免疫調(diào)節(jié)藥物遞送技術(shù)的研究進(jìn)展與開發(fā)前沿

孫敏捷，張峻峰

（1.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，南京 210009；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南京 210093）

1 免疫調(diào)節(jié)治療研究的發(fā)展趨勢

1891年，有著“免疫治療之父”之稱的William Bradley Coley采用滅活細(xì)菌治療腫瘤，啟發(fā)了無數(shù)科研工作者對免疫調(diào)節(jié)的深入研究。隨著高通量數(shù)據(jù)分析的普及與應(yīng)用，免疫學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)呈指數(shù)型爆發(fā)式增長，不僅為針對機(jī)體免疫系統(tǒng)的基礎(chǔ)理論研究指引了方向，而且發(fā)現(xiàn)諸多參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵靶標(biāo)，為自身免疫性疾病及腫瘤等免疫相關(guān)疾病的診斷與治療帶來了新契機(jī)。

自身免疫性疾病為機(jī)體正常免疫耐受功能受損引發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)針對自身組織細(xì)胞產(chǎn)生異常免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致自身組織臟器損傷的一類疾病，主要包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎等。由于自身免疫性疾病的發(fā)病共性特征為免疫系統(tǒng)識別紊亂引發(fā)的自身免疫攻擊增強(qiáng)，因此該類慢性疾病通常難以治愈。流行病學(xué)統(tǒng)計顯示，自身免疫疾病已成為繼心血管疾病、癌癥之后第3大類慢性疾病，全世界自身免疫性疾病總體患病率為7.6% ～ 9.4%，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生命安全[1]。臨床上多采用非特異性的抗炎藥物或免疫抑制類藥物緩解自身免疫性疾病患者的癥狀，但這些藥物仍存在響應(yīng)性低、削弱機(jī)體自身免疫力以及引發(fā)多種不良反應(yīng)等缺點(diǎn)，無法實(shí)現(xiàn)真正的免疫調(diào)節(jié)。近年來，由于針對自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制研究的深入闡明及藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，包括針對特定免疫細(xì)胞因子、受體及信號分子的生物制劑以及抗原特異性免疫耐受療法為自身免疫性疾病的治療帶來新的契機(jī)。與單純的藥物治療不同，抗原特異性免疫耐受療法可通過誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)對具有免疫原性的靶抗原產(chǎn)生應(yīng)答缺失或不應(yīng)答的現(xiàn)象，在中止抗原刺激后，仍能維持對特定抗原的免疫耐受。因此，抗原特異性免疫耐受相關(guān)藥物的研發(fā)有望重建機(jī)體正常的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，為目前自身免疫性疾病的治療策略的研發(fā)提供了全新思路。

癌癥是當(dāng)今全球衛(wèi)生面臨的一個重大挑戰(zhàn)。盡管手術(shù)、化療及放療等治療手段在臨床上的應(yīng)用日趨成熟，但治療效果不徹底、腫瘤易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)以及不良反應(yīng)大等問題仍未得到解決。近年來，免疫療法逐漸成為治療癌癥的有力手段。免疫療法旨在放大或恢復(fù)人體本身的自然免疫能力來治療癌癥，與傳統(tǒng)治療方式相比，可針對不同的免疫反應(yīng)環(huán)節(jié)設(shè)計對應(yīng)治療方案，在治療的同時提高宿主免疫力、誘導(dǎo)長期免疫記憶效應(yīng)、抑制腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，達(dá)到更理想的治療效果。目前，已有19款免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物獲批上市，其中信達(dá)生物研發(fā)的信迪利單抗（sintillimab）適用于肝癌、肺鱗癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤的一線治療，Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其療效顯著，能夠有效延長受試肝癌患者的總生存期。此外，免疫治療相關(guān)的嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)療法及樹突狀細(xì)胞疫苗療法的研究正在火熱進(jìn)行，具有廣闊的臨床前景。

