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    催乳素及血管抑制素對哺乳動物卵泡發(fā)育的調(diào)控作用研究進(jìn)展

    2022-10-12 13:17:42謝社風(fēng)高鳳磊韓貝貝李承德衛(wèi)恒習(xí)
    中國畜牧雜志 2022年10期
    關(guān)鍵詞:催乳素下丘腦垂體

    謝社風(fēng),高鳳磊,李 菊,韓貝貝,李承德,衛(wèi)恒習(xí),3*

    (1.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院,國家生豬種業(yè)工程技術(shù)研究中心,廣東省農(nóng)業(yè)動物基因組學(xué)與分子育種重點實驗室,廣東廣州 510642;2.廣東農(nóng)工商職業(yè)技術(shù)學(xué)院熱帶農(nóng)林學(xué)院,廣東廣州 510507;3.嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實驗室茂名分中心,廣東茂名 525000)

    催乳素(Prolactin,PRL)又稱促乳素,最初因其能夠刺激鴿子嗉囊上皮細(xì)胞增生,生成嗉囊乳而得名,與生長激素(Growth Hormone,GH)、胎盤催乳素(Placental Lactogen,PL)、催乳素樣蛋白(Prolactin-Like Proteins,PLP)和催乳素相關(guān)蛋白(Prolactin-Related Proteins,PRP)形成PRL 激素家族,PRL 家族在結(jié)構(gòu)上具有相似性,可能是從一個祖先基因進(jìn)化而來。PRL 具有300 多種已知的生理功能,在動物生殖、妊娠和哺乳、生長發(fā)育、內(nèi)分泌和代謝、免疫調(diào)節(jié)、水電解質(zhì)平衡、促進(jìn)血管生成、行為和癌癥等方面具有重要的調(diào)控作用。然而,由PRL 蛋白水解產(chǎn)生的一種非典型形式的N 末端催乳素片段具有抗血管生成、抗血管舒張和抗血管通透性作用,未水解的PRL 中不存在抗血管生成特性,這些抗血管生成片段被命名為血管抑制素(Vasoinhibin,Vi)。PRL 和Vi 作為血管生成的刺激劑和抑制劑構(gòu)成了一種有效且獨特的調(diào)節(jié)機(jī)制,二者可能涉及不同信號受體的利用。PRL 通過與催乳素受體(Prolactin Receptor,PRLR)結(jié)合后作用于靶細(xì)胞,發(fā)揮其生理功能;但Vi 似乎通過不同的受體發(fā)出信號,這些受體迄今為止尚未明確。

    雌性動物處于妊娠期或哺乳期時,PRL 的循環(huán)水平顯著升高,高水平的PRL 會通過抑制下丘腦促性腺激素釋放激素(Gonadotrophin Releasing Hormone,GnRH)的分泌而降低垂體促性腺激素(Gonadotrophins,Gn)的分泌,進(jìn)而抑制卵泡發(fā)育。PRL 的分泌受到下丘腦分泌的多巴胺的強(qiáng)直抑制控制。在生產(chǎn)或臨床上,PRL 分泌過高比PRL 分泌不足更為常見,任何干擾下丘腦多巴胺合成分泌、多巴胺向垂體的運送過程或多巴胺作用于多巴胺受體的過程,均可引起PRL 抑制性調(diào)節(jié)的減弱而使PRL 濃度升高,發(fā)生高催乳素血癥(Hyperprolactinemia,HPRL)。HPRL 是因各種原因引起的外周血PRL 水平持續(xù)高于正常值的狀態(tài),以下丘腦-垂體-性腺軸內(nèi)分泌紊亂為特征,多發(fā)于女性患者,可造成女性月經(jīng)不調(diào)甚至閉經(jīng)、不孕不育、乳房腫大、溢乳和男性性功能障礙等。母豬斷奶后PRL水平降低,卵泡才能得以繼續(xù)發(fā)育,在生產(chǎn)上通過調(diào)控母豬斷奶后的PRL 水平能夠?qū)崿F(xiàn)卵泡發(fā)育和發(fā)情的同步化,表明PRL 是經(jīng)產(chǎn)母豬卵巢卵泡功能的重要生理調(diào)控因子。母豬斷奶后不發(fā)情可能與PRL 水平異常有關(guān)。

