氫嗎啡酮、舒芬太尼及嗎啡在難治性癌痛合并口服困難患者靜脈自控鎮(zhèn)痛中的療效比較研究

曾媛，王國華，楊勇

癌痛是一種令人痛苦的癥狀，隨著癌癥的進展，疼痛的頻率和強度往往會增加。晚期癌癥患者疼痛的患病率高達90%，其中30%～50%為中、重度疼痛[1]。世界衛(wèi)生組織（WHO）的癌癥三階梯止痛法是目前首選的止痛方案。在臨床實踐中，該方案在最初控制輕、中度癌痛方面有效且迅速[2]，在80%以上的癌痛患者中有效，但仍有10%～20%的中、重度癌痛患者并不能通過其有效緩解疼痛或因不可耐受的副作用而中斷治療導致疼痛加劇[3-4]，即為難治性癌痛。癌痛藥物治療基本原則首選口服給藥，但難治性癌痛患者常伴有口服困難（如：吞咽困難、惡心嘔吐、消化道出血或因大量口服阿片類藥物導致嚴重胃腸道反應(yīng)），增加了治療難度，且由于爆發(fā)痛頻繁發(fā)作，頻繁口服或注射短效鎮(zhèn)痛藥物時間延遲易引發(fā)患者的焦躁情緒[5]；持續(xù)的疼痛給患者帶來身體及精神上的雙重痛苦，高達20%的癌癥患者會出現(xiàn)抑郁，未緩解的劇烈疼痛嚴重影響患者的生活質(zhì)量[6]?；颊哽o脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）能保持達到止痛所需的最低血藥濃度，通過“背景輸注+患者自控”模式，可實現(xiàn)持續(xù)有效鎮(zhèn)痛，同時將阿片類藥物的過量、不足和毒性風險降至最低，避免阿片類藥物的延遲給藥[2，7]。PCIA近年來被廣泛用于晚期癌痛的治療[8]，已有研究證明氫嗎啡酮、舒芬太尼在癌痛患者中的鎮(zhèn)痛效能均優(yōu)于嗎啡[9-10]；但在比較氫嗎啡酮、舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效能上得出的結(jié)論卻不一致，有研究認為氫嗎啡酮明顯優(yōu)于舒芬太尼[11-13]，也有研究認為無明顯差異[2，14]，且目前尚無研究探討氫嗎啡酮與舒芬太尼在難治性癌痛合并口服困難患者PCIA中的療效比較。因此，本研究對102例難治性癌痛合并口服困難患者進行隨機對照試驗，綜合比較氫嗎啡酮、舒芬太尼及嗎啡3種強阿片類藥物在PCIA中的療效及安全性，以期為難治性癌痛合并口服困難患者提供更優(yōu)的鎮(zhèn)痛治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取武漢鋼鐵（集團）公司第二職工醫(yī)院腫瘤科及安寧療護中心2020年5月至2022年1月收治的102例難治性癌痛合并口服困難患者為研究對象。將102例患者按隨機數(shù)字表法分為三組：氫嗎啡酮PCIA組、舒芬太尼PCIA組、嗎啡PCIA組，每組各34例。納入標準：（1）符合難治性癌痛診斷標準，參考《難治性癌痛專家共識（2017年版）》[15]；（2）因惡心、嘔吐、消化道出血、吞咽困難等原因不能口服藥物，近3個月未使用過PCIA；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分[16]≤2分；（4）對自身疼痛、睡眠有評估及表達能力；（5）對試驗藥物無過敏；（6）預計生存期≥2個月；（7）自愿入組，依從性好，可自行操作PCIA泵。排除標準：（1）存在認知障礙，無法交流；（2）有藥物濫用或成癮史；（3）有嚴重器官功能障礙、生命體征不穩(wěn)定或需緊急外科干預的急重癥；（4）有醫(yī)療糾紛史；（5）因嚴重不良反應(yīng)而不宜繼續(xù)試驗。本研究已通過武漢鋼鐵（集團）公司第二職工醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準〔（2020）倫審科第（03）號〕，所有患者在入組前簽署PCIA癌痛治療知情同意書，并接受癌痛規(guī)范化治療及PCIA泵操作方法的宣教。