盡管免疫療法為多領(lǐng)域疾病治療帶來新機(jī)遇，但相關(guān)藥物的開發(fā)仍存在諸多問題。針對自身免疫性疾病的抗原特異性免疫耐受療法也存在低效及不良反應(yīng)大等缺陷。而針對腫瘤免疫治療的不足主要包括： 1）受限于腫瘤免疫抑制微環(huán)境的復(fù)雜性，免疫檢查點(diǎn)抑制劑易激活補(bǔ)體從而產(chǎn)生獲得性耐藥，導(dǎo)致治療響應(yīng)率不足20%[2]；2）免疫系統(tǒng)的激活會導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件 (immune-related adverse events,irAE)的發(fā)生，如貧血、肝炎及細(xì)胞因子風(fēng)暴等不良反應(yīng)，嚴(yán)重危害患者生命；3）多藥聯(lián)合治療難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)配伍，患者依從性差，極大程度限制了其在臨床上的應(yīng)用。因此，針對免疫治療所產(chǎn)生的諸多問題，迫切需要改良免疫調(diào)節(jié)手段，最大程度地激活免疫系統(tǒng)，在殺傷腫瘤的同時，避免irAE的發(fā)生，提高患者的依從性。

2 免疫調(diào)節(jié)藥物遞送技術(shù)的發(fā)展趨勢

隨著科技的發(fā)展，藥物遞送系統(tǒng)逐漸成為免疫治療研究的熱點(diǎn)。近年來，以脂質(zhì)體為代表，納米技術(shù)催生的高端復(fù)雜制劑正在飛速發(fā)展。通過合理的設(shè)計，納米遞藥系統(tǒng)可打破藥物理化性質(zhì)的束縛，提高藥物成藥性，并實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)配伍；納米遞送系統(tǒng)亦可主動或被動地靶向特定的器官、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，精準(zhǔn)調(diào)控藥物的時空分布，有效減少irAE的發(fā)生；通過巧妙地設(shè)計，智能程序型納米遞藥系統(tǒng)亦可減少給藥頻次，提高患者依從性。根據(jù)不同的分類依據(jù)，可將免疫調(diào)節(jié)藥物遞送系統(tǒng)分為多種類型。按照遞送載體的來源可分為兩大類：一是基于細(xì)胞或細(xì)胞外囊泡遞送的策略；二是以合成或天然材料制備的納米藥物遞送系統(tǒng)。按照納米體系的作用靶點(diǎn)可分為3大類：1）作用于靶細(xì)胞，增加其免疫原性死亡的免疫調(diào)節(jié)藥物遞送系統(tǒng)；2）作用于抗原遞呈細(xì)胞，促進(jìn)其成熟以啟動免疫系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)藥物遞送系統(tǒng)；3）作用于免疫抑制性淋巴細(xì)胞，改善其功能以重塑免疫環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)藥物遞送系統(tǒng)。而遞送載體的材料來源主要包括：一是基于細(xì)胞或細(xì)胞外囊泡遞送；二是以合成或天然材料制備的納米藥物遞送系統(tǒng)。

盡管免疫調(diào)節(jié)藥物遞送技術(shù)的出現(xiàn)展現(xiàn)出其獨(dú)特的治療優(yōu)勢，但在疾病發(fā)生發(fā)展過程中，動態(tài)變化的免疫系統(tǒng)仍有可能誘發(fā)獲得性耐藥現(xiàn)象。研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效性與腫瘤抗原突變程度、淋巴細(xì)胞浸潤情況有關(guān)。但傳統(tǒng)的分析手段及技術(shù)無法精確鑒定突變抗原，使得個性化治療的臨床應(yīng)用受到了限制。正是由于免疫調(diào)節(jié)策略存在諸多的局限性，推動全新的免疫調(diào)節(jié)藥物遞送系統(tǒng)的研發(fā)和相關(guān)藥物制劑制備技術(shù)的創(chuàng)新迫在眉睫?；诙喾N遞送載體的優(yōu)勢，可設(shè)計利用帶有突變抗原靶標(biāo)的遞送載體，進(jìn)而開發(fā)精準(zhǔn)調(diào)節(jié)免疫的藥物遞送系統(tǒng)。此外，基于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，應(yīng)開發(fā)功能型系統(tǒng)性免疫調(diào)節(jié)遞送載體，結(jié)合大數(shù)據(jù)與人工智能等領(lǐng)域的發(fā)展成果，開發(fā)多靶點(diǎn)的全方位治療方案。同時，聯(lián)合臨床診斷和疾病治療的“診療一體化”研究應(yīng)用將推動醫(yī)藥行業(yè)的迅速發(fā)展，并引發(fā)藥用輔料及藥物制劑技術(shù)的重大變革。

