抗PD-1免疫治療聯(lián)合放療在鼻咽癌患者中的應(yīng)用效果及對腫瘤標(biāo)志物的影響

藍(lán)清華 曾慶芳 詹濤 鐘建明

鼻咽癌（NPC）主要來自鼻咽部上皮細(xì)胞，多位于頭頸部，是常見的惡性腫瘤之一。放療是鼻咽癌的主要治療方法，能改善鼻咽癌局部控制和患者的總生存期（OS）[1-2]。T 細(xì)胞免疫療法和免疫檢查點(diǎn)抑制為臨床治療腫瘤提供新的思路，免疫治療已經(jīng)成為治療腫瘤的新興方式[3]。程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體1（PD-L1）單抗是免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的關(guān)鍵，具有顯著的抗腫瘤作用，且在臨床中已經(jīng)得到廣泛的使用[4-6]。Zeng 等[7]發(fā)現(xiàn)PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腫瘤方面取得新的突破。本研究探討抗PD-1 免疫治療聯(lián)合放療在鼻咽癌患者的臨床療效及對腫瘤標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-2022 年1 月贛州市腫瘤醫(yī)院內(nèi)科三區(qū)收治的鼻咽癌患者113 例患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)過CT、MRI、血清中EB 病毒相關(guān)抗體檢測，參照文獻(xiàn)[8]《中醫(yī)耳鼻喉科學(xué)》確診；（2）愿意接受放療；（3）思維清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神障礙或者依從性較差；（2）近1 個(gè)月內(nèi)接受化療或者其他治療方法；（3）嚴(yán)重肝腎功能障礙；（4）慢性病處于發(fā)作期；（5）拒絕接受抗PD-1 治療或者終末期。依據(jù)治療方式的不同分為觀察組（n=57）和對照組（n=56），本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均給予單抗PD-1 治療，方法：靜滴特瑞普利單抗注射液[生產(chǎn)廠家：蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20180015，規(guī) 格：240 mg（6 mL）/ 瓶] 用 法：240 mg/次，21 d 為一療程。對照組單用PD-1 抑制劑，連續(xù)用藥一直到腫瘤進(jìn)展或者患者出現(xiàn)不可耐受的現(xiàn)象。觀察組在此基礎(chǔ)上均給予放療。患者取仰臥位，熱塑面罩固定頭頸部位，然后進(jìn)行CT 檢查。然后將掃描的資料上傳到三維治療系統(tǒng)，由專業(yè)醫(yī)師畫出靶區(qū)，鼻咽腫瘤體積（GTVnx）為70.06 Gy、頸部淋巴體積（GTVnd）為65.28 Gy，原發(fā)腫瘤2～2.3 Gy，分割次數(shù)為33 次，5 次/周，依據(jù)患者治療協(xié)作組（RTOG）0615 和RTOG0225 的情況評估危及器官限制劑量和計(jì)劃。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1 個(gè)月后進(jìn)行指標(biāo)評價(jià)。（1）客觀緩解率：經(jīng)過CT 影像學(xué)檢測，采用面積軟件確定腫瘤的大小，取其平均值。依據(jù)患者腫瘤大小確定臨床療效。