1.2 研究方法 本研究使用的PCIA電子泵〔型號：REHN（11）〕及一次性儲藥盒〔型號：REHN（11）-156〕均來自江蘇人先醫(yī)療科技有限公司。試驗開始前根據(jù)阿片類藥物劑量換算原則將所有患者前24 h使用的阿片類藥物總劑量（簡稱前24 h總量）換算為每日等效口服嗎啡劑量（morphine equivalent daily dose，MEDD），并計算三組患者首次PCIA泵入藥物劑量，記錄治療前及治療后1個月的MEDD。參數(shù)設(shè)定：（1）每小時背景量（前24 h總量/24 h）；（2）PCIA量（0.5～2.0倍的背景量）；（3）1 h極限量（4～6倍PCIA量+輸注量/h）；（4）鎖定時間15 min。

1.2.1 藥物配置 （1）氫嗎啡酮PCIA組患者：90 mg鹽酸氫嗎啡酮注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，規(guī)格：2 ml∶2 mg，批號：03A08041）總量為 90 mg/200 ml（0.45 mg/ml）。（2）舒芬太尼PCIA組患者：600 μg枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，規(guī)格：1 ml∶50 μg，批號：1180213）總量為600 μg/200 ml（3 μg/ml）。（3）嗎啡 PCIA 組患者：600 mg鹽酸嗎啡注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，規(guī)格：1 ml∶10 mg，批號：130903-1）總量為 600 mg/200 ml（3 mg/ml）。

1.2.2 給藥方法 爆發(fā)痛發(fā)作時給予PCIA量，每24 h進行1次疼痛評估，若NRS評分≤3分且前24 h爆發(fā)痛次數(shù)≤2次時維持原劑量，否則調(diào)整劑量如下：（1）輕度疼痛（NRS評分為1～3分）前24 h總量=前24 h背景總量+PCIA總量；（2）中度疼痛（NRS評分為4～6分）前24 h總量=（前24 h背景總量+PCIA總量）×（1+25%～50%）；（3）重度疼痛（NRS評分≥7分）前24 h總量=（前24 h背景總量+PCIA總量）×（1+50%～100%），均取范圍最小值。根據(jù)計算出的劑量重新調(diào)整參數(shù)。三組患者均持續(xù)給藥1個月，及時對癥處理不良反應(yīng)，必要時減量10%～25%。治療過程中密切監(jiān)測患者的生命體征，定期復查血常規(guī)、血生化、心電圖等。

1.3 觀察指標及相關(guān)定義

1.3.1 基線資料 收集患者入院時的基線資料，主要包括性別、年齡、疼痛程度、NRS評分、MEDD、原發(fā)腫瘤類型、疼痛類型和惡性腫瘤TNM分期（參照《惡性腫瘤TNM分期》第8版[17]）。

1.3.2 ECOG評分 1960年ECOG提出治療前應(yīng)該對患者一般健康狀態(tài)做出評價，一般健康狀態(tài)的一個重要指標是評價其活動狀態(tài)（performance status，PS），因此ECOG評分又被稱為WHO PS評分，用于從患者體力來了解其一般健康狀況及對治療的耐受能力，分為0～5級（分別計0～5分），評分越高表示健康狀況越差[16]。

1.3.3 疼痛情況 采用疼痛數(shù)字評分表（Numerical Rating Scale，NRS）評分[18]及爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)評估患者疼痛情況，根據(jù)疼痛情況調(diào)整給藥劑量，持續(xù)給藥1個月。記錄治療前和治療后24 h、72 h、1周、2周、1個月的NRS評分及爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)。

NRS評分用于評估疼痛程度，為單維度疼痛強度評估量表，將疼痛程度用0～10個數(shù)字依次表示，0表示無疼痛，10表示能夠想象到的最劇烈疼痛，由患者自己選擇一個最能代表自身疼痛程度的數(shù)字，或由醫(yī)護人員協(xié)助患者理解后選擇相應(yīng)的數(shù)字描述疼痛。輕、中、重度癌痛的NRS評分分別為1～3分（睡眠不受影響）、4～6分（睡眠受影響）、7～10分（嚴重影響睡眠）[18]。

