替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的危險因素的系統(tǒng)評價Δ

郝玉佩，孫晶，周春華，王玲嬌，王婧，劉琰，于靜#（.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥學(xué)部，石家莊 05003；.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，石家莊 05003）

替加環(huán)素（tigecycline）作為米諾環(huán)素的半合成衍生物，是一種新型的甘氨酰環(huán)素類抗生素，其結(jié)構(gòu)的改變使其不僅保持了對嚴(yán)重的革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和厭氧菌的抗菌活性，還使其免受常見四環(huán)素類藥物耐藥機制（外排泵和核糖體保護）的影響[1]。替加環(huán)素自2005年被美國FDA批準(zhǔn)上市以來，基于其廣泛的抗菌作用，已逐漸被批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)雜性皮膚及其軟組織感染、成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染及社區(qū)獲得性細菌性肺炎[2]。替加環(huán)素最常見的不良反應(yīng)包括胃腸道疾病、胰腺炎和肝功能異常等[3―4]。另外，替加環(huán)素說明書也指出其對部分凝血指標(biāo)，如國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、血小板、活化部分凝血活酶時間（activated parti al thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）有影響，但尚未記載對纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）的影響風(fēng)險[5]。近年來，國內(nèi)外關(guān)于替加環(huán)素致FIB降低的報道逐漸增多，但大多為個案報道或回顧性的小樣本的危險因素研究，尚缺乏關(guān)于替加環(huán)素致低FIB血癥危險因素的系統(tǒng)分析。因此，本研究對近年來國內(nèi)外發(fā)表的替加環(huán)素低FIB血癥危險因素的相關(guān)研究文獻進行Meta分析，探討替加環(huán)素致低FIB血癥的相關(guān)因素，以期為臨床預(yù)防替加環(huán)素致低FIB血癥這一不良反應(yīng)提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究納入病例對照研究或隊列研究，語種不限。

1.1.2 研究對象 本研究的研究對象為各醫(yī)療機構(gòu)使用替加環(huán)素治療的患者，依據(jù)替加環(huán)素治療過程中是否出現(xiàn)低FIB血癥，將其分為試驗組和對照組。

1.1.3 暴露因素 納入研究中危險因素的定義基本相似，且納入文獻至少包含1個危險因素。本文主要考察的危險因素包括年齡、基線FIB水平、是否存在腹腔感染以及替加環(huán)素的給藥劑量、用藥時間等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 原始數(shù)據(jù)提供比值比（odds ratio，OR）值和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）或通過數(shù)據(jù)可計算出OR值和95%CI。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻；（2）缺乏明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻；（3）無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻；（4）無法獲取原文的文獻。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫（PubMed、Cochrane Li‐brary、Embase、Web of Science）、中文數(shù)據(jù)庫（中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫）中有關(guān)替加環(huán)素致低FIB血癥危險因素的文獻，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2022年2月5日，同時補充搜索未公開發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻采用卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）進行質(zhì)量評價并進行數(shù)據(jù)提取，并對與之相關(guān)的綜述、參考文獻進行手工檢索，以期發(fā)現(xiàn)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。本研究已經(jīng)在PROSPERO注冊，注冊號為CRD42022309097，具體檢索策略參見PROSPERO網(wǎng)站（網(wǎng)址www.crd.york.ac.uk/prospero）。

1.4 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

由2位獨立研究者嚴(yán)格按照文獻的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，提取有效數(shù)據(jù)，如作者信息、發(fā)表年限、研究類型、分組信息、診斷標(biāo)準(zhǔn)、危險因素相關(guān)數(shù)據(jù)等，并交叉核對。如遇分歧，可與第3位研究者進行商議。然后由2名評價者參照NOS量表對符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的研究進行質(zhì)量評價，NOS＜3分將被作為低質(zhì)量研究而排除在外。

