辣椒素藥理活性及其藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究進(jìn)展

蔣 能，湯春麗，吳慧嫻，顏志明

1廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院；2廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，南寧 530021

辣椒(CapsicumannuumL.)為木蘭綱、茄科，辣椒屬一年或有限多年生草本植物，其作為藥食兩用植物在世界上被廣泛使用。藥用部分為果實(shí)，具有溫中散寒，下氣消食的功效。辣椒具有多種活性成分：辣椒素、辣椒酯和類胡蘿卜素等。辣椒素類家族主要包括辣椒素，二氫辣椒素，高辣椒素，高二氫辣椒素，降二氫辣椒堿，辣椒素酯，二氫辣椒素酯，降二氫辣椒素酯，辣椒素-β-D-吡喃葡萄糖苷，二氫辣椒素-β-D-吡喃葡萄糖苷等(見圖1)。辣椒素是辣椒中含量很高具有辛辣味成分，具有鎮(zhèn)痛、抗氧化、心肌保護(hù)、抗腫瘤、產(chǎn)熱、減肥等廣泛的藥理作用[1-4]，其中有部分藥理作用的發(fā)揮依賴于辣椒素受體(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)。如2020年7月Averitas Pharma的Qutenza(辣椒素)8%貼劑，已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療成人足部糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)相關(guān)的神經(jīng)性疼痛，緩解時(shí)間長達(dá)3個(gè)月，這是繼2009年治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛相關(guān)神經(jīng)性疼痛擴(kuò)大適應(yīng)癥的里程碑事件。

圖1 辣椒中辣椒素和辣椒酯類物質(zhì)結(jié)構(gòu)Fig.1 The structure of capsaicin and capsaicin esters in pepper

此外，辣椒素家族中的辣椒酯具有類似的藥理活性，但是沒有辛辣的刺激性[4-7]，這提示可以通過尋找或合成辣椒素的類似物來克服辣椒素自身方面的缺陷，進(jìn)而有利于新一代辣椒素藥物的開發(fā)。本文就辣椒素的結(jié)構(gòu)、藥理活性及其代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行綜述。

1 辣椒素

1.1 辣椒素的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)

辣椒中的辣椒素家族包含有辣椒素、二氫辣椒素、高辣椒素、高二辣椒素、辣椒素-β-D吡喃葡萄糖苷等化合物(見圖1)。辣椒素(反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)是分子式為C18H27NO3，無色具有疏水性(親酯)的結(jié)晶狀物質(zhì)(見圖2)，是由香草胺和脂肪酸縮合形成的酰胺類的化合物。辣椒素的熔點(diǎn)為65 °C，沸點(diǎn)210～220 °C，易溶于乙醇、乙醚、苯以及氯仿，微溶于二硫化碳。此外，辣椒素可被水解為香草基胺和癸烯酸，因其具有酚羥基而呈弱酸性，所以可溶于堿水中并可以與斐林試劑發(fā)生成色反應(yīng)。辣椒果實(shí)中存在多種辣椒素類似物，和辣椒素結(jié)構(gòu)相比，其結(jié)構(gòu)上的差異主要體現(xiàn)在3(疏水側(cè)鏈)和1(芳香環(huán))上的4位取代(圖1A和1B)。根據(jù)辣椒素激動(dòng)劑構(gòu)效關(guān)系可以將辣椒素結(jié)構(gòu)劃分為三部分：1(芳香環(huán))；2(酰胺鍵)；3(疏水側(cè)鏈)(見圖2)。芳香環(huán)上3、4位的取代基是重要的活性基團(tuán)，特別是4位上的酚羥基，是激動(dòng)劑H供體/受體的關(guān)鍵激活部位[8,9]。疏水側(cè)鏈(飽和或不飽和的烷基鏈、取代芐基等)是活性重要基團(tuán)，有利于活性提高。芳香環(huán)4位上酚羥基被疏水基團(tuán)取代也能提高化合物的活性[10,11]。

圖2 辣椒素分子區(qū)域Fig.2 Molecular area of capsaicin

1.2 辣椒素及類似物的構(gòu)效關(guān)系研究

樹脂毒素(resiniferatoxin，RTX)，是辣椒素(capsaicin)的超能類似物，可激活辣椒素受體(TRPV1)[12]。辣椒素受體，是一種非選擇性陽離子通道，具有高Ca2+滲透性，在感覺神經(jīng)元和高級腦結(jié)構(gòu)中大量表達(dá)，參與疼痛處理和神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)等[13]。具有刺激性的天然產(chǎn)物辣椒素和樹脂毒素具有類似的結(jié)構(gòu)，同是辣椒素受體的高效配體。Walpole等[11]對其類似物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究，將分子細(xì)分為三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)域，分別為A、B和C，α、β和γ(見圖3)。在測鎮(zhèn)痛活性的細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)中，研究這兩類結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系。辣椒素A區(qū)苯環(huán)上的3位和4位上的取代對活性的影響很大；然而樹脂毒素相應(yīng)位置上的取代對活性的影響并不大。樹脂毒素β區(qū)上的酯鍵比辣椒素B區(qū)上的酰胺鍵對受體的作用更強(qiáng)。樹脂毒素γ區(qū)上的結(jié)構(gòu)變化及活性的關(guān)系表明，五元的雙萜環(huán)是決定其對受體親和力的重要結(jié)構(gòu)因素。結(jié)合下文介紹的辣椒素代謝情況，辣椒素的C區(qū)末端是主要代謝的位點(diǎn)，推測是導(dǎo)致半衰期小、生物利用度低等方面的原因。因此，對辣椒素的C區(qū)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是提高活性及類藥性的新研究方向。

