妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的圍產(chǎn)結(jié)局分析

梁紫燕 譚小華 石碧君 賈春宏 黃 儀 崔其亮

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科(廣州 510150)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，ICP對(duì)孕婦本人影響較小，主要表現(xiàn)為妊娠中晚期沒(méi)有皮損的皮膚瘙癢，可合并輕度黃疸，血清生化可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的輕中度升高和總膽汁酸(total bile acid，TBA)的升高。但I(xiàn)CP對(duì)胎兒影響較大，可發(fā)生胎兒窘迫、妊娠晚期不可預(yù)測(cè)的胎兒突然死亡、新生兒窒息、早產(chǎn)等不良圍產(chǎn)結(jié)局[1- 2]。有報(bào)道指出，ICP是發(fā)生早產(chǎn)的重要相關(guān)因素，增加不良圍產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，對(duì)該疾病對(duì)母嬰危害性的研究仍是產(chǎn)兒科關(guān)注的熱點(diǎn)，為此，本文擬通過(guò)對(duì)我院近兩年ICP孕產(chǎn)婦及其新生兒圍產(chǎn)結(jié)局問(wèn)題的探討，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2010年3月—2020年3月在我院分娩的單胎妊娠ICP孕婦249例為觀察組；同期在我院分娩的正常單胎孕婦249例為對(duì)照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：ICP符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》[1]標(biāo)準(zhǔn)要求：出現(xiàn)其他原因無(wú)法解釋的皮膚瘙癢，一般始于手掌和腳掌，隨后逐漸加劇到肢體、軀干、顏面部等；TBA≥10 μmol/L，或TBA水平正常，但其他原因無(wú)法解釋的肝功能異常。ICP孕婦根據(jù)臨床表現(xiàn)及血清TBA水平分成病變輕度組(10 μmol/L≤TBA<40 μmol/L)和病變重度組(TBA≥40 μmol/L)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒性肝炎、免疫學(xué)肝病，脂肪肝等消化系統(tǒng)疾??；②合并妊娠期高血壓疾?。虎酆喜⑻悄虿?。

觀察組和對(duì)照組的孕產(chǎn)婦年齡、孕次、產(chǎn)次、是否初產(chǎn)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。病變輕度組170例(68.27%)，重度組79例(31.73%)，2組的孕產(chǎn)婦年齡、孕次、產(chǎn)次、是否初產(chǎn)、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。其中重度組TBA均值為(70.09±38.36)μmol/L，輕度組TBA均值為(22.95±8.02)μmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 觀察組和對(duì)照組的母親一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

胎兒結(jié)局：早產(chǎn)、胎兒窘迫、羊水污染等符合人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》、《兒科學(xué)》第9版所制定標(biāo)準(zhǔn)。

新生兒并發(fā)癥等：低體質(zhì)量?jī)?、小于胎齡兒、新生兒窒息、新生兒肺炎、新生兒黃疸、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis of the newborn，NEC)等符合《實(shí)用新生兒》(第5版)所定標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 檢測(cè)方法

靜脈采血3～5 mL，離心分離血清，采用全自動(dòng)生化儀測(cè)定孕婦分娩期血清TBA。操作均按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 比較觀察組和對(duì)照組的剖宮產(chǎn)率、圍產(chǎn)兒結(jié)局、新生兒出生體格發(fā)育情況。

1.4.2 觀察組分為病變輕度組和重度組，比較2組的剖宮產(chǎn)率、圍產(chǎn)兒結(jié)局、新生兒出生體格發(fā)育情況。

1.4.3 分析TBA與圍產(chǎn)結(jié)局的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 觀察組和對(duì)照組2組死胎發(fā)生情況的對(duì)比。

觀察組死胎2%(5/254)；對(duì)照組死胎0例。

2.2 觀察組和對(duì)照組2組早產(chǎn)發(fā)生率的對(duì)比

觀察組早產(chǎn)發(fā)生率為24.9%(62/249)，對(duì)照組按觀察組早產(chǎn)足月等比例、年份隨機(jī)抽取，對(duì)照組早產(chǎn)發(fā)生率為24.9%(62/249)。

2.3 觀察組和對(duì)照組的新生兒出生情況及比較

觀察組羊水污染、剖宮產(chǎn)的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組；觀察組出生胎齡、新生兒出生體質(zhì)量明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組的胎兒窘迫發(fā)生率和新生兒出生身長(zhǎng)、頭圍以及出生體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍在生長(zhǎng)曲線(Fenton曲線)上0.05)，見表3。

表3 觀察組和對(duì)照組的新生兒出生資料比較

2.4 觀察組和對(duì)照組的新生兒住院期間主要并發(fā)癥及比較

觀察組新生兒NRDS、黃疸發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組新生兒的窒息、新生兒感染、NEC、肺炎、BPD發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見下表4。