3 本期專題文章點(diǎn)評

自身免疫性疾病是一類以機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂為主要特征的局部或全身慢性炎癥性疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，臨床上主要以降低疾病活動度為主要治療目標(biāo)，尚無法治愈。誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)重新產(chǎn)生針對疾病相關(guān)抗原的免疫耐受，重塑免疫穩(wěn)態(tài)，是治療自身免疫性疾病的最佳策略與終級目標(biāo)。近年來，基于納米技術(shù)的免疫調(diào)節(jié)性納米制劑在誘導(dǎo)抗原特異性免疫耐受方面顯示出極大潛力。四川華西藥學(xué)院孫遜教授等撰寫的《免疫調(diào)節(jié)性納米制劑的研究進(jìn)展》一文總結(jié)了具有免疫調(diào)節(jié)功能的納米制劑的設(shè)計策略，從不同的給藥途徑出發(fā)，從口腔、鼻腔黏膜、皮膚、靜脈、淋巴結(jié)以及肌肉途徑等角度總結(jié)可誘導(dǎo)免疫耐受的納米免疫調(diào)節(jié)劑在自身免疫性疾病中的最新研究進(jìn)展，分析并總結(jié)當(dāng)前免疫調(diào)節(jié)納米制劑在臨床轉(zhuǎn)化中存在的免疫系統(tǒng)多態(tài)性等障礙，指出目前病理機(jī)制研究及相關(guān)動物模型構(gòu)建的欠缺，對免疫調(diào)節(jié)納米制劑的設(shè)計與開發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。

腫瘤免疫療法通過重新激活宿主的抗腫瘤免疫系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)腫瘤治療，盡管該策略目前已在一些患者中取得了顯著的療效，但響應(yīng)率不高，并存在耐藥性和免疫相關(guān)副作用等問題，因此，該療法的臨床應(yīng)用推廣受到了極大的限制。為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，已有研究開發(fā)了集靶向性與治療性于一體的功能性免疫調(diào)節(jié)納米載體。其在實(shí)現(xiàn)免疫藥物對腫瘤部位的定向輸送、減小全身毒性的同時，還能調(diào)動自身免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫療效。中山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院的吳鈞教授等撰寫的《功能性免疫調(diào)節(jié)納米載體用于協(xié)同增強(qiáng)腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展》一文以腫瘤免疫治療基本原理為切入點(diǎn)，將功能性載體組成作為分類依據(jù)，重點(diǎn)闡述功能性免疫調(diào)節(jié)納米載體的設(shè)計原理及調(diào)控機(jī)制。作者以免疫循環(huán)3大核心環(huán)節(jié)為基點(diǎn)，系統(tǒng)地綜述了免疫調(diào)節(jié)納米載體在協(xié)同增強(qiáng)免疫治療方面的應(yīng)用，以期對協(xié)同免疫治療載體的進(jìn)一步開發(fā)提供參考。

巨噬細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中含量最豐富的免疫細(xì)胞，其吞噬功能在TME內(nèi)通常是失調(diào)的。多數(shù)腫瘤細(xì)胞利用“不要吃我”信號而上調(diào)表達(dá)分化群47（cluster of differentiation 47，CD47），與巨噬細(xì)胞受體信號調(diào)節(jié)蛋白α（signal regulatory protein α，SIRPα）相互作用而避免被吞噬，促進(jìn)免疫逃逸的發(fā)生，并導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。因此，通過阻斷CD47-SIRPα的相互作用，可抑制腫瘤細(xì)胞傳遞“不要吃我”信號。目前，該信號通路已受到了廣泛關(guān)注，包括抗CD47抗體在內(nèi)的多種藥物已經(jīng)開展了臨床試驗(yàn)研究。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳錦慧教授等撰寫了《靶向分化群47-信號調(diào)節(jié)蛋白α的抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)研究進(jìn)展》，以CD47-SIRPα的結(jié)構(gòu)和信號通路為基礎(chǔ)，介紹了目前相關(guān)抑制劑的臨床治療的研究進(jìn)展及不良反應(yīng)?；诖耍敿?xì)綜述了靶向CD47-SIRPα的相關(guān)藥物及其遞送系統(tǒng)，包括抗體偶聯(lián)藥物、凝膠遞送系統(tǒng)、白蛋白以及脂質(zhì)等不同載體材料構(gòu)建的納米遞送系統(tǒng)。該文分析并總結(jié)了上述遞送系統(tǒng)具有延長體內(nèi)循環(huán)時間、增加藥物在目標(biāo)部位的蓄積、提高藥物的安全性和療效以及同時遞送多種藥物實(shí)現(xiàn)聯(lián)合治療等多種優(yōu)勢，以期為臨床藥物開發(fā)提供借鑒。