完全緩解（CR）：1 個(gè)月后經(jīng)過影像CT 檢查，所有腫瘤目標(biāo)已經(jīng)消失。部分緩解（PR）：1 個(gè)月后經(jīng)過影像CT 檢查，所有目標(biāo)腫瘤消失50%以上。穩(wěn)定（SD）：1 個(gè)月后經(jīng)過影像CT 檢查腫瘤無任何變化；進(jìn)展（PD）：1 個(gè)月后經(jīng)過影像CT 檢查腫瘤增加25%以上，且出現(xiàn)新的腫瘤。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）腫瘤標(biāo)志物：分別采用治療前后清晨空腹血4 mL，以3 500r/min 離心5 min，置于4～5 ℃冰箱保存，采用免疫化學(xué)夾心法檢測鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC），以SCC 大于等于2.5 ng/mL 為陽性標(biāo)準(zhǔn)。CEA 測定結(jié)果以0～10 ng/mL 為標(biāo)準(zhǔn)，采用CEA 定量檢測試劑盒進(jìn)行檢測，試劑盒由新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程有限股份公司提供，具體操作參照說明書。（3）外周血T 細(xì)胞表面PD-1、CD8+、自然殺傷（NK 細(xì)胞）表達(dá)水平：分別于治療前后清晨空腹肘部靜脈采血4 mL，采用流式細(xì)胞儀檢測患者CD8+、NK 細(xì)胞、PD-1。（4）生活質(zhì)量：分別于治療前后采用鼻腔鼻竇結(jié)局測試-20（SNOT-20）量表中文版和癌癥患者生命質(zhì)量測定量表（QLQ-C30）對患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評估。SNOT-20 中文版：包括鼻腔部癥狀、鼻竇炎癥狀、睡眠障礙和情感障礙4 個(gè)領(lǐng)域，包含有20 個(gè)項(xiàng)目。每個(gè)項(xiàng)目0～3 分，分?jǐn)?shù)越低，則表示患者的生活質(zhì)量越好[9]。QLQ-C30量表：包含軀體、心理、社會(huì)功能、認(rèn)知方面及角色5 個(gè)方面，分?jǐn)?shù)為0～100 分，分?jǐn)?shù)越高則表示生活質(zhì)量越好[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 27.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定性資料采用率（%）表示，計(jì)量資料以（）表示，以χ2進(jìn)行非連續(xù)性變量檢驗(yàn)，以t檢驗(yàn)進(jìn)行連續(xù)性數(shù)據(jù)組間比較，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男29 例，女28 例；年齡31～75 歲，平均（46.58±10.26）歲；臨床分期：Ⅰ期10 例，Ⅱ期12 例，Ⅲ期16 例，Ⅳ期19 例。對照組男28 例，女28 例；年齡30～76 歲，平均（46.63±10.52）歲；臨床分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期15 例，Ⅲ期14 例，Ⅳ期15 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組客觀緩解率比較 治療后觀察組ORR 為80.70%，明顯高于對照組的64.29%（χ2=4.345，P=0.037），見表1。

