托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)癲癇患者認(rèn)知功能及血清炎癥因子等的影響*

查林燦 劉達(dá) 李永東 張周 楊萍

癲癇是由腦部神經(jīng)元異常放電所致的短暫且突 發(fā)的中樞神經(jīng)功能失常，為臨床常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病[1]。癲癇可導(dǎo)致大腦缺氧乃至窒息，引發(fā)暫時(shí)性的腦功能障礙，反復(fù)發(fā)作可影響感覺(jué)、認(rèn)知和記憶功能[2]。目前對(duì)于癲癇的治療尚無(wú)特效藥物，常采用抗癲癇藥物給予針對(duì)性治療。丙戊酸鈉是一種廣譜抗癲癇藥物，可對(duì)抗由多種原因?qū)е碌捏@厥，但其單一用藥臨床作用受限，大劑量使用會(huì)產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)[3]。托吡酯為臨床治療癲癇的有效藥物。本研究探討托吡酯與丙戊酸鈉聯(lián)合使用對(duì)于癲癇的治療效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年1 月武穴市中醫(yī)醫(yī)院收治的108 例癲癇患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[4]《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》中癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)腦電圖檢查確診；（2）近3 個(gè)月內(nèi)每周至少發(fā)作3 次；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心肝腎功能不全；（2）合并傳染性疾病；（3）合并顱腦占位性病變；（4）合并肺炎等全身炎癥性疾?。唬?）合并精神性非癲癇發(fā)作病史；（6）對(duì)本次研究所用藥物過(guò)敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=54）及對(duì)照組（n=54）。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)此研究?；颊呔炗唴⑴c同意書(shū)。

1.2 方法 對(duì)照組行丙戊酸鈉治療。丙戊酸鈉片（生產(chǎn)廠家：洛陽(yáng)伊龍藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41022917，規(guī)格：0.2 g/片）口服，5～10 mg/（kg·d），分兩次服用，持續(xù)治療7 d 后酌情增加藥量至15～20 mg/（kg·d），分兩次服用。觀察組行托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療。托吡酯（生產(chǎn)廠家：西安楊森制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020555，規(guī)格：25 mg/片）口服，25 mg/次，2 次/d。兩組均連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 認(rèn)知功能評(píng)分 于治療前及治療6 個(gè)月后，使用蒙特利爾認(rèn)知量表（MoCA）評(píng)估兩組患者的認(rèn)知功能，評(píng)分范圍0～100 分，分?jǐn)?shù)越高，認(rèn)知功能恢復(fù)情況越好[5]。

1.3.2 血清炎癥因子水平 于治療前及治療6 個(gè)月后，采集患者靜脈血5 mL，離心處理后分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。

1.3.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平 于治療前及治療6 個(gè)月后，采集患者靜脈血5 mL，離心處理后分離血清，使用ELISA 檢測(cè)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）及中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）水平。

1.3.4 事件相關(guān)誘發(fā)電位P300 波相關(guān)數(shù)值 于治療前及治療6 個(gè)月后，分別在患者頭皮位置放置電極CZ 和PZ，左耳垂和左手腕為參考電極接地，患者雙耳分別接受不同頻率的低音和高音刺激，患者接受刺激后，進(jìn)行按鍵反應(yīng)，記錄反應(yīng)時(shí)間、靶刺激誘導(dǎo)下P300 波的潛伏期和波幅。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究采用SPSS 22.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)開(kāi)展分析，計(jì)量資料用（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組中男29 例，女25 例。年齡20～63 歲，平均（37.42±2.31）歲。病程1～8 年，平均（4.31±1.10）年。對(duì)照組中男28 例，女26 例。年齡21～64 歲，平均（38.42±2.19）歲。病程1～8 年，平均（4.36±1.08）年。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組認(rèn)知功能評(píng)分比較 治療前，兩組的MoCA 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個(gè)月后，兩組的MoCA 評(píng)分均升高，觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組認(rèn)知功能評(píng)分結(jié)果比較[分，（）]

表1 兩組認(rèn)知功能評(píng)分結(jié)果比較[分，（）]

*與同組治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組的TNF-α、IL-1β 及IL-6 三項(xiàng)血清炎癥因子差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個(gè)月后，兩組的三項(xiàng)指標(biāo)均降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清炎癥因子水平比較[pg/mL，（）]

表2 兩組血清炎癥因子水平比較[pg/mL，（）]

*與同組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平比較 治療前，兩組的BDNF、NGF 及S100β 三項(xiàng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個(gè)月后，兩組的BDNF、NGF 均升高，觀察組均高于對(duì)照組；S100β均降低，觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平比較（）

表3 兩組神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)水平比較（）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組事件相關(guān)誘發(fā)電位P300 波相關(guān)數(shù)值比較 治療前，兩組的事件相關(guān)誘發(fā)電位P300 波的反應(yīng)時(shí)間、潛伏期及波幅差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個(gè)月后，兩組的反應(yīng)時(shí)間及潛伏期均降低，觀察組均低于對(duì)照組；波幅均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組事件相關(guān)誘發(fā)電位P300波相關(guān)數(shù)值比較（）