    本文對PRL 與Vi 的結(jié)構(gòu)與分泌調(diào)節(jié)、作用機(jī)制以及高水平PRL 在哺乳動物卵泡發(fā)育過程中的抑制調(diào)節(jié)作用的可能機(jī)制進(jìn)行了綜述,以期為探究動物卵泡發(fā)育調(diào)控機(jī)制提供參考。

    1 PRL 與Vi 的結(jié)構(gòu)

    PRL 是由垂體前葉嗜酸性細(xì)胞合成與分泌的一種蛋白激素,由單一多肽鏈組成,其相對分子質(zhì)量約為23 ku,廣泛分布于多種組織器官。人、牛和豬的PRL由199 個氨基酸組成,大鼠和小鼠的PRL 有197 個氨基酸。PRL 分子內(nèi)部含有3 個二硫鍵,位于氨基端、羧基端及中間區(qū)的三對半胱氨酸之間,使分子形成3 個環(huán)(L1-3),其三級結(jié)構(gòu)中有4 個-螺旋(“上-上-下-下”,H1-4)呈反向平行排列。PRL 經(jīng)過多種翻譯后修飾,可形成分子量不同的PRL 變體:單體、二聚體和多聚體,糖基化、磷酸化和硫酸化都可使PRL 的結(jié)構(gòu)和活性發(fā)生改變。成熟的PRL 蛋白分子有2 個結(jié)合位點,其氨基酸序列比較保守。

    PRL 經(jīng)蛋白水解可以產(chǎn)生Vi,可抑制毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長。據(jù)報道,Vi 不存在特異的編碼基因,中樞及外周水平的組織蛋白酶D(Cathepsin D,CTSD)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白1(Bone Morphogenetic Protein-1,BMP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metallo proteinases,MMPs)在連接第3 和第4 個-螺旋的長環(huán)附近或之內(nèi)的對應(yīng)位點切割全長PRL,去除C-端部分片段(第4 個-螺旋),產(chǎn)生分子量范圍在11~18 ku的血管抑制素(Vis)(圖1)。Vis 均共享全長PRL的NH末端區(qū)域,由PRL 蛋白水解產(chǎn)生的COOH 末端片段不具有血管抑制素樣活性,Vis 與全長PRL 的作用完全不同。未切割的PRL 沒有抗血管生成特性,表明構(gòu)象變化產(chǎn)生了新的生物活性域。分子動力學(xué)(Molecular Dynamic,MD)模擬表明,H4 的丟失暴露了PRL 的疏水核,通過環(huán)1(L1)的運動及其與-螺旋1(H1)的相互作用導(dǎo)致分子壓縮成三螺旋束,產(chǎn)生新的L1 構(gòu)象,具有不同于PRL 的靜電和疏水表面,可能對應(yīng)于Vi 的生物活性域。

    圖1 PRL 經(jīng)組織蛋白酶裂解產(chǎn)生Vi 示意圖[5]

    2 PRL 與Vi 的分泌調(diào)節(jié)

    2.1 PRL 的分泌調(diào)節(jié) 腺垂體是PRL 的主要合成分泌部位,PRL 也在垂體外部位產(chǎn)生,包括下丘腦和不同的腦區(qū)、卵巢、乳腺、胸腺、子宮內(nèi)膜、子宮肌、胎盤、子宮蛻膜、淚腺、淋巴組織和免疫系統(tǒng)等許多部位都發(fā)現(xiàn)有PRL 合成和分泌,但有些部位(如子宮蛻膜、胎盤)分泌的PRL 結(jié)構(gòu)上與垂體PRL 相同,并與相同的受體結(jié)合,但其作用針對特定部位,與垂體PRL 的調(diào)節(jié)不同,在一定情況下可以補(bǔ)充垂體PRL 的不足。

