甲狀腺乳頭狀癌碘治療前短期嚴(yán)重甲減對(duì)血脂的影響

吳飛鵬 高勇強(qiáng) 吳琪燕 洪麗菊 程繪珺 李嬌霞 周友俊 鄭賢東

1 昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(昆明 650051)

2 昆明理工大學(xué)附屬普洱醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(普洱 665000)

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，全球發(fā)病率逐年增高[1]。甲狀腺癌90%為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)，DTC主要包括乳頭狀癌、濾泡狀癌，不同病理類型的轉(zhuǎn)移方式不同：乳頭狀癌主要侵襲局部淋巴結(jié)，濾泡狀癌主要經(jīng)血運(yùn)途徑轉(zhuǎn)移至肺、骨等遠(yuǎn)處組織[2- 3]。但絕大多數(shù)的DTC進(jìn)展緩慢，經(jīng)過(guò)治療后患者的預(yù)后良好，5年生存率高達(dá)99%[4]。目前DTC的治療方式主要包括：手術(shù)治療，術(shù)后放射性131Ⅰ治療和甲狀腺激素抑制促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)治療、局部放化療及分子靶向治療等。其中放射性131Ⅰ治療已成為DTC術(shù)后治療的最主要的手段之一，其作用在于：①對(duì)手術(shù)難以切除的殘余甲狀腺進(jìn)行清除，同時(shí)利于后續(xù)的隨訪監(jiān)測(cè)，即清甲治療；②將肉眼不易分辨的可能存在的微小病灶進(jìn)行清掃，有利于降低腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，即輔助治療；③針對(duì)不宜手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行去除，有利于改善疾病的預(yù)后，即清灶治療[5]。而在131Ⅰ治療前，為了保證DTC的病灶具有充足的攝碘能力，需讓病人停止使用左旋甲狀腺激素、低碘飲食，使病人體內(nèi)的TSH≥30 mIU/L，即達(dá)到醫(yī)源性甲減的狀態(tài)。在此狀態(tài)下，部分病人在治療前的常規(guī)檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)了血脂異常，甲狀腺乳頭狀癌是臨床工作中最常見(jiàn)的DTC病理類型，因此本文以甲狀腺乳頭狀癌為側(cè)重點(diǎn)探討病人131I治療前的甲減狀態(tài)對(duì)血脂的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究入組2017年12月—2020年12月于昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科就診的甲狀腺乳頭狀癌患者61例，其中男18例，女43例，年齡范圍20～68歲，平均(44.9±11.1)歲，病程范圍22～81天，40例為甲狀腺全切手術(shù)術(shù)后，21例為甲狀腺次全切除手術(shù)術(shù)后，37例病理證實(shí)伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，24例無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)本院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者在抽血之前均知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后被病理確診為甲狀腺乳頭狀癌、基本信息、病史信息等臨床資料健全的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期的婦女、哺乳期的婦女、有血脂異常病史、目前正在服用影響血脂代謝藥物的患者。

1.3 方法

采集所有入組患者手術(shù)治療前與碘治療前的血脂與甲狀腺功能的數(shù)據(jù)。所有入組患者均空腹采集靜脈血。血脂檢查項(xiàng)目包括：甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，APO-A1)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，APO-B)、脂蛋白(lipoproteins，LP)、動(dòng)脈硬化指數(shù)(arteriosclerosis index，AI)；甲狀腺功能檢查項(xiàng)目包括：三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)、游離三碘甲狀原氨酸(free triiodothyronines，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)。T3、T4、FT3、FT4、TSH由全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀測(cè)得；血脂檢查指標(biāo)由全自動(dòng)生化分析儀測(cè)得。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 碘治療前組與手術(shù)前組血脂的比較

對(duì)甲狀腺乳頭狀癌患者的碘治療前血脂水平與手術(shù)前的基線水平比較，結(jié)果顯示，碘治療前組的TC、TG、HDL-C、LDL-C、APO-A1、APO-B、LPa、AI水平均高于手術(shù)前水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 手術(shù)前與碘治療前患者血脂的比較 或M(QR)，n=61]

2.2 碘治療前相關(guān)因素分組下血脂的比較

為了探討在短期嚴(yán)重甲減的狀態(tài)下TSH水平的高低對(duì)血脂水平的影響，本研究探索性地將碘治療前組患者分為TSH≤60 mIU/L組和TSH>60 mIU/L組，使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TC、LDL-C、APO-A1、APO-B、LP水平在TSH>60 mIU/L組中明顯高于TSH≤60 mIU/L組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而2組間的TG、HDL-C、AI水平未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

