氫溴酸高烏甲素注射劑藥品不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)因素分析

李 霞，田月潔，霍艷飛，謝彥軍，常 虹，孫春曉，許莉莉

（山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，山東 濟(jì)南 250014）

高烏甲素（LA）是從高烏頭中提取的一種二萜類生物堿，是高烏頭的主要化學(xué)成分，具有中樞鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗心律失常、抗氧化、抗癌、免疫調(diào)節(jié)等生物活性[1-2]。臨床上主要使用其氫溴酸鹽，用于治療癌痛和各種手術(shù)后中度以上疼痛[3]。近年國內(nèi)有氫溴酸高烏甲素注射劑引起帕金森樣綜合征、過敏反應(yīng)甚至過敏性休克的文獻(xiàn)報(bào)道[4-8]，有研究表明，高劑量高烏甲素有誘發(fā)心律失常等心臟毒性[9]。為進(jìn)一步了解氫溴酸高烏甲素注射劑藥品不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)和影響因素，本文對(duì)山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中涉及氫溴酸高烏甲素注射劑的藥品不良反應(yīng)進(jìn)行分析，探討可能的發(fā)生機(jī)制和影響因素，旨在提高氫溴酸高烏甲素注射劑臨床使用的安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過檢索山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（2017年1月1日至2021年12月31日）中懷疑藥品涉及氫溴酸高烏甲素注射劑的報(bào)告，篩選關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能、很可能、肯定”的共計(jì)1196例，按照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報(bào)告質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)整，1196例報(bào)告均納入統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 方法

對(duì)納入分析報(bào)告涉及用藥時(shí)間、用法用量、不良反應(yīng)表現(xiàn)和累及系統(tǒng)、不良反應(yīng)結(jié)果等進(jìn)行整理和歸納，用SPSS20和Microsft Excle軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 整體情況

2.1.1 報(bào)告類型 本組數(shù)據(jù)中，一般報(bào)告為1047例，占87.54 %，嚴(yán)重報(bào)告149例，占12.46 %；新的一般報(bào)告為202例，占16.89 %。

2.1.2 人口學(xué)情況 1196例患者中，男性613例，女性583例，男女比例為1.05:1。0～14歲患者26例，占2.17 %；15～64歲患者850例，占71.07 %；65歲及以上患者319例，占26.67 %，不詳1例。

2.1.3 用藥情況 對(duì)給藥途徑和用藥劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，給藥途徑以靜脈滴注居多，用藥劑量多為說明書推薦的劑量。詳見表1。說明書中推薦的劑量為“靜脈滴注：一日4～8 mg，溶于葡萄糖氯化鈉注射液500 ml中靜滴”，“肌內(nèi)注射：一次4 mg，溶于注射用水中（依據(jù)本品的動(dòng)物試驗(yàn)研究結(jié)果，肌內(nèi)注射濃度不宜超過2 mg/ml），一日1～2次”，實(shí)際存在超過說明書劑量使用的現(xiàn)象，且說明書未推薦局部用藥和用藥劑量。

表1 氫溴酸高烏甲素注射劑給藥途徑和用藥劑量情況

2.1.4 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 對(duì)用藥時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間進(jìn)行計(jì)算并統(tǒng)計(jì)，不良反應(yīng)發(fā)生主要集中在用藥1天內(nèi)，共775例，占總數(shù)的64.80 %，其次為2～7 d的346例，占28.93 %。

2.1.5 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)和表現(xiàn) 對(duì)本組數(shù)據(jù)中不良反應(yīng)表現(xiàn)進(jìn)行拆分和統(tǒng)計(jì)，共得到1917例次不良反應(yīng)表現(xiàn)，不良反應(yīng)主要累及系統(tǒng)為皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損害等；不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、蕁麻疹、惡心、嘔吐、頭暈、胸悶、心悸等。詳見表2。說明書不良反應(yīng)項(xiàng)描述為“個(gè)別患者出現(xiàn)蕁麻疹、心慌、胸悶、頭暈等，停藥后很快消失”，皮疹、惡心、寒戰(zhàn)、過敏反應(yīng)、肝功能異常等均未提及。

表2 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)及不良反應(yīng)表現(xiàn)