1.5 數(shù)據(jù)處理

應(yīng)用RevMan 5.3軟件對符合納排標(biāo)準(zhǔn)的研究進行Meta分析。采用q檢驗及I2檢驗研究各研究間的異質(zhì)性及其大小。當(dāng)P＞0.1且I2＜50%時，提示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則提示有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，需采用隨機效應(yīng)模型分析。同時對納入文獻進行敏感性分析來探究其異質(zhì)性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻52篇，經(jīng)閱讀題目、摘要和通讀全文，剔除重復(fù)文獻（n＝28）、與主題不相關(guān)的文獻（n＝5）、非病例對照或隊列研究的文獻（n＝6）、無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻（n＝1）、試驗分組不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻（n＝4）后，最終入選8篇文獻[6―13]。包括中英文文獻各4篇，均為病例對照研究，發(fā)表時間在2017－2021年，共計1 374例患者，其中試驗組、對照組分別有706、668例。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

利用NOS對8篇納入的文獻進行質(zhì)量評價。結(jié)果顯示，6篇[6―9，12―13]為7分，2篇[10―11]為6分，均為高質(zhì)量文獻，詳見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 用藥時間對替加環(huán)素致低FIB血癥的影響 用藥時間對替加環(huán)素致低FIB血癥的影響方面，共納入5項研究[6，8―9，11―12]，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.01，I2＝70%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，用藥時間在2組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.10，95%CI（1.00，1.22），P＝0.04]，表明用藥時間長的患者發(fā)生替加環(huán)素致低FIB血癥的風(fēng)險高于用藥時間短的患者，詳見圖1。

圖1 用藥時間對替加環(huán)素致低FIB血癥影響的Meta分析森林圖

2.3.2 腹腔感染對替加環(huán)素致低FIB血癥的影響 腹腔感染對替加環(huán)素致低FIB血癥的影響方面，共納入3項研究[6，9，11]，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝93%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，腹腔感染在2組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝4.35，95%CI（0.75，25.18），P＝0.10]，詳見圖2。

圖2 腹腔感染對替加環(huán)素致低FIB血癥影響的Meta分析森林圖

2.3.3 單次給藥劑量與替加環(huán)素致低FIB血癥的關(guān)系 單次給藥劑量對替加環(huán)素致低FIB血癥的影響方面，共納入3項研究[7，10―11]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.34，I2＝7%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，單次給藥劑量在2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝2.87，95%CI（2.04，4.02），P＜0.000 01]，表明單次給藥劑量大的患者發(fā)生替加環(huán)素致低FIB血癥的風(fēng)險高于單次給藥劑量小的患者，詳見圖3。

圖3 單次給藥劑量對替加環(huán)素致低FIB血癥影響的Meta分析森林圖

2.3.4 年齡對替加環(huán)素致低FIB血癥的影響 年齡對替加環(huán)素致低FIB血癥的影響方面，共納入2項研究[8，12]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.80，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，年齡在2組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.04，95%CI（1.02，1.06），P＝0.000 5]，表明高齡患者發(fā)生替加環(huán)素致低FIB血癥的風(fēng)險高于年齡較小的患者，詳見圖4。

圖4 年齡對替加環(huán)素致低FIB血癥影響的Meta分析森林圖

2.3.5 基線FIB水平對替加環(huán)素致低FIB血癥的影響基線FIB水平對替加環(huán)素致低FIB血癥的影響方面，共納入2項研究[11―12]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.64，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，基線FIB水平在2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.54，95%CI（0.42，0.69），P＜0.000 01]，表明基線FIB水平越低的患者發(fā)生替加環(huán)素致FIB水平降低的風(fēng)險越高，詳見圖5。

圖5 基線FIB水平對替加環(huán)素致低FIB血癥影響的Meta分析森林圖

2.4 亞組分析

對用藥時間與替加環(huán)素致低FIB血癥的關(guān)系進行亞組分析。將用藥時間按是否按照二分類變量管理進行亞組分析。當(dāng)用藥時間按照二分類變量管理時，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.45，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，用藥時間（是否＞14 d）在2組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝2.72，95%CI（1.34，5.53），P＝0.006]。當(dāng)用藥時間未按照二分類變量管理時，各研究組間存在中度異質(zhì)性（P＝0.43，I2＝66%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.08，95%CI（1.01，1.16），P＝0.03]。

