通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼莫地平對腦小血管病合并認(rèn)知功能障礙患者的療效

林金財 林素桔 張佳佳

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一種較為常見的腦血管疾病，相較于腦內(nèi)大血管疾病，CSVD 癥狀較輕，甚至無明顯臨床癥狀，往往容易被臨床忽視[1]。但研究顯示，CSVD屬于全腦性損傷，起病隱匿，進(jìn)程緩慢，易造成認(rèn)知與情感障礙、總體功能下降等問題，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[2]。目前，西藥治療中尼莫地平屬于常用藥物，對缺血性腦損傷有保護(hù)作用，而中醫(yī)認(rèn)為CSVD 發(fā)病主要與腦絡(luò)榮氣虛滯有關(guān)，患者多因脈絡(luò)空虛，肝腎虧虛，而瘀血阻絡(luò)，腦竅不通，外邪入侵，而久病腦失所養(yǎng)，氣血運行失常，瘀痰衍生于腦，相互影響繼而發(fā)病[3]。通心絡(luò)膠囊作為中成藥的一種，現(xiàn)被廣泛應(yīng)用于冠心病、高血壓等疾病的治療中，證實其具有活血通絡(luò)的效果[4]。因此，本研究旨在探究通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼莫地平治療CSVD 合并認(rèn)知功能障礙患者的效果，詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2017 年12 月-2020 年12 月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬寧德中醫(yī)院接受治療的82 例CSVD 合并認(rèn)知功能障礙患者為受試對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)、MRI、頭顱CT 等影像學(xué)檢查均符合文獻(xiàn)[5]《中國腦小血管病診治共識》中有關(guān)CSVD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙，參照文獻(xiàn)[6]蒙特利爾認(rèn)知功能評定表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分≤25 分；（3）頸部血管超聲檢查無明顯頸動脈狹窄征象；（4）治療配合度高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并顱內(nèi)腫瘤、閉合性損傷等影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；（2）合并系統(tǒng)性疾病及影響因素導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙；（3）腦MRI提示大面積梗死；（4）伴有癲癇或病情不穩(wěn)定的心腦血管疾病。根據(jù)治療方案不同分為觀察組（n=42）與對照組（n=40）。本次研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療，包括抗血小板、清除自由基、控制血壓、血糖、血脂等基礎(chǔ)治療；對照組加用尼莫地平治療：口服尼莫地平片（生產(chǎn)廠家：亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H14022821，規(guī)格：20 mg×50 s），根據(jù)病情選擇個體化用藥劑量，30～120 mg/d，3 次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療：口服通心絡(luò)膠囊（生產(chǎn)廠家：石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z19980015，規(guī)格：0.26 g×30 s）2～4 粒/次，3 次/d。兩組均治療3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 認(rèn)知功能 于治療前、治療3 個月后，采用MoCA 及簡易精神狀態(tài)評定（mini-mental status examination，MMSE）量表評估，MoCA 涵蓋注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等8 個認(rèn)知領(lǐng)域的11 個檢查項目，總分30 分，≥26 分為正常，而MMSE 包括定向力、記憶力、注意力等5 項，總分30 分，得分＜27 分的評估為認(rèn)知功能障礙[7]。

1.3.2 腦血流灌注指標(biāo) 于治療前、治療3 個月后，應(yīng) 用SOMATOM Defintion AS64 型128層螺旋CT機(jī)（西門子公司生產(chǎn)）動態(tài)掃描橫軸位，獲得圖像后上傳至工作站，并排除CT 值＜30 HU 或＞120 HU，以避免顱骨及腦脊液的影響，取4 個感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）的平均值則為最終值，記錄腦血流 量（cerebral blood volume，CBV）、腦血流速度（cerebral blood flow，CBF）及平均通過時間（mean transit time，MTT）。

1.3.3 血清神經(jīng)生化標(biāo)志物 于治療前、治療3 個月后，采集患者清晨空腹靜脈血3～5 mL，離心處理，取血清保存待測，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測中樞神經(jīng)特異蛋白（soluble protein-100β，S100β）、腦源性神經(jīng)生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）水平，采用高壓毛細(xì)管電泳儀計算同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平，試劑盒來自上海晶抗生物工程有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明說進(jìn)行操作。

