遼寧省城市淋巴瘤患者的10年生存率及其影響因素分析*

毛春瑩 禮彥俠 穆慧娟 王麗娟 呂 藝 李海娜 朱延焱 潘國偉 孫 煒△

【提 要】 目的 描述遼寧省城市淋巴瘤患者10年生存率，明確其影響因素。方法 在腫瘤報告庫中選取沈陽、鞍山和本溪市城市居民中于2000-2002年間確診的245例淋巴瘤患者，生存狀況隨訪至2012年12月31日，用壽命表法計算觀察生存率(OSR)，EdererⅡ計算期望生存率(ESR)和相對生存率(RSR)，生存曲線的估計用Kaplan-Meier法，應用Cox比例風險模型進行單因素分析和多因素分析。結(jié)果 淋巴瘤患者10年OSR和RSR分別為18.78%和22.24%，霍奇金淋巴瘤(HL)患者(OSR：28.13%、RSR：31.31%)高于非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者(16.67%、20.06%)，0～64歲患者(23.13%、24.58%)顯著高于65歲及以上患者(10.59%、18.40%)，I～II期患者(33.33%、37.85%)顯著高于Ⅲ～Ⅳ期患者(11.94%、14.74%)；治療方式中，單一治療(22.86%、27.06%)和聯(lián)合治療(25.00%、27.76%)患者顯著高于僅其他(8.89%、11.57%)和其他聯(lián)合治療(15.94%、19.10%)患者；分期治療中，早期常用治療(34.15%、39.98%)和早期其他治療(33.33%、35.45%)患者顯著高于晚期常用治療(18.52%、21.32%)和晚期其他治療(7.50%、10.17%)患者。多因素Cox分析顯示，年齡和分期治療為淋巴瘤患者預后的主要影響因素。結(jié)論 遼寧省城市淋巴瘤患者的10年生存率為發(fā)達國家同期水平的1/3～1/2，提高淋巴瘤早期發(fā)現(xiàn)率、早期治療率、采用常用治療和聯(lián)合治療可顯著提升我省患者長期生存率。

淋巴瘤是最常見的血液異質(zhì)性惡性腫瘤，具有不同的臨床表現(xiàn)、組織學和生物學特征，主要包括霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin′ lymphoma，NHL)，其中NHL占整個淋巴瘤的90%[1]。我國2015年估測新發(fā)淋巴瘤8.82萬例，占所有癌癥新增病例的2.1%，死亡5.21萬例，占全國所有癌癥死亡病例的1.85%[2]，是我國第十大癌癥死因[3-4]。我國淋巴瘤患者5年生存率為36.9%[2]，遠低于歐洲(57%)[5]、美國(66.8%)[6]等國家。

與5年生存率相比，10年生存率能更好地反映腫瘤病人的預后和腫瘤防治工作的長期效果，尤其對于淋巴瘤這種預后相對較好的惡性腫瘤[7]，10年生存率更能準確地監(jiān)測評估淋巴瘤治療進展。但目前我國淋巴瘤的10年生存率研究較少且研究人群多為以醫(yī)院為基礎的臨床患者[8-9]，以人群為基礎的只有朱健[10]報告的啟東市NHL患者的10年生存率(ORS：12.76%，RSR：17.79%)，該研究亦僅限于NHL，且未見對影響因素進行分析。國內(nèi)外研究表明，組織學亞型[11]、年齡[12]、臨床分期[13]、治療方式[14-16]等因素都是淋巴瘤患者的預后影響因素，但我國以人群為基礎淋巴瘤患者預后影響因素的研究尚未見報道。

本研究在前期開展的以人群為基礎的遼寧省城市居民淋巴瘤患者[17]的5年生存率的基礎上，進一步開展隊列隨訪，旨在描述遼寧省城市淋巴瘤患者10年生存率水平，并闡明年齡、臨床分期、治療方式等因素的影響，為提高淋巴瘤患者的生存率提出預防干預策略，為遼寧省淋巴瘤監(jiān)測、防治策略的制訂提供參考依據(jù)。