爆發(fā)痛于1990年被首次提出，但普遍采用2009年英國和愛爾蘭姑息治療協(xié)會給出的定義，指在背景痛控制相對穩(wěn)定、鎮(zhèn)痛藥物充分應(yīng)用的前提下，自發(fā)或在某些可預知或不可預知因素的誘發(fā)下突然出現(xiàn)的短暫疼痛加重。診斷標準：（1）在過去1周內(nèi)存在持續(xù)性疼痛（背景痛）；（2）在過去1周內(nèi)背景痛被充分控制（NRS≤3分）；（3）存在短暫疼痛加重的現(xiàn)象（NRS≥4分），以上條件需同時滿足[19]。

1.3.4 睡眠質(zhì)量 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）評分評估患者的睡眠質(zhì)量，并記錄治療前及治療后1個月的PSQI評分。該量表由19個自評和5個他評條目構(gòu)成，其中第19個自評條目和第5個他評條目不參與計分。所有的條目分為主觀睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物及日間功能7個維度。每個維度按0～3計分，各維度累計得分即為PSQI總分，共0～21分，評分越高睡眠越差[20]。

1.3.5 生活質(zhì)量 采用癌癥患者生命質(zhì)量測定量表（Cancer Quality of Life Core Questionnaire 30，QLQ-C30）評分評估患者的生活質(zhì)量，并記錄治療前及治療后1個月的QLQ-C30評分。該量表于1986年由歐洲癌癥研究治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）[21]制定，為反映癌癥患者共性的生存質(zhì)量核心量表，可分為15個維度，共30個條目。本研究采用其中的5個功能維度（軀體、社會、認知、情緒、角色功能）和1個總體生活質(zhì)量維度，每項評分0～100分，評分越高表示生活質(zhì)量越高。

1.3.6 不良反應(yīng) 記錄患者治療后1個月的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、便秘、食欲缺乏、口干、多汗、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢、尿潴留、呼吸抑制、譫妄等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，三組間比較采用單因素方差分析；組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；重復測量資料采用重復測量方差分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，三組間比較采用χ2檢驗，當差異有統(tǒng)計學意義時用χ2分割法進行兩兩比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線資料比較 102例難治性癌痛合并口服困難患者中男51例、女51例，平均年齡（60.2±6.3）歲。三組患者性別、年齡、疼痛程度、NRS評分、MEDD、原發(fā)腫瘤類型、疼痛類型、TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 三組患者不同時間NRS評分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)比較 與治療前相比，三組患者治療后NRS評分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均降低，組別與時間對NRS評分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均存在交互作用（P＜0.05）；組別及時間分別對NRS評分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。其中治療后24 、72 h，氫嗎啡酮PCIA組患者NRS評分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均低于舒芬太尼PCIA組和嗎啡PCIA組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后1周，氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組患者NRS評分均低于嗎啡PCIA組，氫嗎啡酮PCIA組患者爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)低于嗎啡PCIA組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后2周、1個月，氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組患者NRS評分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均低于嗎啡PCIA組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組患者不同時間NRS評分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)比較（±s）Table 2 Comparison of the NRS score and frequency of episodes of breakthrough pain among three groups at different points in time

表2 三組患者不同時間NRS評分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)比較（±s）Table 2 Comparison of the NRS score and frequency of episodes of breakthrough pain among three groups at different points in time