2.5 敏感性分析

2.5.1 腹腔感染 對腹腔感染因素進行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，張青貴等[9]的研究是造成研究異質(zhì)性的主要來源，剔除該研究之后再次進行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.80，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，腹腔感染在2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝9.43，95%CI（4.24，20.95），P＜0.000 01]，表明腹腔感染的患者發(fā)生替加環(huán)素致低FIB血癥的風(fēng)險高于非腹腔感染的患者，詳見圖6。

圖6 腹腔感染對替加環(huán)素致低FIB血癥影響的敏感性分析森林圖

2.5.2 單次給藥劑量 對單次給藥劑量因素進行敏感性分析。結(jié)果顯示，分別逐一剔除單項原始研究后，各結(jié)局指標(biāo)均未發(fā)生顯著變化，提示所得結(jié)果較穩(wěn)健。

2.5.3 其余指標(biāo) 考慮個別指標(biāo)，如總劑量、原發(fā)疾病以及腎衰竭僅個別文獻報道，因此未納入此次Meta分析。其余指標(biāo)納入文獻較少，無法采用剔除文獻的方式進行敏感性分析，故分別采用固定效應(yīng)模型/隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩模型結(jié)果基本一致，表明本研究的合并分析結(jié)果可靠，詳見表2。

表2 敏感性分析結(jié)果

3 討論

有研究指出，替加環(huán)素在治療過程中引起凝血功能障礙的發(fā)生率遠高于說明書中提到的＜2%[14]，尤其是在替加環(huán)素治療過程中出現(xiàn)的、頻率未知但危及生命的低FIB血癥，更容易被臨床忽視[15]。故本文分析了替加環(huán)素致低FIB血癥的危險因素，初步探究了暴露因素與替加環(huán)素致低FIB血癥的關(guān)系。

在文獻報道的替加環(huán)素致低FIB血癥的8個危險因素基礎(chǔ)上，本文對可納入Meta分析的5個危險因素進行了分析，結(jié)果如下：

（1）與患者本體屬性相關(guān)的危險因素有年齡[OR＝1.04，95%CI（1.02，1.06），P＝0.000 5]、基線 FIB 水平[OR＝0.54，95%CI（0.42，0.69），P＜0.000 01]。其中，年齡越大的患者發(fā)生替加環(huán)素致低FIB血癥的風(fēng)險大約是年齡較小的患者的1.04倍，可能是替加環(huán)素常用于治療危及生命的多重耐藥菌感染。而隨著年齡的增大，多重耐藥菌的感染風(fēng)險也隨之增大，但身體各項功能隨之降低，可能造成高齡患者在使用替加環(huán)素治療后更容易發(fā)生低FIB血癥[12]。基線FIB水平可能是替加環(huán)素致低FIB血癥的保護因素。本研究顯示，基線FIB水平越低的患者發(fā)生替加環(huán)素導(dǎo)低FIB血癥的風(fēng)險是基線FIB水平越高的患者的54%[11―12]。其中，Hu等[11]的研究結(jié)果顯示，42名患者（共計51人）的FIB水平在停用替加環(huán)素后恢復(fù)，因此涉及低FIB血癥的病例很可能是由替加環(huán)素引起的。

（2）與感染部位相關(guān)的危險因素有腹腔感染[OR＝4.35，95%CI（0.75，25.18），P＝0.10]。推測其涉及的機制可能是與替加環(huán)素所致腸道菌群失調(diào)影響了回腸末端維生素K的合成有關(guān)，但具體機制仍有待進一步研究[16]。