表4 觀察組和對(duì)照組新生兒期間主要并發(fā)癥比較 n=249,n(%)

2.5 觀察組和對(duì)照組新生兒中早產(chǎn)兒的出生情況及比較

觀察組中的早產(chǎn)兒羊水污染、剖宮產(chǎn)發(fā)生率高于對(duì)照組；觀察組中的早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量低于對(duì)照組，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組早產(chǎn)兒的胎兒窘迫發(fā)生率及胎齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；2組早產(chǎn)兒的出生身長(zhǎng)、頭圍以及出生體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍0.05)，見表5。

表5 觀察組和對(duì)照組早產(chǎn)兒的出生資料比較

2.6 觀察組和對(duì)照組中的早產(chǎn)兒住院期間主要并發(fā)癥及比較

觀察組中早產(chǎn)兒的NRDS、新生兒黃疸發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組早產(chǎn)兒的新生兒窒息、新生兒感染、NEC、肺炎、BPD、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity，ROP)的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 觀察組和對(duì)照組早產(chǎn)兒的新生兒期間主要并發(fā)癥比較 [n=62,n(%)]

2.7 ICP孕婦重度組和輕度組的新生兒出生資料及比較

ICP孕婦重度組羊水污染、剖宮產(chǎn)的發(fā)生率高于輕度組，新生兒出生胎齡小于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重度組新生兒出生體質(zhì)量、身長(zhǎng)及身長(zhǎng)0.05)，見表7。

表7 觀察組重度組和輕度組新生兒出生資料的比較

2.8 ICP孕婦重度組和輕度組的新生兒主要并發(fā)癥及比較

重度組的新生兒黃疸、NRDS、新生兒感染、早產(chǎn)的發(fā)生率高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組的窒息、NEC、肺炎、BPD、ROP發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表8。

表8 觀察組中重度組和輕度組的新生兒期間主要并發(fā)癥比較 n(%)

2.9 ICP組發(fā)生早產(chǎn)的多因素分析

在ICP組中，早產(chǎn)發(fā)生率較對(duì)照組增高，而早產(chǎn)的發(fā)生與母親孕次、產(chǎn)次、年齡、BMI及TBA水平等因素相關(guān)，故在ICP組中以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，以是否早產(chǎn)為因變量(1=早產(chǎn)；0=足月)，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示ICP孕婦TBA值是其發(fā)生早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表9。

表9 ICP組發(fā)生早產(chǎn)的相關(guān)因素分析

3 討 論

ICP是妊娠中晚期的常見并發(fā)癥，與早產(chǎn)、羊水污染、胎兒窘迫或窒息等多種不良妊娠結(jié)局有密切關(guān)系[3]。目前對(duì)ICP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與激素水平、環(huán)境、遺傳等多種因素相關(guān)[1- 2,4]。Caroline Ovadia等[5- 6]的一項(xiàng)薈萃分析提示，ICP疾病嚴(yán)重程度可增加不良圍產(chǎn)期結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，ICP孕婦胎兒死亡的兩種模型結(jié)果與高膽汁酸導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的證據(jù)相一致，TBA水平升高與胎兒心律失常和胎盤血管痙攣相關(guān)。Sebiha Ozkan等[7]提出，ICP與早產(chǎn)、胎兒窘迫和宮內(nèi)胎兒猝死有關(guān)。陳敦金等[8- 10]報(bào)道中國(guó)妊娠≥28周孕產(chǎn)婦的死胎發(fā)生率約為1%,本研究中觀察組5例死胎，發(fā)生率約2%(5/254)，與對(duì)照組比較明顯偏高，提示ICP孕婦易于出現(xiàn)死胎。目前ICP引致死胎的原因及其發(fā)生機(jī)制尚未明確，可能是高膽汁酸引起胎兒心律失常至心跳驟停而發(fā)生胎死宮內(nèi)[11]；高膽汁酸可刺激胎盤絨毛血管而發(fā)生血管嚴(yán)重收縮，造成胎兒突然缺氧而猝死于宮內(nèi)[11]。因此，ICP尤其是重度ICP是妊娠期中晚期死胎的常見原因，臨床中需要針對(duì)這類孕婦加強(qiáng)管理，減少不良圍產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生。

