選擇性COX-2抑制劑用于髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)超前鎮(zhèn)痛有效性及安全性的Meta分析Δ

劉晴，李曉東，覃旺軍，毛敏#（1.青島市黃島區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東青島 66499；.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 10009；.青島市黃島區(qū)人民醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，山東青島 66499）

人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty，THA）和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）被認(rèn)為是治療終末期髖、膝關(guān)節(jié)疾病的有效手術(shù)方式，可顯著提高患者的生活質(zhì)量，恢復(fù)其關(guān)節(jié)功能[1]。雖然THA和TKA術(shù)后患者的總體滿意度很高，但仍有約30%～60%的患者在術(shù)后出現(xiàn)中度至重度的疼痛[2]。術(shù)后疼痛不僅會延長患者住院時間，增加其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且會影響患者的早期康復(fù)鍛煉，對其關(guān)節(jié)功能恢復(fù)產(chǎn)生不利影響[3]。

20世紀(jì)初，Crile[4]首次提出了超前鎮(zhèn)痛的概念。超前鎮(zhèn)痛是指在機(jī)體受到傷害性刺激之前，預(yù)防性應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物以降低中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性，從而阻斷或抑制傷害性刺激信號的產(chǎn)生及傳遞[5]。超前鎮(zhèn)痛可通過減弱患者外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到的致敏作用而緩解圍手術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)，對改善患者手術(shù)預(yù)后具有重要意義。選擇性環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑因鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)被廣泛用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛。隨著多模式鎮(zhèn)痛和加速康復(fù)外科理念的發(fā)展，選擇性COX-2抑制劑在THA/TKA中的超前鎮(zhèn)痛作用逐漸受到臨床重視。先前的幾項Meta分析顯示，術(shù)前應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑可有效減輕THA/TKA患者的術(shù)后疼痛并減少其他鎮(zhèn)痛藥物的消耗[6―8]。但由于上述Meta分析中對照組的干預(yù)措施均為安慰劑或空白對照，缺乏超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合術(shù)后鎮(zhèn)痛與單純術(shù)后給予患者選擇性COX-2抑制劑鎮(zhèn)痛效果的直接比較，因此THA/TKA術(shù)前使用選擇性COX-2抑制劑是否能讓患者獲益更多尚不清楚。為此，本研究擬采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價THA/TKA患者術(shù)前使用選擇性COX-2抑制劑超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合術(shù)后鎮(zhèn)痛對比單純術(shù)后鎮(zhèn)痛的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法均納入研究；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 需要接受TKA或THA的住院患者；年齡≥18歲；患者性別、種族、國籍、病程均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者在THA/TKA術(shù)前接受選擇性COX-2抑制劑超前鎮(zhèn)痛，并持續(xù)到術(shù)后至少1天；對照組患者僅在術(shù)后接受選擇性COX-2抑制劑鎮(zhèn)痛。劑量與療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)包括：（1）靜息或活動狀態(tài)下疼痛視覺模擬法（visual analogue scale，VAS）評分；（2）患者自控鎮(zhèn)痛（patient controlled analgesia，PCA）藥物總消耗量；（3）術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率。VAS評分標(biāo)準(zhǔn)為：0分表示無痛，10分表示難以忍受的劇烈疼痛；1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛[9]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除數(shù)據(jù)不完整或無法獲取原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、觀察性研究、系統(tǒng)評價、敘述性評論、社論和僅能檢索到摘要的研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅納入最新發(fā)表的結(jié)果。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

由2位研究者采用計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Embase、Scopus、Web of Science和Cochrane圖書館。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2022年2月15日。中文檢索詞包括“環(huán)氧化酶2”“髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)”“隨機(jī)對照試驗”等。英文檢索詞包括“cyclooxygenase-2”“total hip/knee arthroplasty”“randomized controlled trial”等。同時追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。以PubMed為例，具體檢索策略見表1。