“冷腫瘤”免疫屏障極大限制了腫瘤免疫療法的治療效果。近年來，基于腫瘤免疫學(xué)研究的發(fā)展，免疫調(diào)節(jié)納米制劑展示了其廣闊的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景，有望成為精準(zhǔn)化免疫治療領(lǐng)域的新范式。中國藥科大學(xué)孫敏捷教授等撰寫了《“冷腫瘤”免疫調(diào)節(jié)納米制劑研究進(jìn)展》一文，聚焦于腫瘤免疫表型的不同，闡述了“冷腫瘤”免疫屏障的定義及其組成，以此作為理論基礎(chǔ)進(jìn)一步論述優(yōu)化抑制性TME的調(diào)節(jié)方案。作者分析并總結(jié)了目前臨床治療現(xiàn)狀，提出目前臨床免疫調(diào)節(jié)的局限性，即：多藥物間相互作用仍不明確；藥物的組織分布存在差異，難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)配伍；腫瘤免疫靶點(diǎn)眾多，患者的依從性差等問題。基于此，進(jìn)一步介紹目前優(yōu)化的免疫調(diào)節(jié)方案，圍繞精準(zhǔn)釋藥、級聯(lián)調(diào)控、多靶點(diǎn)協(xié)同3個方面總結(jié)多種免疫調(diào)節(jié)納米制劑在“冷腫瘤”治療中的研究進(jìn)展，分析討論免疫調(diào)節(jié)納米制劑向臨床研究轉(zhuǎn)化存在的技術(shù)壁壘，以期為免疫調(diào)節(jié)納米制劑在“冷腫瘤”治療方面的進(jìn)一步發(fā)展提供參考。

近年來，研究者提出用細(xì)胞膜偽裝納米顆粒，借助其具有更好的生物相容性和較低的免疫原性的天然優(yōu)勢，延長體內(nèi)循環(huán)時間，實(shí)現(xiàn)靶向遞送，以改善納米顆粒與免疫系統(tǒng)的相互作用。中國科學(xué)院上海藥物研究所的張鵬程研究員等撰寫的《用于腫瘤免疫治療的細(xì)胞膜包裹納米藥物研究進(jìn)展》一文總結(jié)了細(xì)胞膜包裹納米藥物在腫瘤免疫治療中展現(xiàn)出的明顯優(yōu)勢。從免疫循環(huán)入手，重點(diǎn)介紹了細(xì)胞膜包裹納米藥物促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡、增加抗原遞呈、增強(qiáng)T細(xì)胞活化以及加強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞識別和殺傷能力等多方面的最新研究進(jìn)展，為用于腫瘤免疫治療的細(xì)胞膜包裹納米藥物的優(yōu)化和臨床轉(zhuǎn)化提供了參考。

本期刊登的5篇專題綜述，系統(tǒng)地闡述了免疫調(diào)節(jié)藥物遞送系統(tǒng)的重要性和必要性，基于免疫環(huán)境的復(fù)雜性以及載體的功能性，全面地展示了現(xiàn)階段遞送載體的開發(fā)現(xiàn)狀，為進(jìn)一步設(shè)計、開發(fā)以及優(yōu)化遞送系統(tǒng)提供新的思路，也反映出高端復(fù)雜制劑開發(fā)的巨大潛力。衷心感謝以上5位學(xué)者為本期專欄撰寫綜述，讓我們共同期待免疫調(diào)節(jié)藥物遞送系統(tǒng)藥物的上市，為更多自身免疫性疾病及腫瘤患者帶來福音。

4 發(fā)展機(jī)遇與展望

藥物遞送系統(tǒng)的開發(fā)有效提高了藥物成藥性、實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)配伍、精準(zhǔn)調(diào)控藥物的時空分布，有效減少irAE的發(fā)生并提高患者依從性，為治療腫瘤及自身免疫性疾病等疾病提供了有效的手段。細(xì)胞制劑、天然納米載體制劑以及合成納米載體制劑的出現(xiàn)與發(fā)展為免疫治療奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。在國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心關(guān)于納米藥物質(zhì)量控制、安全性以及藥代動力學(xué)原則指導(dǎo)下，免疫調(diào)節(jié)藥物遞送系統(tǒng)需要研究機(jī)構(gòu)與企業(yè)建立密切的合作，以實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)藥物及其相關(guān)高端復(fù)雜制劑的高速發(fā)展。