注：a表示與氫嗎啡酮PCIA組比較P＜0.05，b表示與舒芬太尼PCIA組比較P＜0.05

組別 例數(shù)NRS評分（分）治療前 治療后24 h 治療后72 h 治療后1周 治療后2周 治療后1個月氫嗎啡酮PCIA組 34 7.29±1.14 5.53±1.19 5.09±1.26 3.59±1.18 2.62±0.99 1.65±0.49舒芬太尼PCIA組 34 7.12±1.07 6.56±1.02a 5.79±1.15a 3.79±1.23 2.71±1.27 1.82±0.63嗎啡 PCIA 組 34 7.15±1.18 6.85±0.99a 6.47±1.11a 4.71±1.17ab 3.56±1.28ab 2.56±0.61ab F 值 F交互=2.839，F(xiàn)時間=461.150，F(xiàn)組間=31.625 P 值 P交互=0.003，P時間＜0.001，P組間＜0.001爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)（次）治療前 治療后24 h 治療后72 h 治療后1周 治療后2周 治療后1個月氫嗎啡酮PCIA組 8.50±1.05 5.15±1.05 3.21±1.27 2.35±1.01 1.65±0.54 1.15±0.36舒芬太尼PCIA組 8.59±1.13 6.03±1.22a 4.00±1.21a 2.74±1.16 1.71±0.52 1.18±0.39嗎啡 PCIA 組 8.38±1.07 6.26±1.08a 4.56±1.13a 3.35±1.04a 2.53±0.51ab 1.79±0.41ab F值 F交互=3.016，F(xiàn)時間=1036.618，F(xiàn)組間=31.434 P值 P交互=0.001，P時間＜0.001，P組間＜0.001組別

2.3 治療前后MEDD及PSQI評分比較 與治療前相比，三組患者治療后1個月MEDD均升高，PSQI評分均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后1個月，嗎啡PCIA組患者MEDD高于氫嗎啡酮PCIA組和舒芬太尼PCIA組，舒芬太尼PCIA組患者MEDD高于氫嗎啡酮PCIA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后1個月，嗎啡PCIA組患者PSQI評分均高于氫嗎啡酮PCIA組和舒芬太尼PCIA組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 三組患者治療前后MEDD及PSQI評分比較（±s）Table 3 Comparison of MEDD and PSQI score among three groups before and after treatment

表3 三組患者治療前后MEDD及PSQI評分比較（±s）Table 3 Comparison of MEDD and PSQI score among three groups before and after treatment

注：PSQI=匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)；a表示與氫嗎啡酮PCIA組比較P＜0.05，b表示與舒芬太尼PCIA組比較P＜0.05

組別 例數(shù) MEDD（mg） PSQI評分（分）治療前 治療后1個月 t配對值 P值 治療前 治療后1個月 t配對值 P值氫嗎啡酮PCIA組 34 220.35±7.73 359.03±25.14 -31.696 ＜0.001 15.47±2.06 2.65±0.85 34.287 ＜0.001舒芬太尼PCIA組 34 220.47±7.81 374.71±25.51a -35.702 ＜0.001 15.35±2.20 2.71±0.80 30.433 ＜0.001嗎啡PCIA組 34 217.88±6.68 458.03±24.44ab -56.141 ＜0.001 15.50±2.08 4.88±0.88ab 25.665 ＜0.001 F值 1.317 153.597 0.046 77.644 P值 0.273 ＜0.001 0.955 ＜0.001

2.4 治療前后QLQ-C30評分比較 與治療前相比，三組患者治療后1個月QLQ-C30各項生活質(zhì)量評分均升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后1個月，嗎啡PCIA組患者QLQ-C30各項生活質(zhì)量評分均低于氫嗎啡酮PCIA組和舒芬太尼PCIA組，舒芬太尼PCIA組患者情緒功能評分低于氫嗎啡酮PCIA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組患者QLQ-C30軀體功能、社會功能、認知功能、角色功能和總體生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 三組患者治療前后QLQ-C30評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of the total score and domain score of the QLQ-C30 among three groups before and after treatment

表4 三組患者治療前后QLQ-C30評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of the total score and domain score of the QLQ-C30 among three groups before and after treatment