    垂體PRL 的分泌受下丘腦、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子等許多因素控制。其中,下丘腦對PRL 的分泌具有雙重調(diào)節(jié)作用,下丘腦既可分泌催乳素釋放抑制因子(Prolactin Release-Inhibiting Factors,PIFs),又可分泌催乳素釋放因子(Prolactin Releasing Factors,PRFs);但在生理情況下,下丘腦主要以抑制PRL分泌為主。多巴胺(Dopamine,DA)是下丘腦分泌的最主要且作用最強(qiáng)的PIF,多巴胺釋放到垂體門靜脈毛細(xì)血管中,作用于垂體前葉嗜酸性細(xì)胞上的多巴胺D2 受體,下調(diào)PRL 基因表達(dá)而抑制PRL的分泌。參與抑制PRL 分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌多巴胺(Neuroendocrine Dopamine,NEDA)神經(jīng)元主要包括結(jié)節(jié)垂體(Tuberohypophyseal,THDA)、腦室周圍垂體(Periventricular Hypophyseal,PHDA)和結(jié)節(jié)漏斗(Tuberoinfundibular,TIDA)神經(jīng)元,TIDA 神經(jīng)元在下丘腦調(diào)節(jié)PRL 分泌中起最突出的作用。同時,PRL 通過自分泌或/和旁分泌的途徑與腦室內(nèi)的PRLR結(jié)合,誘導(dǎo)多巴胺合成的限速酶酪氨酸羥化酶(Tyrosine Hydroxylase,TH)絲氨酸磷酸化引起酶活性增加,以及誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5(Signal Transducer and Activator of Transcription 5,STAT5)磷酸化增加酪氨酸羥化酶mRNA 的表達(dá),促進(jìn)下丘腦多巴胺的合成,形成短循環(huán)負(fù)反饋機(jī)制調(diào)控自身的分泌。多巴胺受體有許多亞型,主要是D2 受體在影響PRL 的合成及分泌。利用多巴胺D2 受體抑制劑左舒必利、奮乃靜等藥物,可促進(jìn)PRL 分泌,利用多巴胺D2 受體激活劑溴隱亭、培高利特等,可降低PRL 分泌。除了多巴胺,促性腺激素聯(lián)合肽(GnRH-Associated Peptide,GAP)、促黑素細(xì)胞激素(alpha-Melanocyte-Stimulating Hormone,-MSH)、-氨基丁酸(Gamma-Aminobutyric Acid,GABA)等對PRL 的釋放也有抑制作用;催乳素釋放肽(Prolactin-Releasing Peptide,PrRP)、促甲狀腺素釋放激素(Thyrotrophin-Releasing Hormone,TRH)、膽囊收縮素(Cholecystokinin,CCK)、作用于血管的腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide,VIP)、生長激素釋放激素(Growth Hormone Releasing Hormone,GHRH)、類阿片物(Opioids,OP)、神經(jīng)降壓素、P物質(zhì)、縮宮素、Galanin 和抗利尿激素都具有促進(jìn)PRL釋放的作用。PIFs 與PRFs 間存在一定的動態(tài)性平衡,從而維持PRL 的正常濃度水平。

