口服JAK抑制劑治療斑禿有效性和安全性的Meta分析Δ

楊勇杰，張綺雯，魯憬莉，喬高星，劉克鋒，周奇，楊楠，康建，張曉堅(jiān)#（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450052；2.河南省藥品臨床綜合評(píng)價(jià)中心，鄭州 450052；.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心，蘭州 70099）

斑禿（alopecia areata）是皮膚科常見(jiàn)且復(fù)雜的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為突發(fā)的非瘢痕性斑狀脫發(fā)，并可累及全身任何部位毛發(fā)[1]。輕癥患者大部分可自愈，約半數(shù)患者反復(fù)發(fā)作，大約5%的患者可進(jìn)展成全禿和普禿[2]。這種疾病會(huì)給患者的心理和生活帶來(lái)嚴(yán)重困擾。流行病學(xué)研究顯示，2009年我國(guó)斑禿的患病率為0.27%[3]；國(guó)外研究顯示，斑禿的終生患病率約為2%[4]。斑禿的病因尚不明確，目前公認(rèn)的機(jī)制主要為患者生長(zhǎng)期毛囊的免疫豁免受到破壞，T淋巴細(xì)胞被激活，大量炎癥因子作用于毛囊，引起毛囊細(xì)胞損傷，并導(dǎo)致毛囊周期改變，使毛發(fā)生長(zhǎng)提早進(jìn)入休止期[5]。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，Janus激酶（Janus kinase，JAK）-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）信號(hào)通路是斑禿發(fā)病的主要驅(qū)動(dòng)因素[6]。該通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可影響毛囊周期，使毛發(fā)在生長(zhǎng)期受到抑制[7]。

JAK抑制劑（Janus kinase inhibitors）是一類小分子化合物，可阻斷JAK-STAT信號(hào)通路中的1種或多種細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2），從而阻斷多種細(xì)胞因子和炎癥途徑，誘導(dǎo)免疫抑制[8]。JAK抑制劑可阻斷T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的毛囊免疫反應(yīng)，通過(guò)刺激毛囊干細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)血管生成來(lái)促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，這一過(guò)程發(fā)生在毛發(fā)的生長(zhǎng)期[9]。現(xiàn)在已有許多關(guān)于JAK抑制劑治療斑禿的臨床研究，涉及的藥物包括托法替尼（tofacitinib）、魯索替尼（ruxolitinib）、巴瑞替尼（baricitinib），大多數(shù)采用口服的給藥方式。這些臨床研究主要為小樣本病例報(bào)告或病例系列研究[9―10]，但近期有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）完成并發(fā)布結(jié)果[11―14]。雖然這些RCT結(jié)果表明，口服JAK抑制劑對(duì)斑禿有良好的療效，但其安全性仍不明確，加之目前尚無(wú)研究對(duì)這些新證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，因此，全面評(píng)價(jià)口服JAK抑制劑治療斑禿的有效性和安全性顯得尤為重要。本研究采用Meta分析的方法，對(duì)口服JAK抑制劑治療斑禿的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為該類藥物在斑禿治療中的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究納入國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCT，語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 本研究納入確診為斑禿的患者[脫發(fā)嚴(yán)重程度評(píng)分工具（the Severity Alopecia Tool，SALT）評(píng)分≥50分[15]]；患者年齡、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予口服JAK抑制劑，療程與劑量不限；對(duì)照組患者給予安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 本研究的主要結(jié)局指標(biāo)包括：第24、36周頭發(fā)再生長(zhǎng)情況和眉毛/睫毛再生長(zhǎng)情況；本研究的次要結(jié)局指標(biāo)包括：第24周SALT評(píng)分降低值（ΔSALT-24w）、第 36周 SALT評(píng)分降低值（ΔSALT-36w）、第24周焦慮抑郁情況、第36周焦慮抑郁情況、總不良反應(yīng)發(fā)生率、痤瘡發(fā)生率、尿道感染發(fā)生率、低密度脂蛋白升高發(fā)生率、上呼吸道感染發(fā)生率、頭疼發(fā)生率、鼻咽炎發(fā)生率、磷酸肌酶升高發(fā)生率。