表4 兩組事件相關(guān)誘發(fā)電位P300波相關(guān)數(shù)值比較（）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

3 討論

癲癇為一種慢性、腦功能障礙性疾病，其反復(fù)發(fā)作會(huì)導(dǎo)致腦功能?chē)?yán)重?fù)p傷，影響認(rèn)知能力，降低患者的生活質(zhì)量。臨床治療癲癇主要采用藥物療法。丙戊酸鈉為臨床治療癲癇的主要藥物，其可降低抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的濃度及神經(jīng)元興奮性[6-7]。該藥物雖然具有廣譜性作用，但其療效具有一定的局限性，且單一用藥該藥作用廣譜但是療效局限，大劑量使用會(huì)產(chǎn)生較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)[8]。因此，臨床治療癲癇常采用聯(lián)合用藥方案。托吡酯是臨床治療癲癇的常用藥物，其可對(duì)神經(jīng)元發(fā)揮充分的保護(hù)作用，可提高神經(jīng)元對(duì)異常腦興奮的控制能力，優(yōu)化腦血管循環(huán)[9-10]。托吡酯進(jìn)入人體后，可截?cái)喟d癇患者腦部電壓所依靠的Na+通道，抑制腦部神經(jīng)元反復(fù)放電，降低腦部電壓，減少其對(duì)神經(jīng)元的刺激，并作用于谷氨酸受體，顯著發(fā)揮抗癲癇效果[11]。本研究結(jié)果顯示，接受托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療的癲癇患者腦電圖中事件相關(guān)誘發(fā)電位P300 波的反應(yīng)時(shí)間降低、潛伏期縮短、波幅增長(zhǎng)，提示托吡酯與丙戊酸鈉聯(lián)合使用可顯著改善癲癇患者的腦電圖狀態(tài)。

托吡酯抑制癲癇發(fā)作的主要機(jī)制為降低神經(jīng)系統(tǒng)的興奮反應(yīng)，從而對(duì)患者的腦功能起到顯著的保護(hù)效果，減少癲癇發(fā)作對(duì)患者認(rèn)知功能的影響[12-13]。本研究結(jié)果顯示，接受托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療的癲癇患者認(rèn)知功能改善程度顯著優(yōu)于單獨(dú)使用丙戊酸鈉治療的患者，提示托吡酯與丙戊酸鈉聯(lián)合使用可顯著改善癲癇患者的認(rèn)知功能，效果顯著。

癲癇發(fā)作伴隨著神經(jīng)元的異常放電，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能暫時(shí)失調(diào)，影響到膠質(zhì)細(xì)胞的功能，誘發(fā)大量炎癥因子釋放、形成炎癥反應(yīng)[14-15]。TNF-α、IL-1β 及IL-6 為三項(xiàng)代表性的血清炎癥因子，其可提高神經(jīng)元的興奮性，增加神經(jīng)元異常放電的可能性[16]。本研究結(jié)果顯示，接受托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療的癲癇患者的TNF-α、IL-1β 及IL-6 水平均顯著低于單獨(dú)使用丙戊酸鈉治療的患者，提示托吡酯與丙戊酸鈉聯(lián)合使用可顯著改善癲癇患者的機(jī)體炎癥狀態(tài)。

癲癇病灶區(qū)的神經(jīng)元的頻繁放電會(huì)損傷神經(jīng)元功能，極大地降低神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。BDNF 是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，與酪氨酸受體激酶的親和性較強(qiáng)，兩者結(jié)合后，對(duì)多種酶類(lèi)的活性具有激活作用[17]。相關(guān)研究顯示，BDNF 可控制興奮性氨基酸的釋放、對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)過(guò)度鈣離子內(nèi)流產(chǎn)生抑制，從而保護(hù)神經(jīng)元的功能[18-19]。NGF 與BDNF 同為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其具有非選擇性，由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及腦神經(jīng)元合成，可促進(jìn)髓鞘及軸突形成，加速神經(jīng)元細(xì)胞增殖，其含量可反應(yīng)神經(jīng)組織對(duì)外界損傷的抵御程度。S100β 是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，在膠質(zhì)細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)量。當(dāng)患者癲癇發(fā)作時(shí)，其在機(jī)體中的表達(dá)量會(huì)顯著升高，從而引發(fā)神經(jīng)元異常放電，最終導(dǎo)致神經(jīng)損傷[20]。本研究結(jié)果顯示，接受托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療的癲癇患者的BDNF、NGF 及S100β 水平顯著優(yōu)于單獨(dú)使用丙戊酸鈉治療的患者，提示托吡酯與丙戊酸鈉聯(lián)合使用可顯著改善癲癇患者的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。

綜上所述，托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇可改善患者的認(rèn)知功能，降低炎癥反應(yīng)，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，效果顯著。