    垂體PRL 的分泌受生殖生理狀態(tài)、晝夜節(jié)律、應(yīng)激等多種因素影響,具有脈沖式波動的特點,正常PRL脈沖性釋放對泌乳和卵巢功能起到重要的調(diào)節(jié)作用。PRL 的分泌隨生殖周期改變而有所不同。在生殖周期的大部分時間里,PRL 分泌保持在較低的基礎(chǔ)水平,但排卵前階段PRL 水平升高,出現(xiàn)一個短暫而明顯的峰值,PRL 分泌峰的出現(xiàn)時間和發(fā)情前期LH 分泌峰相近;PRL 水平在卵泡后期顯著升高,并在黃體期持續(xù)升高,起到促黃體作用。在妊娠期的大部分時間,血清中的PRL 濃度維持在較低水平且緩慢上升,在妊娠晚期至分娩前達(dá)到峰值,并在哺乳期保持PRL 高水平,直至哺乳結(jié)束才下降(圖2)。在妊娠期間,雌激素可刺激催乳素細(xì)胞增生,垂體體積增大,出現(xiàn)PRL水平增高。鼠類在妊娠第1~9 天具有“妊娠PRL 依賴期”,孕鼠妊娠早期的PRL 水平顯著高于妊娠中后期。在哺乳期,幼崽對母體的吮吸刺激會引起母體神經(jīng)內(nèi)分泌反射分泌PRL,終止吮吸刺激催乳素的分泌也停止。哺乳結(jié)束后血液中PRL 下降的速率與激素新陳代謝的速率成正比。

    圖2 PRL 周期變化規(guī)律[15]

    2.2 Vi 的分泌調(diào)節(jié) PRL/Vi 軸是最近定義的內(nèi)分泌軸,是調(diào)控血管發(fā)生及其功能的重要系統(tǒng),已成為人類癌癥、先兆子癇、視網(wǎng)膜黃斑變性等疾病研究的熱點。Vi是通過CTSD、MMPs、BMP-1 等酶對其直接前體PRL的蛋白水解切割生成的,Vi 的產(chǎn)生受到下丘腦、垂體和靶組織PRL 水平的調(diào)節(jié),同時與相關(guān)蛋白酶的表達(dá)及其活性密切相關(guān),PRL 水平越高,則Vi 水平越高,但并不呈線性關(guān)系。Vi/PRL 的比例隨著不同的生理狀態(tài)而變化,如雌性大鼠未懷孕時Vi/PRL 為0.22,在懷孕第9 天增加到0.37,在懷孕第12 天增加到0.77;通過藥物處理可調(diào)控Vi/PRL 的比例,如利用奮乃靜(多巴胺D2 受體拮抗劑)處理可使大鼠Vi/PRL 比例由0.22提高至0.99,雌激素也可提高該比例,而促甲狀腺釋放激素(TRH)可降低該比例。

    3 PRL 與Vi 的作用機(jī)制

    3.1 PRLR 及其功能 PRL 多效活性通過與PRLR 結(jié)合來介導(dǎo),引起靶細(xì)胞的各種生理生化反應(yīng)。

    PRLR 是一種單一膜結(jié)合蛋白受體,屬于細(xì)胞因子I 類受體超家族,在垂體和許多其他組織中表達(dá),包括乳腺、子宮內(nèi)膜、卵巢、心臟、肺、胸腺、脾臟、肝臟、胰腺、腎臟、腎上腺、骨骼肌、大腦、皮膚和成骨細(xì)胞。PRLR 由細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、單個跨膜域和胞內(nèi)域3 部分構(gòu)成。胞外域分為NH-末端D1 和膜-近端D22 個亞區(qū),D1 結(jié)構(gòu)域中含有2 個二硫鍵(在CyS-Cys和Cys-Cys中);D2 結(jié)構(gòu)域中有一段特殊序列(Tpr-Ser-x-Trp-Ser,x 為任意氨基酸殘基)稱為WS 基序(WS Motif),二硫鍵和WS 基序?qū)τ谑荏w的正確折疊和轉(zhuǎn)運必不可少。胞內(nèi)域在啟動與PRLR相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制中起著關(guān)鍵作用,胞內(nèi)域含有兩個相對保守的區(qū)域box1 和box2,近膜端的box1 由8 個氨基酸殘基構(gòu)成,多為脯氨酸與疏水性氨基酸殘基,呈P-x-P 方式排列,box1 特有的結(jié)構(gòu)特征能夠被信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子所識別,主要參與與酪氨酸激酶2(Janus Kinase 2,JAK2)結(jié)合以及JAK2 的磷酸化。PRLR 基因能通過可變剪切表達(dá)不同的亞型,其表達(dá)因物種和不同組織而異,根據(jù)胞內(nèi)域氨基酸數(shù)目的不同,PRLR 可以分為長型、中間型、短型受體3 種類型;box1 存在于所有PRLR亞型,但box2 不存在于短型受體中。在嚙齒動物中,小鼠中有1 種長型和3 種短型,大鼠中有短、中和長型;人類存在2 種短型、1 種中間型和1 種長型。不同的PRLR 亞型介導(dǎo)不同的生物學(xué)功能,PRL 只有結(jié)合長型受體同型二聚體引起細(xì)胞增殖和分化,而結(jié)合短型同型二聚體或雜合二聚體則會抑制PRL 的功能。PRL 長型受體和短型受體通常共表達(dá)于卵泡,長型受體在生長卵泡中的表達(dá)水平比短型受體高得多。