在碘治療前患者中，女性患者的TG、AI水平明顯低于男性患者，男性患者的HDL-C、APO-A1水平低于女性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。年齡>45歲的患者TC水平高于年齡≤45歲的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。根據(jù)患者手術(shù)情況，將碘治療前患者分為甲狀腺全切組和甲狀腺次全切除組，采用不同手術(shù)方式的患者中的血脂水平未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；根據(jù)患者的術(shù)后病理結(jié)果，將碘治療前患者分為伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和不伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，2組間血脂水平亦未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 碘治療前相關(guān)因素分組下血脂的比較 [M(QR)]

2.3 FT3、FT4、T3、T4水平與血脂水平的相關(guān)性

本研究結(jié)果顯示，CHOL水平與FT3、FT4、T4水平呈負(fù)相關(guān)，HDL-C、LDL-C及APO-B水平與T4水平呈負(fù)相關(guān)，APO-A1水平與FT4、T3、T4水平呈負(fù)相關(guān)，LPa水平與T3、T4水平呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表3。

表3 FT3、FT4、T3、T4水平與血脂指標(biāo)的相關(guān)性(r)

3 討 論

隨著甲狀腺癌發(fā)病率和檢出率的增高，分化型甲狀腺癌的輔助性放射性碘治療也有了更廣泛的應(yīng)用，與治療相關(guān)的副作用也日益引起關(guān)注。其中在碘治療前的短期嚴(yán)重甲減狀態(tài)下的血脂水平異常在日常工作中并不少見(jiàn)，甲狀腺功能減退與血脂異常能夠極大地提高冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，探究在短期嚴(yán)重的甲減狀態(tài)下不同的因素對(duì)血脂的影響，有利于針對(duì)不同的病人情況，評(píng)估放射性碘治療前準(zhǔn)備方案對(duì)病人血脂的副作用，可以使病人從中有更多的獲益。

我們的研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌碘治療前的各項(xiàng)血脂指標(biāo)水平均明顯高于術(shù)前基線水平，TC、TG、HDL-C、LDL-C水平升高的結(jié)果與既往的研究大體一致[7]，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了APO-A1、APO-B、LPa、AI水平也有所升高。目前，甲狀腺功能減退對(duì)血清脂質(zhì)作用的機(jī)制主要有：甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)可以通過(guò)增加肝臟表面的LDL-C受體的表達(dá)，提高LDL-C經(jīng)肝臟LDL-C受體途徑被降解；TH還能調(diào)高膽固醇合成的關(guān)鍵酶3-羥基- 3甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性和濃度，促使膽固醇合成增加；TH還可以通過(guò)提高膽固醇代謝的關(guān)鍵酶7α-羥化酶的轉(zhuǎn)錄，使膽固醇在肝臟內(nèi)向膽汁酸轉(zhuǎn)化的代謝增加[8- 9]。正常TH水平對(duì)膽固醇的作用是合成作用大于分解作用，而在甲狀腺功能減退時(shí)，TH分泌不足對(duì)膽固醇的合成作用的影響大于分解作用，從而使膽固醇水平升高。雖然既往認(rèn)知中脂蛋白的濃度主要與個(gè)體的遺傳因素有關(guān)，且并不會(huì)受到飲食和環(huán)境的影響，但本研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白在短期甲減狀態(tài)下較基線水平有所升高，這可能是由于脂蛋白可以通過(guò)肝臟LDL受體途徑被降解[10]，而甲狀腺功能減低的狀態(tài)可以使LDL受體表達(dá)減少，故脂蛋白水平升高可能與甲狀腺功能減退導(dǎo)致的降解減少有關(guān)，但確切機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

本研究表明甲狀腺乳頭狀癌患者碘治療前(嚴(yán)重甲狀腺功能減退)的HDL-C水平明顯高于手術(shù)前(甲狀腺功能正常)的基線水平。APO-A1與APO-B分別為HDL-C與LDL-C的主要蛋白，但APO-B比LDL-C在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)中更具價(jià)值[11]，在本研究中APO-A1與APO-B的變化趨勢(shì)與HDL-C、LDL-C水平同樣表現(xiàn)為短期嚴(yán)重甲減下增高，HDL-C水平雖然升高，但已有研究表明其對(duì)心血管的保護(hù)功能明顯降低[12]，這也預(yù)示了此時(shí)期患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的提升。有關(guān)研究報(bào)道了甲狀腺功能減低的患者與正常人相比HDL-C水平增高[12]。而一項(xiàng)納入110名亞臨床甲狀腺功能減退癥的受試者和1 240名正常甲狀腺功能的受試者的研究發(fā)現(xiàn)，女性亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的HDL-C水平較甲狀腺功能正常者明顯減低[13]。現(xiàn)有報(bào)道甲減對(duì)HDL-C作用結(jié)果不一致，其原因可能是不同地區(qū)人群的營(yíng)養(yǎng)情況差異和甲減的程度不同導(dǎo)致，即輕度甲減可能使HDL-C減低，而重度甲減可能使HDL-C升高。