第24周頭發(fā)再生長(zhǎng)情況包括：第24周SALT評(píng)分≤10分（SALT10-24w）、≤20分（SALT20-24w）、≤50分（SALT50-24w）、≤75分（SALT75-24w）、≤90分（SALT90-24w）、≤100分（SALT100-24w）的患者比例；第36周頭發(fā)再生長(zhǎng)情況包括：第36周SALT評(píng)分≤10分（SALT10-36w）、≤20分（SALT20-36w）、≤50分（SALT50-36w）、≤75分（SALT75-36w）、≤90分（SALT90-36w）、≤100分（SALT100-36w）的患者比例。第24周眉毛/睫毛再生長(zhǎng)情況包括：第24周眉毛（EB-24w）、睫毛（EL-24w）基本再生率；第36周眉毛/睫毛再生長(zhǎng)情況包括：第36周眉毛（EB-36w）、睫毛（EL-36w）基本再生率。第24周焦慮抑郁情況包括：第24周醫(yī)院焦慮抑郁量表-焦慮（Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety，HADS-A）評(píng)分降低值（ΔHADS-A-24w）、醫(yī)院焦慮抑郁量表-抑郁（Hospital Anxiety and Depres‐sion Scale-Depression，HADS-D）評(píng)分降低值（ΔHADSD-24w）；第36周焦慮抑郁情況包括：第36周HADS-A評(píng)分降低值（ΔHADS-A-36w）、HADS-D評(píng)分降低值（ΔHADS-D-36w）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）非中英文文獻(xiàn)；（2）會(huì)議文章，或僅有摘要、無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)；（3）重復(fù)的研究及報(bào)道；（4）非口服給藥的JAK抑制劑的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)，搜集口服JAK抑制劑用于治療斑禿的RCT，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2022年3月29日。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。同時(shí)，檢索臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)，并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索，以補(bǔ)充獲取相關(guān)資料。中文檢索詞包括：“JAK抑制劑”“酪氨酸激酶抑制劑”“巴瑞替尼”“托法替尼”“蘆可替尼”“魯索替尼”“斑禿”；英文檢索詞包括：“Janus kinase inhibitors”“JAK inhibitor”“tofacitinib”“baracitinib”“rux‐olitinib（CTP-543）”“ritlecitinib（PF-06700841）”“brepoci‐tinib（PF-06700841）”“alopecia areata”等。以PubMed為例，其具體檢索策略見(jiàn)表1。

表1 PubMed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)的題目和摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文以確定是否納入，有不同意見(jiàn)時(shí)通過(guò)討論或與第三方協(xié)商解決。對(duì)于納入的研究，由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行提取數(shù)據(jù)、交叉核對(duì)，如有分歧，則通過(guò)討論或與第三方協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息（第一作者、發(fā)表年份、臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)、研究國(guó)家、隨訪時(shí)間、干預(yù)措施及樣本量等）；（2）研究對(duì)象的基線特征；（3）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法實(shí)施、數(shù)據(jù)完整性、報(bào)告偏倚和其他偏倚，每個(gè)方面均分為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)和不清楚[16]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）、計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均提供其95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.1），同時(shí)結(jié)合I2檢驗(yàn)定量判斷異質(zhì)性大小，I2＞50%表示研究間異質(zhì)性較大。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程與結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)831篇，補(bǔ)充檢索獲得1篇，文獻(xiàn)去重后剩余530篇；經(jīng)閱讀題目及摘要初篩后納入16篇；進(jìn)一步閱讀全文，排除非RCT、會(huì)議論文和無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)后，最終納入4篇文獻(xiàn)，包含5項(xiàng)RCT[11―14]（文獻(xiàn)[14]涉及2項(xiàng)RCT），共計(jì)2 170例患者，其中試驗(yàn)組1 619例、對(duì)照組551例。納入的研究均來(lái)自美國(guó)；2項(xiàng)RCT的隨訪時(shí)間為24周[11―12]，3項(xiàng)RCT的隨訪時(shí)間為36周[13―14]。納入研究的基本特征見(jiàn)表2。

表2 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見(jiàn)圖1和圖2。1項(xiàng)RCT采用交互式響應(yīng)系統(tǒng)進(jìn)行隨機(jī)分組[12]，2項(xiàng)RCT采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字發(fā)生器進(jìn)行隨機(jī)分組[14]，2項(xiàng)RCT未報(bào)告隨機(jī)分組方法[11，13]；4 項(xiàng)RCT 為雙盲試驗(yàn)[12―14]，1項(xiàng)為四盲試驗(yàn)[11]；3項(xiàng)RCT采用中心隨機(jī)法實(shí)現(xiàn)分配隱藏[12，14]，2項(xiàng)未報(bào)道分配隱藏方案[11，13]；所有研究的數(shù)據(jù)報(bào)告均完整，沒(méi)有選擇性報(bào)道結(jié)果，但均不清楚是否存在其他偏倚。