資料與方法

1.資料來源

本研究是遼寧省城市淋巴瘤患者5年生存率研究的進一步隨訪，病例來源于遼寧省腫瘤發(fā)病報告數(shù)據(jù)庫，采用整群抽樣的方法，根據(jù)社會經(jīng)濟發(fā)展、醫(yī)療服務水平和人口規(guī)模從7個腫瘤登記處選取沈陽、鞍山和本溪市城市居民中ICD-10編碼為C81-85和C96的淋巴瘤患者進行主動和被動方法隨訪，2000年1月1日至2002年12月31日3市共報告淋巴瘤病例405例，排除調(diào)查年以外確診、外地確診、發(fā)病日期有錯誤的52例，確定353例作為調(diào)查對象，排除死亡補發(fā)病29例，失訪70例，最后診斷為良性、未確診、邊界性、原位癌或轉(zhuǎn)移癌的9例，最后納入分析245例。

2.研究方法

利用自編腫瘤患者診療與生存狀態(tài)隨訪單進行隨訪，回顧調(diào)查患者的基本情況、臨床分期等臨床信息和生存狀況。生存期調(diào)查的觀察起始日期是患者的首次確診日，觀察截止日期為2012年12月31日。具體方法已在5年癌癥生存分析的研究中描述[18-19]。

3.統(tǒng)計學方法

觀察生存率(observed survival rate，OSR)：指某單位時段開始時生存?zhèn)€體在該時段結(jié)束時仍然生存的概率。相對生存率(relative survival rate，RSR)：某組患者的觀察生存率與假定其為一般人群的生存率(后者稱之為期望生存率)的比值，校正了諸如性別、年齡、年代等因素對研究人群生存情況的影響，有助于不同地區(qū)不同人群生存率的比較。

本研究使用壽命表法計算觀察生存率，EdererⅡ計算期望生存率和相對生存率，生存曲線的估計用Kaplan-Meier法，使用時協(xié)變量法進行PH假定檢驗后應用Cox比例風險模型對影響患者預后的有關因素進行單因素分析和多因素分析。多因素分析中，因治療具有臨床分期針對性，分期治療這一變量為綜合臨床分期和治療方式兩個變量所得，故而將該變量進入多因素分析模型。以上分析應用SPSS 25.0實現(xiàn)。

結(jié) 果

1.一般情況

納入分析的245例淋巴瘤患者中，HL患者32例(13.1%)，NHL患者192例(78.4%)，男性166例(67.8%)，女性79例(32.2%)；患者發(fā)病年齡4～93歲，平均年齡(54.17±1.15)歲，中位年齡60歲；Ⅰ～Ⅱ期患者63例(25.7%)，Ⅲ～Ⅳ期患者134例(54.7%)，分期不明患者(病歷未記錄臨床分期)48例(19.6%)；全部患者中，單一治療(僅手術(shù)/僅放化療)70例(28.6%)，僅其他(除手術(shù)、放化療單一其他治療)45例(18.4%)，聯(lián)合治療(手術(shù)+放化療)40例(16.3%)，其他聯(lián)合治療(其他治療方式+手術(shù)/放化療)69例(28.2%)，未治療21例(8.6%)；不同分期下治療的患者中，早期常用治療(Ⅰ～Ⅱ期僅手術(shù)/僅放化療/手術(shù)+放化療)41例(16.7%)，早期其他治療(Ⅰ～Ⅱ期僅其他/其他聯(lián)合治療)21例(8.6%)，晚期常用治療(Ⅲ～Ⅳ期手術(shù)/放化療/手術(shù)+放化療)54例(22.0%)，晚期其他治療(Ⅲ～Ⅳ期僅其他/其他聯(lián)合治療)80例(32.7%)，分期不詳治療(分期不詳48例+Ⅰ～Ⅱ期未治療1例)49例(20.0%)(表1)。