相關(guān)研究表明TSH水平可以加重血管炎癥和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。TSH水平的高低也反映了甲減的嚴(yán)重程度，本研究將TSH作為分組依據(jù)，探討不同TSH水平對(duì)血脂的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TSH≥60組TC、LDL-C、APO-A1、APO-B、LP水平明顯高于TSH<60組，這提示我們?cè)诙唐趪?yán)重的甲減的患者中，TSH水平越高對(duì)TC、LDL-C、APO-A1、APO-B、LP水平的影響越嚴(yán)重。因此，在碘治療前應(yīng)將病人的TSH值控制在合適的范圍，以期保證療效的同時(shí)有助于減輕對(duì)血脂的影響。

本研究還分析了碘治療前患者的其他因素對(duì)血脂的影響。碘治療前在短期嚴(yán)重的甲減狀態(tài)下，男性組的TG、AI水平高于女性組，女性組的HDL-C、APO-A1水平高于男性組，這可能與不同性別的性激素水平差異有關(guān)，本研究中，女性組一大部分處于絕經(jīng)前年齡，此時(shí)期的女性體內(nèi)雌激素處于較高水平，而雌激素可以通過(guò)促進(jìn)肝臟中的脂肪代謝和降低內(nèi)臟脂肪使血脂水平下降[15]，高水平的雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)起到了保護(hù)作用。年齡在45歲以上的患者組的TC水平高于45歲以下患者組的水平，提示我們中老年人群更需注意碘治療前TC水平的變化。本研究分析了不同手術(shù)術(shù)式對(duì)血脂水平的影響，結(jié)果顯示，甲狀腺全切組與甲狀腺次全切除組無(wú)明顯差異，筆者推測(cè)這可能與個(gè)體對(duì)手術(shù)的耐受性與病情進(jìn)程有關(guān)，即雖然不同術(shù)式切除的范圍不同，次全切除組較全切組有更多的甲狀腺殘留組織，但在手術(shù)數(shù)周后，隨著患者體內(nèi)殘留的甲狀腺激素的清除，患者發(fā)展為甲狀腺功能減退的速度和病情程度主要與個(gè)體對(duì)不同手術(shù)的耐受性有關(guān)，此時(shí)不同術(shù)式對(duì)血脂的影響不明顯。本研究中是否伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)血脂水平亦未見(jiàn)明顯影響。

甲狀腺激素水平與血脂水平行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示TC水平與FT3、FT4、T4水平呈負(fù)相關(guān)，HDL-C、LDL-C及APO-B水平與T4水平呈負(fù)相關(guān)，APO-A1水平與FT4、T3、T4水平呈負(fù)相關(guān)，LP水平與T3、T4水平呈負(fù)相關(guān)。這提示我們?cè)降退降募谞钕俟δ?，其可能伴有越高的血脂水平?/p>

本研究從多個(gè)因素初步探討了甲狀腺乳頭狀癌患者在短期嚴(yán)重甲減狀態(tài)下對(duì)血脂的影響，但因?yàn)闃颖玖枯^少，得出的結(jié)論僅有提示作用，后續(xù)更大樣本量、多中心的進(jìn)一步深入研究將是我們下一步的努力方向。

目前，提高碘治療前病灶的攝碘能力還可以通過(guò)肌肉注射重組人促甲狀腺素來(lái)實(shí)現(xiàn)，該藥可快速升高患者體內(nèi)TSH水平，一定程度避免甲減持續(xù)狀態(tài)的副作用，但國(guó)內(nèi)的相關(guān)藥物還處于臨床試驗(yàn)階段，所以通過(guò)停服甲狀腺素的做法仍然是臨床最常用的準(zhǔn)備方式。因此，甲狀腺乳頭狀癌碘治療前停藥導(dǎo)致的短期醫(yī)源性甲減可以導(dǎo)致全套血脂指標(biāo)水平升高，在此甲減狀態(tài)下越嚴(yán)重的甲減可產(chǎn)生越高的血脂水平，同時(shí)男性患者與中老年患者也可伴隨更高的血脂水平，相應(yīng)心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)隨之提升，臨床日常工作中應(yīng)加強(qiáng)重視，綜合考慮碘治療前的準(zhǔn)備方案。