表1 PubMed數(shù)據(jù)庫的檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)，然后根據(jù)標(biāo)題和摘要查找潛在的相關(guān)研究，最后閱讀全文確定納入研究并交叉核對；若遇分歧，則由2位研究者討論解決，或由第3位研究者裁定。全部數(shù)據(jù)都由2位研究者采用預(yù)先設(shè)計的統(tǒng)計表，從文本、圖片、表格中獨(dú)立提取相關(guān)資料（文獻(xiàn)基本信息、例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等），通過討論或第3位研究者裁定形成統(tǒng)一的結(jié)果。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險進(jìn)行評價，具體包括隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告和其他偏倚。評價結(jié)果分別以“低風(fēng)險”“不清楚”“高風(fēng)險”表示。評價過程由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行，對結(jié)果進(jìn)行交叉核對；如有爭議，則通過2位研究者討論解決，或由第3位研究者裁定解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類資料以相對危險度（RR）為效應(yīng)測量指標(biāo)，連續(xù)變量資料以均數(shù)差（MD）為效應(yīng)測量指標(biāo)，且均以效應(yīng)值及95%置信區(qū)間（CI）表示。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析采用χ2檢驗（檢驗水準(zhǔn)α＝0.10），同時結(jié)合I2定量分析判斷異質(zhì)性的大小，若P＞0.10、I2≤50%，說明各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之，則說明各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性明顯，需對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，在排除明顯的臨床異質(zhì)性影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索到532篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余326篇；閱讀標(biāo)題和摘要后，排除了238篇文獻(xiàn)；在閱讀剩余88篇文獻(xiàn)的全文后，又排除了82篇，最終納入了6項RCT[10―15]，合計916例患者。納入文獻(xiàn)的基本特征見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

納入的6項RCT均合理使用了隨機(jī)分配方法，其中4項研究采用區(qū)組隨機(jī)化方法[12―15]，2項研究采用隨機(jī)數(shù)字表法[10―11]；1項研究未進(jìn)行分配隱藏[10]；5項研究未報道是否對患者和試驗人員實(shí)施盲法[10,12―15]；4項研究未報道是否對結(jié)局評估者實(shí)施盲法[12―15]；所有研究的結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，且均未選擇性報告研究結(jié)果，但均不清楚是否存在其他偏倚來源[10―15]。結(jié)果見圖1、圖2。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險總圖

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險條形圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 靜息狀態(tài)下VAS評分 有5篇文獻(xiàn)報道了患者術(shù)后靜息狀態(tài)下的VAS評分[10,12―15]，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.000 7，I2＝62%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組患者靜息狀態(tài)下VAS評分顯著低于對照組[MD＝－0.20，95%CI（－0.30，－0.10），P＜0.000 1]；各時間點(diǎn)的VAS評分比較結(jié)果顯示，試驗組患者術(shù)后24 h[MD＝－0.40，95%CI（－0.60，－0.20），P＜0.000 1]、48 h[MD＝－0.14，95%CI（－0.26，－0.02），P＝0.02]的靜息狀態(tài)下VAS評分均顯著低于對照組，而2組患者術(shù)后72 h的靜息狀態(tài)下VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－0.07，95%CI（－0.21，0.07），P＝0.35]。結(jié)果見圖3。

圖3 2組患者靜息狀態(tài)VAS的Meta分析森林圖

按照所用COX-2抑制劑的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，使用塞來昔布或美洛昔康的試驗組患者術(shù)后24 h的靜息狀態(tài)下VAS評分均顯著低于相應(yīng)的對照組（P＜0.05）；按照手術(shù)類型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，TKA、THA術(shù)后試驗組患者術(shù)后24 h的靜息狀態(tài)下VAS評分均顯著低于對照組（P＜0.05），詳見圖4。筆者分析后認(rèn)為，異質(zhì)性可能與不同研究患者對VAS評分的主觀評價不一致有關(guān)。

圖4 靜息狀態(tài)下VAS評分的亞組分析

2.3.2 活動狀態(tài)下VAS評分 有4篇文獻(xiàn)報道了術(shù)后活動狀態(tài)下的VAS評分[12―15]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.33，I2＝11%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組患者活動狀態(tài)下的VAS評分均顯著低于對照組[MD＝－0.20，95%CI（－0.27，－0.13），P＜0.000 01]；各時間點(diǎn)VAS評分比較結(jié)果顯示，試驗組患者術(shù)后 24 h[MD＝－0.33，95%CI（－0.46，－0.19），P＜0.000 01]、48 h[MD＝－0.19，95%CI（－0.30，－0.08），P＝0.000 9]的活動狀態(tài)下VAS評分均顯著低于對照組，而2組患者術(shù)后72 h的活動狀態(tài)下VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－0.11，95%CI（－0.23，0.01），P＝0.08]。結(jié)果見圖5。

圖5 2組患者活動狀態(tài)VAS的Meta分析森林圖

2.3.3 PCA藥物總消耗量 5篇文獻(xiàn)報道了術(shù)后PCA藥物總消耗量[10,12―15]，PCA泵中的主要鎮(zhèn)痛藥物均為芬太尼和曲馬多。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.007，I2＝71%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組患者的PCA藥物總消耗量顯著低于對照組[MD＝－5.89，95%CI（－8.98，－2.80），P＝0.000 2]。結(jié)果見圖6。