2.1.6 用藥原因 對(duì)用藥原因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，多為止痛或各類需止痛的相關(guān)疾病，如止痛（869例）、椎間盤突出（22例）、骨折（14例）、肢體疼痛（9例）、急性疼痛（9例）等。說明書中對(duì)于適應(yīng)癥的描述為“用于中度以上疼痛”，與說明書推薦的適應(yīng)癥基本一致。

2.1.7 不良反應(yīng)結(jié)果 對(duì)本組數(shù)據(jù)的不良反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，患者轉(zhuǎn)歸情況均以痊愈或好轉(zhuǎn)為主，其中痊愈646例，占54.01 %，好轉(zhuǎn)543例，占45.40 %，不詳5例，占0.42 %，未好轉(zhuǎn)2例，占0.17 %。

2.2 嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告分析

按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》的標(biāo)準(zhǔn)判斷，氫溴酸高烏甲素注射劑藥品不良反應(yīng)中嚴(yán)重報(bào)告為149例，對(duì)嚴(yán)重報(bào)告情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，并對(duì)不同劑型的嚴(yán)重不良反應(yīng)占比情況進(jìn)行了對(duì)比分析。

2.2.1 嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告患者人口學(xué)特征 本組數(shù)據(jù)中，男性患者88例，女性患者61例，男女比例為1.44:1，男性數(shù)量多于女性。0～14歲患者1例，占0.67 %，15～64歲患者共99例，占66.44 %，65歲及以上患者共48例，占32.21 %，年齡不詳1例。

2.2.2 嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告用藥情況和不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告給藥途徑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中靜脈滴注141例，占94.63 %，肌內(nèi)注射8例，占5.37 %。對(duì)患者的用藥劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，靜脈滴注中用量居多的為8 mg/d，共116例，占82.27 %，其次為4 mg/d，共22例，占15.60 %，還有12 mg/d共3例，占2.13 %，存在一定超過說明書劑量使用的現(xiàn)象。肌內(nèi)注射中用量均為4 mg/d，共8例，均為說明書推薦的用法用量。

2.2.3 嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告劑型 對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告涉及的劑型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，注射液124例，占83.22 %，粉針劑25例，占16.78 %。進(jìn)一步分析嚴(yán)重不良反應(yīng)占比在劑型之間是否存在差異，將劑型和是否嚴(yán)重報(bào)告的數(shù)量進(jìn)行了卡方檢驗(yàn)。經(jīng)卡方分析，卡方值為9.962，P=0.002＜0.05，表明嚴(yán)重不良反應(yīng)的占比在不同劑型之間存在顯著性差異，氫溴酸高烏甲素注射液嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告占比顯著高于注射用氫溴酸高烏甲素。詳見表3。

表3 氫溴酸高烏甲素注射劑不同劑型之間的嚴(yán)重不良反應(yīng)占比對(duì)比

2.2.4 嚴(yán)重不良反應(yīng)累及系統(tǒng)和表現(xiàn) 對(duì)本組數(shù)據(jù)中不良反應(yīng)名稱進(jìn)行拆分和統(tǒng)計(jì)，共得到303例次不良反應(yīng)表現(xiàn)。結(jié)果表明，嚴(yán)重不良反應(yīng)主要累及系統(tǒng)為皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)損害、全身性損害等；不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、胸悶、呼吸困難、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心悸、肝功能異常等。詳見表4。

表4 嚴(yán)重不良反應(yīng)累及系統(tǒng)及不良反應(yīng)表現(xiàn)

2.2.5 嚴(yán)重不良反應(yīng)結(jié)果 本組數(shù)據(jù)中，患者轉(zhuǎn)歸情況多為痊愈或好轉(zhuǎn)，其中痊愈56例，占37.58 %，好轉(zhuǎn)87例，占58.39 %，不詳4例，占2.68 %，未好轉(zhuǎn)2例，占1.34 %，不良反應(yīng)表現(xiàn)為過敏反應(yīng)、丘疹、瘙癢，可能是上報(bào)時(shí)不良反應(yīng)未好轉(zhuǎn)。