1.3.4 炎癥因子 于治療前、治療3 個月后，采集患者靜脈血常規(guī)處理，采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（上海臻科生物科技有限公司）測定患者白細(xì)胞介素-16（interleukin-16，IL-16）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法試劑盒（武漢明德生物科技股份有限公司）測定C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平，操作均嚴(yán)格按照試劑盒自帶說明書進(jìn)行。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，包括低血壓、皮膚刺痛、頭痛、胃腸道不適、惡心等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計量資料以（）表示，組間對比使用獨立t檢驗，組內(nèi)對比使用配對t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，使用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組：男28 例，女14例；年齡41～82 歲，平均（67.52±8.17）歲；病程5～10 年，平均（7.26±2.58）年；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?8 例，高血脂12 例，糖尿病7 例，冠心病5 例；對照組：男26 例，女14 例；年齡44～85 歲，平均（67.21±7.14）歲；病程3～9 年，平均（7.10±2.48）年；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?0 例，高血脂14 例，糖尿病8 例，冠心病4 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組認(rèn)知功能比較 治療3 個月后，兩組MoCA、MMSE 量表評分較治療前均升高（P＜0.05），且觀察組均高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組MoCA、MMSE量表評分比較[分，（）]

表1 兩組MoCA、MMSE量表評分比較[分，（）]

*與同組治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組腦血流灌注指標(biāo)比較 治療3 個月后，兩組CBV、CBF 較治療前均提高，MTT 較治療前下降（P＜0.05），且觀察組均優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組CBV、CBF、MTT比較（）

表2 兩組CBV、CBF、MTT比較（）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.4 兩組血清神經(jīng)生化標(biāo)志物比較 治療3 個月后，兩組S100β、NSE、Hcy 水平較治療前均下降（P＜0.05），而BDNF 水平較治療前均上升（P＜0.05），且觀察組S100β、NSE、Hcy 均低于對照組，BDNF高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組S100β、BDNF、NSE、Hcy水平比較（）

表3 兩組S100β、BDNF、NSE、Hcy水平比較（）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.5 兩組炎癥因子比較 治療3 個月后，兩組IL-16、TNF-α、CRP 水平較治療前均下降（P＜0.05），且觀察組均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組IL-16、TNF-α、CRP水平比較（）

表4 兩組IL-16、TNF-α、CRP水平比較（）

*與同組治療前相比，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 治療過程中，觀察組共出現(xiàn)2 例胃腸道不適，1 例低血壓，1 例惡心，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.52%（4/42），對照組出現(xiàn)4 例低血壓，2 例胃腸道不適，1 例皮膚刺痛，1 例頭痛，不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%（8/40），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.800，P＞0.05）。均較輕微，給予對癥處理后即可恢復(fù)，無須停藥。

3 討論

CSVD 于臨床指的是因顱內(nèi)小血管病變引起的臨床體征、認(rèn)知功能、影像學(xué)、病理學(xué)變化的綜合征，在影像學(xué)方面主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松或高信號、血管周圍間隙擴(kuò)大等，以往常被認(rèn)為是因環(huán)境、年齡等因素導(dǎo)致的正?，F(xiàn)象，臨床治療尚無特效藥[8]。CSVD 患者感覺、運動神經(jīng)功能的損傷相對較輕，但隨著疾病進(jìn)展，認(rèn)知功能下降及精神情感異常是其共同特性，嚴(yán)重者可并發(fā)癡呆，對患者生活造成嚴(yán)重影響[9]?，F(xiàn)臨床針對此病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與慢性缺血性或低灌注損害、血腦屏障破壞、小血管結(jié)構(gòu)改變、炎癥反應(yīng)等有關(guān)；及早用藥以控制腦損傷，有助于恢復(fù)腦部血液循環(huán)，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)[10]。而如何選取合理有效的藥物改善腦損傷及緩解認(rèn)知障礙是臨床研究的重點。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的認(rèn)知功能得到更為明顯的改善，則可歸功于兩者藥物聯(lián)合從不同途徑作用，進(jìn)而起到更為理想的協(xié)同效果。分析原因，尼莫地平是一種鈣離子通道阻滯劑，脂溶性較高，服用后可快速穿透血腦屏障，阻斷異常的鈣離子內(nèi)流，增加腦血流，減輕腦損傷，也能抑制腦血管周圍脂質(zhì)沉積及纖維變性的發(fā)生，并能直接作用于神經(jīng)元，改善神經(jīng)元功能，促進(jìn)認(rèn)知功能的恢復(fù)[11]。通心絡(luò)膠囊屬于臨床治療心腦血管疾病的常用復(fù)方制劑，其主要成分包括人參、水蛭、赤芍、全蝎、土鱉蟲、蜈蚣、降香等，諸藥材合用共奏活血通絡(luò)的功效[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)治療3 個月后，兩組CBV、CBF 較治療前均升高，MTT 較治療前均下降（P＜0.05），且觀察組均優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示觀察組用藥方案可有效改善血流狀態(tài)，這可能是因為尼莫地平聯(lián)合通心絡(luò)膠囊中水蛭提取物可擴(kuò)張腦血管，還可抑制血小板及白細(xì)胞聚集。周季蘭等[13]采用通心絡(luò)膠囊治療高血壓腦出血，發(fā)現(xiàn)其具有改善患者神經(jīng)缺損癥狀，降低炎癥反應(yīng)等效果。權(quán)青云等[14]給予血管性認(rèn)知功能障礙患者通心絡(luò)膠囊治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可有效降低氧化應(yīng)激水平，并有利于其精神狀態(tài)及認(rèn)知功能的恢復(fù)。