2.淋巴瘤患者10年生存率

淋巴瘤患者10年OSR、RSR分別為18.78%、22.24%，其中HL患者(OSR：28.13%、RSR：31.31%)高于NHL患者(16.67%、20.06%)(表1)。本研究中因HL患者數(shù)量過少，且HL患者和NHL患者10年生存率無顯著差異，故未分別研究，與國內(nèi)其他省份和西方國家的10年生存率的比較見表2。

表1 遼寧省城市245例淋巴瘤患者一般情況和10年生存率(%)

表2 不同研究淋巴瘤患者10年生存率比較

全部淋巴瘤患者中，男性10年OSR、RSR高于女性；65歲及以上組顯著低于0～64歲組；I-II期顯著高于Ⅲ-Ⅳ期；治療方式中接受單一治療、聯(lián)合治療患者10年OSR、RSR顯著高于其余治療患者，接受僅其他治療患者10年OSR、RSR最低；在分期治療中，早期常用治療、早期其他治療患者10年OSR、RSR顯著高于晚期常用治療、晚期其他治療患者(表1)。

3.單因素生存分析

本研究通過時協(xié)變量檢查PH假定[25]，檢驗各變量與時間的交互作用。結(jié)果顯示性別×LN(T_)、年齡×LN(T_)、臨床分期×LN(T_)、治療方式×LN(T_)和分期治療×LN(T_)的交互效應均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因此，可滿足比例風險假定，符合Cox比例風險模型。

單因素Cox分析顯示，245例淋巴瘤患者的年齡(P=0.003)、臨床分期(P<0.001)、治療方式(P=0.003)和分期治療(P<0.001)對生存率的影響有統(tǒng)計學意義，生存曲線見圖1～5。

圖1 不同性別淋巴瘤患者生存率曲線

圖2 不同年齡段淋巴瘤患者生存率曲線

圖3 不同臨床分期淋巴瘤患者生存率曲線

圖4 不同治療方式淋巴瘤患者生存率曲線

圖5 不同分期治療淋巴瘤患者生存率曲線

4.多因素生存分析

將年齡、分期治療納入Cox模型中構(gòu)建模型，結(jié)果顯示見表3，年齡和分期治療是淋巴瘤患者預后的獨立影響因素(P<0.05)，確診時65歲及以上患者死亡風險是0～64歲患者1.38倍；與早期常用治療患者比較，早期其他治療患者死亡風險是其1.26倍，晚期常用治療患者是其2.03倍，晚期其他治療患者是其2.82倍，未知分期治療患者是其1.87倍(表3)。

表3 淋巴瘤患者預后因素的多因素分析

討 論

我國關于淋巴瘤長期生存率研究大多以各醫(yī)療單位報道的臨床生存率為主，可能存在選擇偏差，且研究結(jié)果相差較大，無法反映淋巴瘤患者的總體生存情況，而以人群為基礎的腫瘤研究能反映某地區(qū)患者生存概況，可以為該地區(qū)衛(wèi)生行政部門提供可靠的決策依據(jù)，還可用于當?shù)啬[瘤綜合診治措施效果的評價[26]。

遼寧以人群為基礎的淋巴瘤10年OSR和RSR的水平分布為18.78%和22.24%。與國內(nèi)的研究結(jié)果相比，10年OSR顯著低于北京307醫(yī)院1992-2010年確診的患者水平(57.6%)，但與哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院1995-1997年確診的淋巴瘤患者水平相近。然而，與國外的生存率相比，本研究的10年OSR、RSR只有美國(OSR：41%，1982-2006年)、澳大利亞(RSR：46%，1982-2004年)開展人群研究的1/2，這與我國淋巴瘤患者5年生存率(36.9%)顯著低于國際先進水平的現(xiàn)狀相近[2，5-6]。其中，淋巴瘤的主體NHL患者10年OSR、RSR(16.67%、20.06%)略高于江蘇啟東1972-2011年開展的人群研究結(jié)果(12.76%、17.89%)，但與發(fā)達國家相比，仍然顯著低于哥倫比亞(OSR：46%)，美國(RSR：50.1%)等國家，HL亦是如此。本研究結(jié)果表明，遼寧省以人群為基礎的淋巴瘤患者10年生存率處于我國中等水平，但顯著低于發(fā)達國家。