圖1 納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖2 納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo) （1）第24周頭發(fā)再生長(zhǎng)情況：按照文獻(xiàn)[17]以SALT20-24w的患者比例作為反映第24周頭發(fā)再生長(zhǎng)情況的主要指標(biāo)，共納入 4 項(xiàng) RCT[11，13―14]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝34%，P＝0.21），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組SALT20-24w的患者比例更高[RR＝6.10，95%CI（3.86，9.63），P＜0.000 01]（圖3A，圖中部分研究對(duì)應(yīng)多種藥物或有剔除，故例數(shù)與表2不一致，下同）。其余反映第24周頭發(fā)再生長(zhǎng)情況的指標(biāo)見(jiàn)表3，結(jié)果均表明試驗(yàn)組患者的各項(xiàng)指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

圖3 2組SALT評(píng)分≤20分的患者比例的Meta分析森林圖

（2）第36周頭發(fā)再生長(zhǎng)情況：按照文獻(xiàn)[17]以SALT20-36w作為反映第36周頭發(fā)再生長(zhǎng)情況的主要指標(biāo)，共納入3項(xiàng)RCT[13―14]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝0，P＝0.44），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組SALT20-36w的患者比例更高[RR＝6.59，95%CI（4.16，10.43），P＜0.000 01]（圖3B）。其余反映第36周頭發(fā)再生長(zhǎng)情況的指標(biāo)見(jiàn)表3，結(jié)果均表明試驗(yàn)組患者的各項(xiàng)指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2組患者頭發(fā)再生長(zhǎng)情況的Meta分析結(jié)果

（3）第24周眉毛/睫毛再生長(zhǎng)情況：該指標(biāo)共納入4項(xiàng) RCT[11―12，14]。各項(xiàng)研究間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝0，P＝0.59和I2＝0，P＝0.99），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療的EB-24w基本再生率[RR＝5.95，95%CI（3.65，9.68），P＜0.000 01]和EL-24w 基本再生率[RR＝4.83，95%CI（3.02，7.74），P＜0.000 01]均顯著高于對(duì)照組，詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者眉毛與睫毛再生長(zhǎng)情況的Meta分析結(jié)果

（4）第36周眉毛/睫毛再生長(zhǎng)情況：該指標(biāo)共納入3項(xiàng)RCT[13―14]。各項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝0，P＝0.86和I2＝0，P＝0.65），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的EB-36w基本再生率[RR＝6.92，95%CI（3.71，12.89），P＜0.000 01]和 EL-36w 基本再生率[RR＝6.18，95%CI（3.21，11.88），P＜0.000 01]均顯著高于對(duì)照組，詳見(jiàn)表4。

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) （1）SALT評(píng)分降低值：共5項(xiàng)RCT報(bào)道了ΔSALT-24w[11―14]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝67%，P＝0.02），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的ΔSALT-24w顯著大于對(duì)照組[RR＝25.53，95%CI（19.85，31.20），P＜0.000 01]（圖4A）。共3項(xiàng)RCT報(bào)道了ΔSALT-36w[13―14]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝33%，P＝0.22），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的ΔSALT-36w顯著大于對(duì)照組[RR＝28.90，95%CI（24.95，32.85），P＜0.000 01]（圖4B）。

圖4 2兩組患者SALT評(píng)分降低值的Meta分析森林圖

（2）第24周焦慮抑郁情況：共3項(xiàng)RCT報(bào)告了第24周焦慮抑郁情況[11，14]。各研究間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝0，P＝0.54和I2＝0，P＝0.84），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的ΔHADS-A-24w和ΔHADS-D-36w 均顯著大于對(duì)照組（P＜0.05），詳見(jiàn)表5。

表5 2組患者焦慮抑郁情況的Meta分析結(jié)果

（3）第36周焦慮抑郁情況：共2項(xiàng)RCT報(bào)告了第36周焦慮抑郁情況[14]。各研究間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝0，P＝0.77和I2＝0，P＝0.56），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的ΔHADS-A-36w和ΔHADS-D-36w均顯著大于對(duì)照組（P＜0.05），詳見(jiàn)表5。

（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況：共4項(xiàng)RCT報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況[12―14]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（表6），采用固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的痤瘡和低密度脂蛋白升高的發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），而兩組患者尿道感染、上呼吸道感染、頭疼、鼻咽炎、磷酸肌酶升高的發(fā)生率及總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表6。

表6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的Meta分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚分析

以主要結(jié)局指標(biāo)SALT20-24w的患者比例進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，倒漏斗圖見(jiàn)圖5。由圖可知，各研究散點(diǎn)在倒漏斗圖內(nèi)對(duì)稱分布，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖5 SALT20-24w的患者比例的倒漏斗圖分析