注：QLQ-C30=生命質(zhì)量測定量表；a表示與氫嗎啡酮PCIA組比較P＜0.05，b表示與舒芬太尼PCIA組比較P＜0.05

社會功能治療前 治療后1個月 t配對值 P值 治療前 治療后1個月 t配對值 P值氫嗎啡酮PCIA組 34 60.94±4.23 72.88±2.71 -14.305 ＜0.001 57.47±3.13 68.18±3.66 -12.410 ＜0.001舒芬太尼PCIA組 34 61.65±4.32 71.76±3.16 -10.828 ＜0.001 57.18±2.87 67.97±3.43 -15.150 ＜0.001嗎啡PCIA組 34 61.29±4.37 67.15±2.83ab -6.224 ＜0.001 57.12±2.79 62.24±3.53ab -6.716 ＜0.001 F值 0.229 37.224 0.141 30.820 P值 0.796 ＜0.001 0.868 ＜0.001組別 例數(shù) 軀體功能組別 認知功能情緒功能治療前 治療后1個月 t配對值 P值 治療前 治療后1個月 t配對值 P值氫嗎啡酮PCIA組 56.00±3.38 65.24±3.75 -12.227 ＜0.001 53.68±3.91 78.06±3.50 -26.062 ＜0.001舒芬太尼PCIA組 56.35±3.02 65.5±3.69 -9.688 ＜0.001 54.18±4.25 72.82±3.66a -17.782 ＜0.001嗎啡PCIA組 56.56±3.13 61.24±3.32ab -7.139 ＜0.001 54.62±3.95 67.06±3.42ab -13.707 ＜0.001 F值 0.269 15.053 0.462 82.664 P值 0.765 ＜0.001 0.631 ＜0.001組別 角色功能 總體生活質(zhì)量治療前 治療后1個月 t配對值 P值 治療前 治療后1個月 t配對值 P值氫嗎啡酮PCIA組 57.21±3.57 67.18±3.19 -11.239 ＜0.001 58.53±3.22 77.82±2.56 -30.310 ＜0.001舒芬太尼PCIA組 56.76±3.63 66.71±3.06 -11.449 ＜0.001 58.21±3.25 76.91±2.56 -27.591 ＜0.001嗎啡PCIA組 57.47±3.84 62.44±2.83ab -5.504 ＜0.001 59.29±3.56 70.74±2.92ab -14.181 ＜0.001 F值 0.319 25.217 0.949 70.075 P 值 0.727 ＜0.001 0.390 ＜0.001

2.5 治療1個月后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后1個月，三組患者各項不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。經(jīng)對癥治療或藥物減量后不良反應(yīng)均可減輕或消失。在治療階段患者生命體征穩(wěn)定，均未發(fā)生嚴重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，治療后定期復查也未見與阿片類藥物相關(guān)的血常規(guī)、血生化、心電圖等明顯異常，見表5。

表5 三組患者治療1個月后不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions among three groups one month after treatment

3 討論

疼痛作為晚期癌癥患者四種最常見和令人痛苦的癥狀（疼痛、呼吸困難、惡心嘔吐和疲勞）之一，發(fā)生率達35%～96%，控制好這些癥狀能使患者及其家庭的治療依從性、生活質(zhì)量甚至生存優(yōu)勢大幅提高[22]，癌痛的控制不佳與患者的免疫力下降、腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移進展密切相關(guān)[23]。治療中、重度癌痛首選口服阿片類藥物，然而，口服困難的癌痛患者，尤其是患有頭頸部或胃腸道惡性腫瘤的患者常出現(xiàn)嚴重吞咽困難、惡心嘔吐等癥狀，此時需要非口服給藥[24]?；颊咦钥劓?zhèn)痛（patient-controlled analgesia，PCA）作為一種非口服給藥方式，能迅速響應(yīng)患者不斷變化的需求，減少止痛延遲，提供比非PCA更有效的止痛效果，產(chǎn)生更高的患者滿意度，已廣泛應(yīng)用于術(shù)后疼痛、分娩疼痛、創(chuàng)傷性疼痛等多種疼痛[25]。PCA技術(shù)也被認為是減輕癌癥疼痛的鎮(zhèn)痛階梯的第四步，成為癌癥患者姑息治療、門診護理和突破性疼痛管理的重要手段[26]。PCIA與患者皮下自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled subcutaneous analgesia，PCSA）的療效和不良反應(yīng)相似，但較PCSA起效更快[8]。有研究顯示，難治性癌痛患者對嗎啡的需求量增加，使用嗎啡PCIA能迅速、有效止痛，顯著提高其生活質(zhì)量，且無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生[5]。