    3.2 PRL 的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 PRL 結(jié)合并激活PRLR后,通過經(jīng)典的Janus 激酶2/ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus Kinase 2/Signal Transducer and Activator of Transcription,JAK2/STAT)途徑將信息傳遞到細(xì)胞核,引起靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。首先,PRL 的結(jié)合位點1 與PRLR 的胞外域結(jié)合形成激素-受體二聚體,該初始激素受體復(fù)合物的形成是PRL 結(jié)合位點2 與第2 個PRLR的胞外域結(jié)合的先決條件,最后形成三聚體復(fù)合物(一分子PRL-兩分子PRLR)可使PRLR 活化;PRLR 激活可導(dǎo)致胞漿及近膜內(nèi)側(cè)的JAK2 與之結(jié)合并發(fā)生磷酸化,進(jìn)而使STAT5 與之結(jié)合并導(dǎo)致STAT5 磷酸化,隨即磷酸化的STAT5 形成二聚體并通過核孔轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi),與靶基因啟動子中的特定反應(yīng)元件結(jié)合,并啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄。PRL 激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑還存在促分裂原活化蛋白激酶級聯(lián)Ras-Raf-MAPK 途徑和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)。

    3.3 Vi 的作用機(jī)制 Vi 直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞,抑制血管的生長、通透性和擴(kuò)張。Vi 與由纖溶酶原激活劑抑制劑-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1,PAI-1)、尿激酶纖溶酶原激活劑(Urokinase-Type Plasminogen Activator,u-PA)和內(nèi)皮細(xì)胞膜上的尿激酶纖溶酶原激活劑受體的多組分以及其他未明確的結(jié)合伴侶/ 受體結(jié)合,通過阻斷幾種促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(Basic Fibroblast Growth Factor,bFGF)、緩激肽(Bradykinin,BK)、白介素-1(interleukin-1beta,IL-1)導(dǎo)致信號通路(Ras-Raf-MAPK、Ras-Tiam1-Rac1-Pak1、PI3K-Akt和PLC-IP3-eNOS)的激活阻斷,進(jìn)而抑制血管生成、血管舒張和血管通透性。

