人，廣西中醫(yī)藥大學賽恩斯新醫(yī)藥學院學生，研究方向為中藥藥效及作用機理。

原鮮玲（1978－），女，廣西武宣人，廣西中醫(yī)藥大學教學實驗實訓中心基礎醫(yī)學實驗中心高級實驗師，研究方向為民族醫(yī)藥防治肝病。