本研究結(jié)果顯示，治療后24、72 h時氫嗎啡酮PCIA組的NRS評分及爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均低于舒芬太尼PCIA組和嗎啡PCIA組，且治療后24 h時僅氫嗎啡酮PCIA組的NRS評分顯著低于治療前，說明氫嗎啡酮比舒芬太尼、嗎啡起效更快，與一項包含13項研究（812例患者）的Meta分析[11]結(jié)果一致。氫嗎啡酮的蛋白結(jié)合率中位數(shù)為11.6%，游離部分幾乎保持不變，而舒芬太尼的蛋白結(jié)合率中位數(shù)為88.4%，游離部分在PCA期末增加[12]，導致了在自控鎮(zhèn)痛的早期，氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果明顯強于舒芬太尼；有研究報道，氫嗎啡酮靜脈給藥后5 min內(nèi)起效，隨后分布于各個器官[27]。本研究結(jié)果顯示，治療后1周、2周、1個月時氫嗎啡酮PCIA組NRS評分及爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均低于嗎啡PCIA組，氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組無顯著性差異；治療后2周、1個月時氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組NRS評分及爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均低于嗎啡PCIA組，說明氫嗎啡酮PCIA和舒芬太尼PCIA在起效后鎮(zhèn)痛效果相似，均明顯強于嗎啡PCIA。氫嗎啡酮是半合成嗎啡衍生物，其化學結(jié)構(gòu)在苯環(huán)的第6位有一個酮基而不是羥基，使得其效力是嗎啡的5～10倍，并增強了其在大腦中的分布。由于第6位的酮基，氫嗎啡酮只在第3位發(fā)生葡萄糖醛酸化，3-葡萄糖醛酸苷具有鎮(zhèn)痛和神經(jīng)興奮作用，不通過阿片受體介導，因此氫嗎啡酮在鎮(zhèn)痛方面比嗎啡更有優(yōu)勢[28]。芬太尼由于親脂性，比嗎啡起效更快，而舒芬太尼是芬太尼N-4位衍生物，效力是芬太尼的5～10倍，治療指數(shù)（26 716）明顯高于嗎啡（71）和芬太尼（277）[29]，通過直接與患者的脊髓、延髓和中腦等痛覺傳導區(qū)域的μ阿片受體結(jié)合，產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛效果[30]。MA等[9]進行的多中心臨床研究（233例患者）結(jié)果顯示，氫嗎啡酮對難治性癌痛的緩解效果不遜于嗎啡，且隨時間的推移，嗎啡的劑量呈增加趨勢，而氫嗎啡酮的劑量呈下降趨勢，在控制爆發(fā)痛方面，氫嗎啡酮也比嗎啡更有優(yōu)勢，本研究結(jié)果與之一致。

本研究結(jié)果顯示，治療后1個月，三組患者MEDD均顯著高于治療前，但氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組患者MEDD均低于嗎啡PCIA組，且氫嗎啡酮PCIA組低于舒芬太尼PCIA組，說明三組患者PCIA治療前的癌痛控制均不佳，阿片類藥物劑量不足，治療后氫嗎啡酮和舒芬太尼的阿片類藥物等效劑量均顯著低于嗎啡，且氫嗎啡酮比舒芬太尼的等效劑量更低，降低了與阿片類藥物劑量增加相關(guān)的不良反應(yīng)風險。治療后1個月，三組患者的PSQI評分均顯著低于治療前，氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組的PSQI評分無顯著性差異，且均顯著低于嗎啡PCIA組，說明三組患者PCIA治療后睡眠均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，但氫嗎啡酮PCIA和舒芬太尼PCIA的患者睡眠質(zhì)量相似，且均顯著高于嗎啡PCIA，這也與三組患者的疼痛控制情況一致，NRS評分及爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)與睡眠質(zhì)量呈反比。