    4 PRL 對卵泡發(fā)育的調(diào)節(jié)

    4.1 PRL 對腦部生殖激素分泌的影響 PRL 在發(fā)情周期參與下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié),在生殖系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用。生理性(如妊娠、哺乳)或病理性(如高催乳素血癥)PRL 濃度過高會抑制GnRH 的分泌,進(jìn)而抑制LH 和FSH,導(dǎo)致卵巢功能抑制。PRL 對GnRH 的抑制作用可能通過作用于表達(dá)基因的特定下丘腦弓狀核神經(jīng)元群體來間接調(diào)節(jié)生殖軸,這為PRL 和LH 分泌峰相近的可能機(jī)制提供了方向。基因編碼神經(jīng)肽,稱為kisspeptins,kisspeptin 是GnRH 神經(jīng)元的強(qiáng)大激活劑,是GnRH 釋放的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在生殖中至關(guān)重要。在人類和動物模型中,編碼kisspeptins 或kisspeptin 受體的基因功能喪失性突變導(dǎo)致青春期中斷和不育。弓狀核中kisspeptin 神經(jīng)元的間歇性激活驅(qū)動正中隆起的GnRH 脈沖性釋放,進(jìn)而推動垂體的LH 脈沖;然而,kisspeptin 也可以通過抑制TIDA 多巴胺的釋放來急性刺激PRL 的分泌。因此,每次kisspeptin 釋放觸發(fā)LH 脈沖也可能導(dǎo)致TIDA 多巴胺水平的同步減少,導(dǎo)致PRL 分泌的暫時關(guān)聯(lián)脈沖。大多數(shù)表達(dá)的神經(jīng)元共同表達(dá)PRLRs,高水平PRL 直接抑制調(diào)控表達(dá),從而抑制kisspeptin 的合成與分泌。此外,雌二醇(E)是刺激PRL 分泌的主要卵巢激素,E誘導(dǎo)PRL 分泌的功能與循環(huán)PRL水平相關(guān),E在垂體調(diào)節(jié)基因表達(dá),在下丘腦調(diào)節(jié)kisspeptin 神經(jīng)元活動進(jìn)而調(diào)節(jié)PRL 的分泌,表明表達(dá)的神經(jīng)元也可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)PRL 分泌。

    4.2 PRL 對卵巢生殖激素的影響 PRL 在卵巢上通過自分泌和旁分泌的途徑來調(diào)節(jié)卵巢功能,參與生殖功能調(diào)節(jié)。長型和短型PRLR 在卵巢顆粒細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和黃體細(xì)胞上均有表達(dá)。在卵巢中,PRL 與促性腺激素協(xié)同作用,刺激黃體細(xì)胞產(chǎn)生孕酮,并誘導(dǎo)子宮中孕酮受體表達(dá)的增加。卵巢產(chǎn)生的孕酮是受精卵著床、維持妊娠和抑制排卵所必需的。PRL 信號傳導(dǎo)中斷導(dǎo)致小鼠的生殖缺陷。研究表明,或基因敲除雌性小鼠不孕。成年P(guān)RL-/-雌性小鼠有不規(guī)則的發(fā)情周期,在卵巢組織學(xué)上沒有明顯的缺陷,但突變體無法懷孕;PRLR-/-雌性小鼠PRLR 的缺乏使胚胎難以著床。盡管突變雌性小鼠表現(xiàn)出生殖缺陷,但PRL-/-雄性小鼠是完全可育的,而且大多數(shù)PRLR-/-雄性小鼠是可育的,這表明敲除雌性小鼠的不孕癥是由于缺乏催乳素的黃體化作用。

    卵泡液中PRL 來源于外周血,卵泡細(xì)胞中也可以合成,與雌激素和孕激素呈負(fù)相關(guān)。正常水平的PRL與卵巢組織表達(dá)的PRLR 結(jié)合,可以上調(diào)顆粒細(xì)胞FSHR 和黃體細(xì)胞LHR 表達(dá),促進(jìn)卵泡發(fā)育及排卵,促進(jìn)孕酮的合成,調(diào)節(jié)卵巢激素分泌;PRL 水平過高會造成卵泡中E水平降低,垂體LHR 水平降低以及其敏感性降低,雌激素正反饋機(jī)制障礙,LH 的脈沖分泌減弱,致使排卵障礙。何海迎等研究表明在體外培養(yǎng)的綿羊顆粒細(xì)胞中添加PRL 會抑制E分泌,促進(jìn)孕酮(P)分泌。