放療、化療、手術(shù)是治療淋巴瘤常規(guī)采用的重要手段[27-28]。國外Tove W?sterlid等人[29]對2347名≥85歲的淋巴瘤患者研究也發(fā)現(xiàn)，未接受積極治療(放療、化療、手術(shù)、免疫治療)的患者死亡率比接受該類治療的患者增加了近三倍。此外，臨床分期是淋巴瘤患者很重要的預后因素，已有研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期越高，淋巴瘤10年生存率越低[8，24]。但由于治療方案具有臨床分期的針對性，本研究將二者結(jié)合。分析結(jié)果顯示早期常用治療、早期其他治療患者10年OSR、RSR均高于晚期常用治療、晚期其他治療患者，晚期常用治療、晚期其他治療的患者死亡風險是早期常用治療患者的2.03倍、2.82倍；不管處于早期還是晚期的患者，接受常用治療方式進行積極治療的患者10年OSR、RSR均高于采用其他治療方式的患者，其中晚期常用治療組患者10年OSR、RSR比晚期其他治療組患者高11%左右。本研究結(jié)果提示分期治療是淋巴瘤患者預后的一個重要影響因素，尤其是早期患者，及早就醫(yī)，積極采用常規(guī)治療可有效降低淋巴瘤患者的死亡風險；即使是晚期患者，仍可提高其生存率。值得重視的是，我省城市社區(qū)淋巴瘤患者就診時I-II期者僅占25.7%，顯著低于哥倫比亞(36.4%)[24]、美國(46%)[12]、英國(57%)[30]，提示淋巴瘤患者就診時機存在延遲現(xiàn)象，其可能為遼寧省淋巴瘤患者長期生存率較低的主要因素。因此，早診早治應成為淋巴瘤防控管理的重點，對提升淋巴瘤生存率具有重要意義。

針對具體治療方案的實施，本研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)方式聯(lián)合治療組患者生存率最高，單一療法不足以達到治療目的，而聯(lián)合治療能控制病情發(fā)展又能預防遠處轉(zhuǎn)移，聯(lián)合治療組能顯著提高淋巴瘤生存率[31]。因此，聯(lián)合采用常規(guī)治療方式勢必能夠有效提高淋巴瘤遠期生存率。

與許多其他癌癥一樣，大多數(shù)亞型的淋巴瘤(惰性疾病除外)生存率會隨著年齡的增長而急劇下降、老年患者的預后較差[32-33]。本研究表明年齡是影響淋巴瘤患者生存的另一個重要因素，65歲及以上組患者死亡風險是0～64歲組患者1.38倍，這與美國、英國等國家對淋巴瘤患者生存研究結(jié)果一致[12，34]。老年人生理功能隨著年齡的增長逐漸衰退，確診時可能患有其他基礎性疾病，對外科手術(shù)治療、放療、化療等治療的耐受力較低，在患病后更容易面臨死亡。提示社區(qū)或醫(yī)院應該加強宣教，提倡青年人定期體檢篩查，幫助高危年輕患者及時發(fā)現(xiàn)淋巴瘤，早診早治，提高患者的生存時間和生存質(zhì)量。

本研究表明，我省城市社區(qū)淋巴瘤患者的10年生存率顯著低于國外同類研究和國內(nèi)一些腫瘤?？漆t(yī)院報道的水平，提高淋巴瘤患者的早期診斷率，早期治療率，采用常用治療、聯(lián)合治療，將顯著提高我省淋巴瘤患者的長期生存率。