本研究結(jié)果顯示，三組患者各項生活質(zhì)量評分在治療后1個月均較治療前升高，說明PCIA治療后所有患者的整體生活質(zhì)量均得到顯著提升。氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組的各項生活質(zhì)量評分均高于嗎啡PCIA組，說明氫嗎啡酮PCIA和舒芬太尼PCIA患者的生活質(zhì)量顯著優(yōu)于嗎啡PCIA。有研究顯示，癌痛控制不足是影響患者生活質(zhì)量并導致患者焦慮和抑郁的主因[31]。2017年一項對126例癌癥門診患者開展的對照橫斷面研究也顯示，焦慮的強烈預測因素是疼痛程度，報告疼痛的患者更容易出現(xiàn)焦慮和抑郁，充分的疼痛評估和調(diào)整被證明是疼痛管理所必需的[32]。本研究中，氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組在軀體、社會、認知、角色功能和總體生活質(zhì)量評分上無顯著差異，但氫嗎啡酮PCIA組的情緒功能評分顯著高于舒芬太尼PCIA組，說明氫嗎啡酮PCIA在控制患者焦慮、抑郁等情緒障礙明顯好于舒芬太尼PCIA，與YANG等[14]的研究結(jié)果相似。多項研究顯示，μ、δ和κ阿片受體對情緒相關(guān)過程起著非常明顯的控制作用，δ阿片受體激動劑和κ阿片受體拮抗劑具有良好的抗抑郁作用[33-38]。盡管μ阿片受體激動劑具有很強的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，但會引起呼吸抑制、便秘和欣快感等不良反應(yīng)。κ阿片受體激動劑不僅具有鎮(zhèn)痛作用，還能抑制成癮，而δ阿片受體激動劑則具有強鎮(zhèn)痛活性及抗焦慮、抑郁和器官保護作用。氫嗎啡酮對μ阿片受體、δ阿片受體和κ阿片受體均有較高的親和力，而舒芬太尼是一種高選擇性μ阿片受體激動劑，對δ阿片受體和κ阿片受體親和力較低。因此，氫嗎啡酮PCIA改善情緒的潛在機制可能與興奮μ阿片受體引起的疼痛緩解和興奮δ阿片受體引起的抗焦慮和抗抑郁有關(guān)。

目前，改善阿片類藥物鎮(zhèn)痛的主要目標是以最小的不良反應(yīng)負擔提供最滿意的鎮(zhèn)痛效果。本研究結(jié)果顯示，治療后1個月，三組患者各項不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異，說明氫嗎啡酮PCIA在保證鎮(zhèn)痛效果的同時不良反應(yīng)發(fā)生率與舒芬太尼PCIA、嗎啡PCIA相比沒有增加。

綜上所述，難治性癌痛合并口服困難患者使用PCIA，相比嗎啡，氫嗎啡酮、舒芬太尼均能更有效地降低疼痛評分、減少爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)、改善睡眠、提高生活質(zhì)量，但氫嗎啡酮比舒芬太尼起效更快，在改善情緒方面效果更佳，阿片類藥物用量更低，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究為難治性癌痛合并口服困難患者提供了一個很好的治療思路，由于本研究為單中心研究，樣本量較少，期待未來有多中心、大樣本量或前瞻性隨機對照試驗對本研究進行證實及補充，為不同人群找到更佳的PCIA鎮(zhèn)痛方案。

本研究創(chuàng)新性：患者PCIA近年來被廣泛用于晚期癌痛的治療，已有研究證明氫嗎啡酮、舒芬太尼在癌痛患者中的鎮(zhèn)痛效能均優(yōu)于嗎啡，但在比較氫嗎啡酮、舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效能上得出的結(jié)論卻不一致，有研究認為氫嗎啡酮明顯優(yōu)于舒芬太尼，也有研究認為無明顯差異，且目前國內(nèi)外均無研究探討氫嗎啡酮與舒芬太尼在難治性癌痛合并口服困難患者中的PCIA療效比較。本研究進行三組方案（氫嗎啡酮、舒芬太尼、嗎啡）隨機對照試驗，采用重復測量方差分析的統(tǒng)計學方法，綜合比較三種藥物PCIA的療效及安全性，內(nèi)容新穎、方法科學合理、研究對象明確，樣本量足夠，得出結(jié)論較可靠，對難治性癌痛合并口服困難患者的PCIA方案選擇有指導意義。

作者貢獻：曾媛、楊勇進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；曾媛進行研究的實施與可行性分析，統(tǒng)計學處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文并修訂論文；王國華進行數(shù)據(jù)整理，負責文章的質(zhì)量控制及審校；楊勇對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。