    4.3 PRL 對卵泡血管發(fā)生和卵泡發(fā)育的影響 形態(tài)學(xué)研究表明,血管豐富的卵泡具有更好的發(fā)育能力,卵泡周圍的血管網(wǎng)越發(fā)達(dá),則營養(yǎng)供給就越豐富,能夠獲得更多的促性腺激素及調(diào)控因子,卵泡發(fā)育良好;相反,卵泡周圍血管不足則引起卵泡閉鎖。卵泡血管發(fā)生開始于次級卵泡膜層形成時,隨著卵泡發(fā)育,逐漸形成兩個相互聯(lián)系的卵泡內(nèi)膜和卵泡外膜毛細(xì)血管網(wǎng)。

    PRL 具有促進(jìn)血管發(fā)生的功能,血管生成對于卵泡的生長和成熟及其向黃體的過渡至關(guān)重要。卵泡內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生的PRL 通過JAK2-STAT5 通路促進(jìn)血管內(nèi)皮遷移和管的形成,并刺激非內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生FGF-2 和VEGF。VEGF 和FGF-2 是血管發(fā)生的關(guān)鍵信號分子,促進(jìn)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管通透性。卵泡顆粒細(xì)胞是VEGF 的主要來源,隨著卵泡的發(fā)育表達(dá)增加;卵泡膜細(xì)胞也能表達(dá)VEGF,但VEGF 受體(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor,VEGFR)主要位于膜細(xì)胞層的內(nèi)皮細(xì)胞,表明VEGF 通過旁分泌起作用。有研究發(fā)現(xiàn),卵泡VEGF 濃度在中等卵泡液中變化很大,并且與血管密度和E濃度的增加密切相關(guān)。FGF-2 通常分布于血管基底膜和內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì),在缺氧和傷口愈合時高表達(dá),可能與VEGF 存在復(fù)雜的互作關(guān)系。Hunter 等在大量發(fā)育的卵泡中發(fā)現(xiàn)FGF-2 呈現(xiàn)高水平表達(dá),主要分布于卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和外膜細(xì)胞。此外,促性腺激素可刺激顆粒細(xì)胞產(chǎn)生VEGF,促性腺激素支持不足可能降低卵泡血管化程度及隨后的功能受損。在嚙齒動物中,Vi 對VEGF存在拮抗作用,母豬斷奶后不發(fā)情,推測母豬斷奶后高水平的PRL 經(jīng)過水解產(chǎn)生Vi,從而影響了卵泡血管發(fā)生。

    5 結(jié) 語

    卵泡是卵巢的基本單位,卵泡的正常發(fā)育與雌性個體的健康及繁殖行為息息相關(guān)。卵泡發(fā)育是非常復(fù)雜的生物學(xué)過程,除了促性腺激素,PRL 在此過程中同樣發(fā)揮著重要作用,對PRL 進(jìn)行挖掘和研究有助于明確卵泡/生殖細(xì)胞的生長和發(fā)育機(jī)制,為提高哺乳動物的繁殖力提供依據(jù)。

    另外,關(guān)于PRL/Vi 軸系統(tǒng),PRL 的糖基化對Vi 生理的影響尚不清楚;但糖基化可能會改變PRL 的蛋白水解切割,從而可能影響Vi 的生成及其作用和清除。由于缺乏定量分析方法,個體循環(huán)內(nèi)源性Vi 的濃度難以確定。目前測定內(nèi)源性Vi 相對可靠的方法是免疫沉淀和蛋白質(zhì)印跡,但僅是半定量的,且存在較大的批間差異性。質(zhì)譜技術(shù)已成功應(yīng)用于確定血清中的Vi,但該技術(shù)仍是實驗性的,未能商業(yè)化。Vi 在糖尿病并發(fā)癥、癌癥和妊娠相關(guān)疾病中的臨床意義進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了對Vi 的定量測定的迫切需求。若可以快速建立循環(huán)中的Vi 水平和參考范圍,建立循環(huán)中Vi 的定量與診斷方法,對Vi 在健康和疾病中的作用的認(rèn)識將大大增強(qiáng),并為將來的生物醫(yī)學(xué)研究提供方向。

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