3 討論

氫溴酸高烏甲素為國內(nèi)首創(chuàng)的非成癮性鎮(zhèn)痛藥[10]，臨床應(yīng)用廣泛。通過對(duì)山東省氫溴酸高烏甲素注射劑的不良反應(yīng)情況的分析，探討氫溴酸高烏甲素注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生可能的風(fēng)險(xiǎn)因素，并提出風(fēng)險(xiǎn)防控建議。

3.1 風(fēng)險(xiǎn)因素分析

3.1.1 產(chǎn)品的不穩(wěn)定性可能是增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素 高烏甲素最早是將高烏頭根粉末使用強(qiáng)堿研磨后提取[11]，氫溴酸高烏甲素在純化過程中可能殘留有其他生物堿；其結(jié)構(gòu)中包含1個(gè)易水解的酯鍵，增加了其貯存的不穩(wěn)定性[12]。劉秀花等[13]考察氫溴酸高烏甲素原料藥的穩(wěn)定性后發(fā)現(xiàn)，氫溴酸高烏甲素對(duì)光較敏感。氫溴酸高烏甲素分子中的酯基和酰胺基在水溶液中易出現(xiàn)水解和氧化，粉針劑在一定程度上解決了這個(gè)問題，但仍有文獻(xiàn)報(bào)道氫溴酸高烏甲素凍干粉在強(qiáng)光照射下不穩(wěn)定[14]。

3.1.2 雜質(zhì)和輔料可能是過敏反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素氫溴酸高烏甲素注射劑中氫溴酸高烏甲素、雜質(zhì)或輔料均可能是過敏反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。氫溴酸高烏甲素原料藥中檢測到的5個(gè)雜質(zhì)與主成分結(jié)構(gòu)相似的二萜類生物堿。其輔料有甘露醇，甘露醇注射液說明書中記載甘露醇可引起皮疹、呼吸困難、過敏性休克等，甘露醇可能是過敏性休克發(fā)生的過敏原[3]。

3.1.3 注射液劑型可能是嚴(yán)重藥品不良發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素 數(shù)據(jù)分析顯示氫溴酸高烏甲素注射液嚴(yán)重報(bào)告占比顯著高于注射用氫溴酸高烏甲素。氫溴酸高烏甲素注射液在生產(chǎn)工藝中采用高溫加熱滅菌，導(dǎo)致主成分的酯鍵水解斷裂生成刺烏寧，而注射用粉針劑不含降解雜質(zhì)刺烏寧。

3.1.4 藥品說明書警示力度不足 所有企業(yè)的產(chǎn)品說明書不良反應(yīng)項(xiàng)下內(nèi)容為“個(gè)別患者出現(xiàn)蕁麻疹、心慌、胸悶、頭暈等，停藥后很快消失。”，對(duì)于可能引起皮疹、頭痛、發(fā)熱、過敏反應(yīng)、過敏性休克、肝功能異常等不良反應(yīng)未記載，尤其是過敏性休克、肝功能異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)，警示力度不足，在臨床使用時(shí)容易忽視氫溴酸高烏甲素注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)。

3.2 風(fēng)險(xiǎn)防控建議

建議進(jìn)一步關(guān)注氫溴酸高烏甲素注射劑的不良反應(yīng)情況，目前生產(chǎn)企業(yè)說明書不良反應(yīng)項(xiàng)描述較簡單，對(duì)于新的、嚴(yán)重不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、過敏性休克、肝功能異常等未提及，國家藥品監(jiān)督管理局局發(fā)布了《國家藥監(jiān)局關(guān)于修訂氫溴酸高烏甲素注射劑說明書的公告（2022年第35號(hào)）》，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照要求及時(shí)修訂說明書，以提醒臨床和公眾安全用藥，應(yīng)深入分析不良反應(yīng)發(fā)生的因素，減少藥品不良反應(yīng)發(fā)生。建議生產(chǎn)企業(yè)對(duì)氫溴酸高烏甲素注射劑的光照不穩(wěn)定性進(jìn)一步研究，可改進(jìn)包裝，采用棕色玻璃瓶，并避光存儲(chǔ)、運(yùn)輸[15]；建議生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)氫溴酸高烏甲素注射劑可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的宣傳，提高醫(yī)務(wù)人員的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，用藥時(shí)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，及時(shí)采取治療措施，減少用藥風(fēng)險(xiǎn)。