3 討論

斑禿典型的臨床表現(xiàn)為突然發(fā)生的斑狀脫發(fā)，脫發(fā)斑邊界清晰，多呈圓形或橢圓形且大小不一，主要見(jiàn)于頭發(fā)，也可累及眉毛及睫毛等其他體毛，患者一般無(wú)明顯自覺(jué)癥狀，大多在無(wú)意間發(fā)現(xiàn)。斑禿俗稱“鬼剃頭”，對(duì)患者的外在形象造成極大影響。斑禿的病情評(píng)估一般使用SALT。SALT是一種用于測(cè)量頭皮脫發(fā)量的工具，通過(guò)測(cè)量頭皮4個(gè)區(qū)域[頂部（占40%）、右側(cè)（占18%）、左側(cè)（占18%）和后部（占24%）]的脫發(fā)百分比來(lái)計(jì)算總得分。SALT總分為0～100分，0分表示沒(méi)有脫發(fā)，100分表示完全沒(méi)有頭發(fā)。SALT評(píng)分降低值可用來(lái)反映頭發(fā)的再生長(zhǎng)情況。本研究結(jié)果顯示，第24周和第36周時(shí)，試驗(yàn)組患者的ΔSALT-24w、ΔSALT-36w均顯著大于對(duì)照組，可見(jiàn)試驗(yàn)組患者的頭發(fā)再生情況明顯好于對(duì)照組。這也與2組SALT20-24w和SALT20-36w患者比例的比較結(jié)果一致，即在第24周和第36周時(shí)，試驗(yàn)組中SALT評(píng)分≤20分的患者比例均更大。此外，試驗(yàn)組患者不僅頭發(fā)再生情況更好，其第24周和第36周時(shí)的眉毛/睫毛基本再生率也均顯著高于對(duì)照組。

由于外在形象的變化，斑禿患者在社會(huì)交往等方面會(huì)遇到較大的精神壓力，例如睡眠、生活質(zhì)量明顯變差和廣泛性焦慮癥、抑郁情緒加重。研究表明，斑禿患者的抑郁癥發(fā)病率為8.8%，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于普通人群的1.3%～1.5%[18]。HADS是評(píng)估非精神病患者焦慮抑郁情況的常用工具，包括焦慮（HADS-A）和抑郁（HADSD）2個(gè)亞表，評(píng)分越高表明焦慮抑郁狀況越嚴(yán)重[19]。本研究結(jié)果顯示，第24周和第36周時(shí)，試驗(yàn)組患者的HADS-A和HADS-D降低值均顯著大于對(duì)照組，說(shuō)明試驗(yàn)組患者的焦慮抑郁情況有明顯好轉(zhuǎn)。由此可見(jiàn)，伴隨著毛發(fā)的再生和患者外在形象的恢復(fù)，患者的心理問(wèn)題得以改善。斑禿作為一種典型的身心疾病[20―21]，患者心理精神因素的改善也對(duì)病情的改善有著積極意義。

本研究證實(shí)JAK抑制劑對(duì)于斑禿有良好的治療作用，但由于患者需要長(zhǎng)時(shí)間口服此類藥物以維持毛發(fā)生長(zhǎng)，故其安全性同樣值得關(guān)注，本Meta分析發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者的痤瘡和低密度脂蛋白升高的發(fā)生率均顯著高于安慰劑組。JAK抑制劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括痤瘡、感染、頭痛、咽峽炎、血脂代謝異常和磷酸肌酶升高，特別是痤瘡、尿道感染和低密度脂蛋白升高的發(fā)生率顯著增加。這些不良反應(yīng)可能與JAK抑制劑的免疫抑制作用有關(guān)[22]。值得注意的是，這種免疫抑制也可能會(huì)削弱干擾素及自然殺傷細(xì)胞的腫瘤監(jiān)視功能，故長(zhǎng)期服用有可能會(huì)增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]。不過(guò)對(duì)于此類藥物遠(yuǎn)期安全性的評(píng)估，仍需要開(kāi)展更多大樣本長(zhǎng)隨訪的臨床研究進(jìn)行探索。

本研究尚存在一定的不足：（1）所納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，且納入研究樣本量較小，檢驗(yàn)效能可能不足；（2）納入研究的文種限定為中英文，可能存在語(yǔ)言偏倚；（3）納入研究存在異質(zhì)性，包括藥品種類和劑量不同、干預(yù)療程有差異、隨訪周期不一致、研究環(huán)境不同等，導(dǎo)致結(jié)果可能會(huì)存在一定的偏倚，需謹(jǐn)慎解讀；（4）所有納入的研究全部來(lái)自于美國(guó)，且均處于臨床試驗(yàn)階段，大大限制了本研究結(jié)論的代表性。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示，口服JAK抑制劑可顯著促進(jìn)斑禿患者的毛發(fā)再生長(zhǎng)并改善其焦慮抑郁情況，痤瘡、低密度脂蛋白升高為其主要不良事件。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。