（3）在替加環(huán)素用藥方面，單次給藥劑量偏高[OR＝2.87，95%CI（2.04，4.02），P＜0.000 01]、用藥時間偏長[OR＝1.10，95%CI（1.00，1.22），P＝0.04]為可能的危險因素。本研究表明，單次給藥劑量越高的患者發(fā)生替加環(huán)素致低FIB血癥的風(fēng)險大約是單次給藥劑量越低的患者的2.87倍。此外，雖然目前尚無替加環(huán)素用于感染性疾病治療的療程規(guī)定，需根據(jù)患者綜合情況評估，但本研究結(jié)果顯示，低FIB血癥患者的替加環(huán)素用藥時間顯著長于非低FIB血癥患者。另外，以用藥時間是否按照二分類變量管理進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，無論用藥時間是否按照二分類變量管理，用藥時間均可能為替加環(huán)素致低FIB血癥的危險因素。因此，隨著替加環(huán)素的給藥時間的延長以及單次給藥劑量的增大，患者的FIB水平可能降低得越明顯，且目前對于增加劑量的超說明書給藥方案是否改善預(yù)后仍存在爭議[17―18]。故臨床在應(yīng)用替加環(huán)素時，有效性和安全性都應(yīng)該考慮在內(nèi)，且在使用過程中建議嚴(yán)密監(jiān)測血漿FIB水平的變化，以便及時調(diào)整用藥方案[11]。

此外，黃浩等[7]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素總劑量及單次給藥劑量均是FIB水平降低的獨立危險因素，但其余研究均未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素總劑量與FIB水平降低之間的獨立因果關(guān)系。這可能與替加環(huán)素總劑量為單次給藥劑量與FIB水平降低的中間變量，它的存在是否可獨立影響FIB水平仍需大量研究證實。孫露等[8]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)疾?。δ墚惓?出血）是FIB水平降低的獨立危險因素，這與本研究所得到的基線FIB水平越低的患者（存在凝血功能異常）發(fā)生替加環(huán)素致低FIB血癥的風(fēng)險是FIB水平較高患者的54%的結(jié)果是一致的。Zhang等[13]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腎衰竭是低FIB血癥的獨立危險因素，可能因為腎功能不全時替加環(huán)素的代謝物在體內(nèi)積累而引起了FIB水平降低，這與Akalay等[19]報道的替加環(huán)素用于終末期腎病患者感染時可能出現(xiàn)嚴(yán)重凝血障礙和低FIB血癥的結(jié)論一致。但也有研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素在腎功能不全患者體內(nèi)的藥動學(xué)未發(fā)生明顯變化，因此不需要調(diào)整劑量，不會造成積累而引起FIB降低[20]。綜上，腎功能受損是否是替加環(huán)素致FIB血癥的獨立危險因素仍存在爭議。

本研究共納入9項病例對照研究，有一定的論證強度，提示本研究結(jié)果可在一定程度上指導(dǎo)臨床用藥工作，但也存在諸多局限：（1）目前由于整體文獻報道較少，部分指標(biāo)所納入的文獻偏少，對結(jié)果造成一定的偏倚；（2）目前多項研究報道的其他因素，由于研究數(shù)據(jù)較少或某些其他原因如結(jié)果不完整而無法納入本次Meta分析，對本次分析的質(zhì)量和研究結(jié)果產(chǎn)生了一定影響；（3）由于納入文獻少，無法開展發(fā)表偏倚分析、亞組分析等。

雖然本文在既往文獻研究基礎(chǔ)上擴大了樣本量，提高了結(jié)論的可信度，但由于上述諸多局限，也可能致偏倚的累積。此外，雖然本研究盡量排除了混雜因素的干擾，但文獻數(shù)量較少造成的偏倚仍不可避免。因此，對上述危險因素與替加環(huán)素致FIB血癥之間的關(guān)系，還需進一步擴大樣本量，尋找更高質(zhì)量的研究加以佐證，以便為臨床提供更加有力的證據(jù)支持。

綜上所述，替加環(huán)素的廣譜抗菌活性使其成為多重耐藥菌治療的一個重要選擇，且在臨床上普遍存在超適應(yīng)證或超劑量使用現(xiàn)象，使得替加環(huán)素在應(yīng)用過程中更容易誘發(fā)低FIB血癥[21]。雖報道較少，但該不良反應(yīng)多為嚴(yán)重不良反應(yīng)且危及患者生命。因此，在替加環(huán)素的使用過程中，建議加強對于高齡、腹腔感染、單次劑量偏大、用藥時間偏長及基線FIB水平有異常的患者的監(jiān)護，并根據(jù)實驗室檢查結(jié)果或臨床癥狀及時調(diào)整治療方案。