本研究中，治療3 個月后觀察組BDNF 水平明顯上升，而S100β、NSE、Hcy、IL-16、TNF-α、CRP 水平均明顯下降，提示觀察組用藥方案可有效改善血流狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)并促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)。分析原因：Hcy 參與人體含硫氨基酸的代謝，可誘導(dǎo)炎癥因子的釋放及氧自由基的增加，S100β 作為鈣離子結(jié)合蛋白的一種，主要維持神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子平衡，正常生理條件下水平極低，一旦腦損傷后其通過血腦屏障大量釋放，高鳴等[15]研究發(fā)現(xiàn)血清S100β 水平是腦小血管病患者發(fā)生非癡呆性血管性認(rèn)知障礙的獨立危險因素。BDNF 于人體內(nèi)集中分布于海馬及皮質(zhì)區(qū)，一旦發(fā)生腦損傷，則可發(fā)揮抑制神經(jīng)元凋亡的作用，是修復(fù)神經(jīng)及增強其再生功能的主要細(xì)胞因子[16]。NSE 是臨床評估顱腦損傷較為常見的指標(biāo)。既往研究指出，CSVD 患者血流狀態(tài)異常，且普遍處于炎癥狀態(tài)，常見的炎癥生物學(xué)指標(biāo)有IL-16、TNF-α、CRP 等，可能是由于腦缺血可引起神經(jīng)炎癥因子的釋放，炎癥因子可介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙致使血腦屏障破壞，造成血管反應(yīng)性及自動調(diào)節(jié)功能受損，并可激活膠質(zhì)細(xì)胞，損害細(xì)胞外基質(zhì)[17]。另外，尼莫地平可擴(kuò)張腦血管，還可抑制血小板及白細(xì)胞聚集，降低炎癥因子的釋放，降低紅細(xì)胞剛性與血液黏度；同時，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，通心絡(luò)膠囊中人參紅皂苷結(jié)構(gòu)可延緩海馬CA1 區(qū)突觸功能衰退，起到增強記憶力的效果，還可通過多途徑對心腦血管起到保護(hù)效應(yīng)，且動物實驗結(jié)果顯示卵磷脂、氨基酸及鞘脂等與阿爾茨海默病小鼠的代謝密切相關(guān)；通心絡(luò)膠囊成分中水蛭提取物具有顯著抗血栓效果，可有效降低血小板黏附性，并抑制血清總膽固醇等的升高，進(jìn)而起到顯著降血脂效果；赤芍可通過抑制細(xì)胞凋亡、阻斷鈉離子通道等作用機(jī)制對神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)效果，其主要成分芍藥苷還可抑制促炎因子的釋放，從而修復(fù)腦損傷，且還可抑制糖基化-氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高記憶力等。本研究結(jié)果也顯示，治療期間，兩組不良反應(yīng)率對比無統(tǒng)計學(xué)差異，提示研究組用藥方案未增加不良反應(yīng)。

綜上所述，通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼莫地平治療CSVD 可有利于患者認(rèn)知功能的恢復(fù)，其作用機(jī)制可能與改善腦血流循環(huán)、降低炎癥因子、調(diào)節(jié)神經(jīng)因子等有關(guān)，值得推廣。