有資料顯示，我國(guó)人群2015—2016年早產(chǎn)率是7.3%[12]，本研究中觀察組早產(chǎn)發(fā)生率為24.9%，遠(yuǎn)高于我國(guó)普通人群的早產(chǎn)發(fā)生率。早產(chǎn)是發(fā)生各種新生兒并發(fā)癥及不良預(yù)后的主要原因，包括NRDS、BPD、神經(jīng)行為發(fā)育遲緩、聽力視力問(wèn)題等，給患兒及其家庭和社會(huì)帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)和心理壓力[13]。Joanna Piechota等[14]對(duì)多篇文獻(xiàn)的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，ICP會(huì)增加發(fā)生早產(chǎn)20%～60%的風(fēng)險(xiǎn)，母體TBA升高會(huì)增加對(duì)胎兒有害影響的風(fēng)險(xiǎn)。田麗莉等[15]研究發(fā)現(xiàn)，TBA預(yù)測(cè)ICP所致早產(chǎn)的最佳臨界值為48 μmol/L,此時(shí)TBA預(yù)測(cè)ICP所致早產(chǎn)的敏感度為67.2%,特異度為59.6%。陳學(xué)海等[16]認(rèn)為，當(dāng)TBA≥40 μmol/L時(shí)，胎兒發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)十分顯著。本研究中ICP孕婦TBA水平與早產(chǎn)的發(fā)生有相關(guān)性，TBA是其發(fā)生早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素(r=0.029，P<0.05)。張麗霞等[17]研究發(fā)現(xiàn)血清甘膽酸、TBA水平與ICP患者早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)，二者高表達(dá)可增加ICP患者早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》[1]建議重度ICP孕婦在孕34～37周終止妊娠，其目的是為了避免或降低此類孕產(chǎn)婦及新生兒的不良圍產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生，但同時(shí)也導(dǎo)致了醫(yī)源性早產(chǎn)，從而增加早產(chǎn)的總體發(fā)生率。

本研究的觀察組和對(duì)照組以及按早產(chǎn)兒、ICP病變程度分亞組比較，均提示ICP、尤其是重度ICP，會(huì)導(dǎo)致羊水污染、剖宮產(chǎn)、NRDS、新生兒黃疸等不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率的明顯升高。高濃度膽酸可引起ICP患者胎盤組織凋亡，相關(guān)蛋白表達(dá)增加以及絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞過(guò)度凋亡，可導(dǎo)致胎兒窘迫的發(fā)生[2]，胎兒窘迫易引起新生兒窒息，盡管本研究中新生兒窒息發(fā)生率觀察組和對(duì)照組比較無(wú)差異，但其發(fā)生率分別為2.8%和0.4%，提示病變組新生兒有更易發(fā)生出生時(shí)窒息的趨勢(shì)。有報(bào)道認(rèn)為，ICP尤其是重度ICP母親所生新生兒的新生兒黃疸發(fā)病率明顯升高，可能與高膽汁酸導(dǎo)致患兒肝臟功能障礙有關(guān)[18]。本研究中，重度組的新生兒的出生體質(zhì)量、身長(zhǎng)明顯比輕度組低，可能與宮內(nèi)發(fā)育時(shí)母體過(guò)高的TBA水平影響胎盤功能，從而影響胎兒營(yíng)養(yǎng)攝取、體內(nèi)蛋白合成，導(dǎo)致宮內(nèi)體格發(fā)育落后，其機(jī)制未明。吳潮麗等[19]最新研究發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA linc02527在ICP孕婦胎盤中的表達(dá)量最高，其次為大腦、胎兒組織和心臟，參與了ICP胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生。

本研究存在局限性。如未能控制因無(wú)醫(yī)學(xué)指證剖宮產(chǎn)引起的混雜效應(yīng)，影響醫(yī)源性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)；一般認(rèn)為，TBA水平與分娩結(jié)局密切相關(guān)，重度ICP與早產(chǎn)的關(guān)系更密切[20- 21]，早發(fā)型ICP的定義妊娠28周以前發(fā)病的ICP，但本文未對(duì)ICP的類型進(jìn)行區(qū)分；賈小燕等[22]認(rèn)為，ICP發(fā)病孕周越早，圍產(chǎn)不良結(jié)局發(fā)生率越高。TBA對(duì)胎兒產(chǎn)生的不良影響[23]，與高TBA影響胎兒的持續(xù)時(shí)間有關(guān)，本文未對(duì)此進(jìn)行分析[24- 25]。

綜上所述，ICP對(duì)妊娠結(jié)局影響顯著，規(guī)范ICP孕婦的管理，包括嚴(yán)格執(zhí)行我國(guó)制定相關(guān)診療指南，對(duì)改善圍產(chǎn)不良結(jié)局有重要意義。ICP 產(chǎn)婦明確診斷后，需要密切監(jiān)護(hù)胎兒宮內(nèi)情況，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、合理治療，適時(shí)終止妊娠，減少圍產(chǎn)不良結(jié)局發(fā)生率，提高母嬰生存質(zhì)量。目前ICP發(fā)病原因仍然不明確，現(xiàn)有常規(guī)胎兒監(jiān)護(hù)手段仍然無(wú)法預(yù)測(cè)胎兒宮內(nèi)情況，ICP對(duì)圍產(chǎn)結(jié)局影響仍需要進(jìn)一步研究。