圖6 2組患者PCA藥物總消耗量的Meta分析森林圖

按照所用選擇性COX-2抑制劑的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，使用塞來昔布或美洛昔康的試驗組患者的PCA藥物總消耗量均顯著低于相應(yīng)的對照組（P＜0.05）；按照手術(shù)類型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，TKA、THA術(shù)后試驗組患者的PCA藥物總消耗量均顯著低于對照組（P＜0.05），詳見圖6、圖7。筆者分析后認(rèn)為，異質(zhì)性可能與不同研究PCA泵的參數(shù)設(shè)置存在差異有關(guān)。

圖7 手術(shù)類型分組的PCA藥物總消耗量的Meta分析森林圖

2.3.4 術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率 6篇文獻(xiàn)報道了術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率[10―15]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.98，I2＝0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組患者術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率顯著低于對照組[RR＝0.79，95%CI（0.65，0.95），P＝0.01]，詳見圖8。

圖8 2組患者術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析森林圖

3 討論

由于THA/TKA涉及廣泛的骨切除和軟組織操作，患者在術(shù)后早期可能會經(jīng)歷劇烈疼痛，嚴(yán)重限制了其早期肢體活動和康復(fù)鍛煉，影響關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)；而圍手術(shù)期疼痛控制直接影響術(shù)后恢復(fù)和手術(shù)結(jié)果。為了提高患者術(shù)后滿意度并加快其康復(fù)，減少術(shù)后疼痛的發(fā)生，包括超前鎮(zhèn)痛模式在內(nèi)的多模式鎮(zhèn)痛已被臨床廣泛采用[16]。

選擇性COX-2抑制劑可通過抑制外周和中樞COX-2的表達(dá)，減少外周前列腺素的合成而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，并可通過抑制外周和中樞COX-2的表達(dá)來緩解炎癥和預(yù)防中樞敏化[17]。由于該類藥物選擇性抑制COX-2，而對COX-1的抑制作用較弱，在發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用的同時，對胃腸道的副作用明顯下降，且不影響血小板聚集，因此被廣泛用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛[17―18]。本Meta分析結(jié)果顯示，與單純術(shù)后鎮(zhèn)痛相比，選擇性COX-2抑制劑超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合術(shù)后鎮(zhèn)痛可有效降低THA/TKA患者術(shù)后24、48 h的靜息和活動狀態(tài)下VAS評分。與之前的Meta分析結(jié)果不同[6―8]，本研究發(fā)現(xiàn)2組患者在術(shù)后72 h的靜息或活動狀態(tài)下VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與之前研究納入的對照組均為安慰劑或空白對照有關(guān)。Renner等[19]的研究顯示，術(shù)前早期使用選擇性COX-2抑制劑可以穩(wěn)定患者術(shù)后關(guān)鍵組織（如血液、腦脊液和傷口）滲出液中的藥物濃度，最大程度減少了術(shù)后前列腺素E2（PGE2）和白細(xì)胞介素6（IL-6）等炎癥介質(zhì)的釋放。這說明與單純術(shù)后給藥相比，聯(lián)合術(shù)前給藥可使選擇性COX-2抑制劑更快達(dá)到穩(wěn)態(tài)藥物濃度，從而讓患者在短期內(nèi)獲得更好的鎮(zhèn)痛效果。PCA藥物常用于接受THA/TKA患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛，其中阿片類藥物是目前臨床首選的PCA藥物。雖然阿片類藥物能有效減輕患者術(shù)后疼痛，但其副作用也是顯而易見的，尤其是大劑量使用后的副作用（如惡心嘔吐），這不僅降低了患者的治療舒適度和滿意度，而且影響了患者的術(shù)后康復(fù)。阿片類藥物作為術(shù)后惡心嘔吐的主要誘因，其不僅能直接作用于催吐化學(xué)感受器，誘導(dǎo)嘔吐反射，而且能與前庭神經(jīng)和胃腸道中的阿片受體結(jié)合，通過降低肌張力來減少胃腸道蠕動，延緩胃排空[7]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合術(shù)前使用選擇性COX-2抑制劑超前鎮(zhèn)痛可有效降低術(shù)后PCA藥物的總消耗量，進(jìn)而有助于減少阿片類鎮(zhèn)痛藥物過量使用引起的惡心嘔吐等副作用。

本研究存在一定局限性：首先，各研究中選擇性COX-2抑制劑劑量、術(shù)前與術(shù)后給藥時間和術(shù)后PCA藥物的使用不一致；其次，疼痛VAS評分在一定程度上受主觀因素的影響，可能會給結(jié)果造成一定的影響。

綜上所述，與單純術(shù)后鎮(zhèn)痛相比，選擇性COX-2抑制劑超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合術(shù)后鎮(zhèn)痛可明顯減輕THA/TKA患者術(shù)后早期疼痛，減少其PCA藥物用量，同時降低了術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率。受納入研究質(zhì)量與樣本量限制，該結(jié)論有待更多高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)。