表1 兩組客觀緩解率比較[例（%）]

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較 治療前，兩組SCC、CEA 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組SCC、CEA 水平均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較[ng/mL，（）]

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較[ng/mL，（）]

2.4 兩組外周血T 細(xì)胞表面PD-1、CD8+、NK 細(xì)胞表達(dá)水平比較 治療前，兩組PD-1、CD8+、NK細(xì)胞表達(dá)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組PD-1、CD8+表達(dá)水平均明顯升高（P＜0.05），觀察組PD-1、CD8+均高于對照組（P＜0.05），兩組治療后NK 細(xì)胞與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后NK 細(xì)胞比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 外周血T細(xì)胞表面PD-1、CD8+、NK細(xì)胞表達(dá)水平比較[%，（）]

表3 外周血T細(xì)胞表面PD-1、CD8+、NK細(xì)胞表達(dá)水平比較[%，（）]

2.5 兩組生活質(zhì)量比較 治療前，兩組SNOT-20、QLQ-C30 評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組SNOT-20 評分均降低，觀察組低于對照組（P＜0.05），兩組QLQ-C30 評分均升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組生活質(zhì)量比較[分，（）]

表4 兩組生活質(zhì)量比較[分，（）]

3 討論

鼻咽癌是多發(fā)生于頭頸部的惡性腫瘤，經(jīng)過調(diào)查顯示，我國每年鼻咽癌的發(fā)病率占全球的80%～85%[11]。鼻咽癌早期患者無明顯的癥狀，一旦確診則為中晚期，給臨床治療帶來嚴(yán)重的困難，且鼻咽癌是一種低分化鱗癌，大部分患者對放療較為敏感，還會(huì)損傷正常組織細(xì)胞，并且治療后患者還容易出現(xiàn)皮膚潰爛、疼痛、口腔黏膜炎等并發(fā)癥。目前，抗PD-1 免疫治療聯(lián)合放療是臨床治療鼻咽癌的首選方式。腫瘤組織中PD-1 表達(dá)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）及腫瘤組織的突變負(fù)荷（TMB）均已經(jīng)成為預(yù)測免疫治療的指標(biāo)，但是其預(yù)測效果尚未明確。PD-1 主要表達(dá)在T/B 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、間充至細(xì)胞及NK 細(xì)胞。其主要配體是PD-L1，人類重組蛋白（APCs）、造血細(xì)胞和上皮細(xì)胞均有表達(dá)，但是在腫瘤細(xì)胞存在過表達(dá)的現(xiàn)象[12]。腫瘤細(xì)胞殺傷機(jī)制是腫瘤細(xì)胞和免疫效應(yīng)細(xì)胞的相互表達(dá)過程中，其腫瘤細(xì)胞表面PD-L1 結(jié)合免疫效應(yīng)細(xì)胞表面的PD-1，表達(dá)出免疫抑制信號(hào)[13]。PD-1 抑制劑是隔斷PD-1/PDL1 通路，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫作用，進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用。若免疫治療產(chǎn)生作用，則抗PD-1 治療可以活化免疫細(xì)胞和效應(yīng)T 細(xì)胞下游細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的變化[14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的客觀緩解率高于對照組，治療后兩組SCC、CEA 水平均降低，且觀察組均低于對照組，表明抗PD-1 免疫治療聯(lián)合放療可改善鼻咽癌患者臨床療效，抑制腫瘤細(xì)胞，改善預(yù)后。夏念等[15]研究表明，化療藥物用于腫瘤細(xì)胞的亞致死損傷時(shí)，對細(xì)胞DNA 的修復(fù)起到抑制作用，且同步腫瘤細(xì)胞，提高放射治療的敏感性。腫瘤標(biāo)志物是臨床治療鼻咽癌患者常用的輔助檢查手段[16]。CEA 是人胚胎特異性抗原，腫瘤的療效、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移與CEA 的動(dòng)態(tài)變化密切相關(guān)。鄧偉明等[17]研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌組織中大量存在CEA，其細(xì)胞的凋亡與脫落，均可以檢測到。SCC 指標(biāo)也是臨床常檢測的腫瘤標(biāo)物，且與多種腫瘤存在一定的相關(guān)性[18]。PD-1 屬于CD28 類的一種，其中主要表達(dá)位于表面CD4+細(xì)胞和CD28+細(xì)胞。Miyake等[19]發(fā)現(xiàn)PD-1 表達(dá)水平越高，則表明PD-1 抑制作用越好。CD8+細(xì)胞是一種具有細(xì)胞毒T 細(xì)胞，其主要效應(yīng)抗腫瘤免疫[20]。NK 細(xì)胞具有直接殺傷靶細(xì)胞效應(yīng)，在抗腫瘤免疫和阻止病毒感染中起著重要的作用[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床治療后PD-1、CD8+表達(dá)水平與治療前比較均升高，提示抗PD-1 免疫治療聯(lián)合放療能改善鼻咽癌患者的免疫功能[22]。PD-1 抗體阻斷PD-1 的識(shí)別過程且恢復(fù)部分T 淋巴細(xì)胞的功能和數(shù)量，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞具有免疫耐受能力[23-24]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組SNOT-20 評分、QLQ-C30 評分均明顯改善，觀察組改善程度更加明顯，表明抗體PD-1 免疫治療聯(lián)合放療在鼻咽癌患者中臨床效果更加顯著，改善患者的生活質(zhì)量[25]。

綜上所述，抗PD-1 免疫治療聯(lián)合放療治療鼻咽癌患者臨床效果顯著，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善機(jī)體免疫功能和生活質(zhì)量，在臨床有良好的應(yīng)用價(jià)值。