圖3 辣椒素和樹脂毒素構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)區(qū)域Fig.3 Structure region of the structure-activity relationship between capsaicin and resin toxin

1.3 辣椒素的藥理作用

辣椒素因具有藥理相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)而被廣泛研究，這些藥理作用主要包括抗氧化作用、抗腫瘤作用、鎮(zhèn)痛作用、對胃腸道系統(tǒng)的有益作用，以及心血管保護(hù)、抗菌、產(chǎn)熱和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能等其他作用，因此辣椒素及辣椒素類似物可能具有預(yù)防癌癥、防治消化性潰瘍、緩解疼痛、減輕體重的潛在臨床價(jià)值。

1.3.1 辣椒素的抗氧化作用

Salimath等[14]首先報(bào)道辣椒素在紅細(xì)胞膜上的抗脂質(zhì)過氧化作用。隨后，辣椒素在小鼠肝臟的抑制脂質(zhì)的過氧化作用得到了進(jìn)一步的證實(shí)[15]。辣椒素抑制Cu2+誘導(dǎo)的人源低密度脂蛋白的脂質(zhì)過氧化作用相繼報(bào)道，研究表明它具有抗氧化及氧化導(dǎo)致人源低密度脂蛋白損傷的保護(hù)作用[16]。辣椒素抗ADP/Fe2+誘導(dǎo)的小鼠肝臟線粒體脂質(zhì)過氧化作用，顯著強(qiáng)于抗氧化劑維生素E[17-19]。食物中的辣椒素(含量0.015%)或者辣椒提取物能夠減輕氧化應(yīng)激，對抗氧化物質(zhì)和抗氧化酶的消耗，并降低升高的脂質(zhì)氧化物(如malondialdehyde，MDA)含量[20,21]。辣椒的抗氧化作用在誘導(dǎo)血膽固醇過高小鼠的血細(xì)胞或肝臟中產(chǎn)生有益的影響，食物中的辣椒素成分能對抗細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基不斷消耗硫醇和谷胱甘肽等有益物質(zhì)[22]。血膽固醇過高誘導(dǎo)的血細(xì)胞中谷胱甘肽還原酶活性偏低也能被食物辣椒中的辣椒素(0.015%)所拮抗，且類似地，血膽固醇過高誘導(dǎo)的肝臟抗氧化酶(谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)化酶和超氧化物歧化酶等)活性降低都能被食用辣椒所拮抗[22]。此外，辣椒素的類似物也表現(xiàn)出類似的抗氧化活性，如二氫辣椒素、9-羥基辣椒素等[19，23]。辣椒素還可清除活性氧自由基(1,1′-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH)，研究表明辣椒素和活性氧自由基(DPPH)相互作用，香蘭素及其相對應(yīng)的羧酸類化合物是辣椒素主要的分解產(chǎn)物，暗示辣椒素芐位的碳和活性氧自由基(DPPH)相互作用[18]。結(jié)合本課題組報(bào)道的芳香環(huán)上甲氧基及羥基取代的抗氧化活性構(gòu)效關(guān)系研究[24,25]，推測辣椒素及其類似物的抗氧化活性強(qiáng)弱是由苯環(huán)上鄰位的甲氧基和羥基所決定。此外，抗氧化作用與許多疾病密切相關(guān)，例如，連續(xù)4周服用辣椒素可提高成年男性和女性血清脂蛋白對氧化的抵抗力，辣椒素的抗氧化特性使其在治療心血管疾病方面具有額外優(yōu)勢[26]，且目前研究發(fā)現(xiàn)辣椒素可通過降低線粒體氧化應(yīng)激水平而減輕心臟缺血再灌注損傷，并可通過進(jìn)一步激活TRPV1以抑制腎臟缺血再灌注損傷后腎組織線粒體的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提高腎組織的抗氧化應(yīng)激能力，改善腎臟缺血再灌注損傷[27]。因此，尋找抗氧化活性更強(qiáng)的辣椒素類似物是很必要的，結(jié)合本課題組報(bào)道的芳香環(huán)上甲氧基及羥基取代的抗氧化活性構(gòu)效關(guān)系[24-25]以及所綜述的辣椒素和類似物構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行分析，有助于尋找抗氧化活性更強(qiáng)的辣椒素類似物。

1.3.2 辣椒素對腫瘤的作用

辣椒素類物質(zhì)具有促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和抗腫瘤的雙重作用，取決于這類物質(zhì)的給藥劑量及藥物在體內(nèi)的暴露時(shí)間[28,29]，這與辣椒素的代謝性質(zhì)密切相關(guān)。長時(shí)間的高濃度給藥劑量(≥100 mg/kg)能促進(jìn)前列腺癌、肝癌、胃癌和十二指腸癌的發(fā)展及乳腺癌的轉(zhuǎn)移[28]。大劑量的辣椒素促進(jìn)腫瘤發(fā)展的研究報(bào)道較少。與此相反的是，低劑量的辣椒素(20～50 mg/kg)具有抗腫瘤和作為化療藥物的增敏[30,31]作用。體內(nèi)、外研究表明，辣椒素能誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞株的凋亡。辣椒的提取物及辣椒素單體抗小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌等腫瘤表現(xiàn)出較強(qiáng)的活性[32,33]。在聯(lián)合用藥方面，作為營養(yǎng)物質(zhì)聯(lián)合其他標(biāo)準(zhǔn)化療藥物(比如順鉑)治療多種腫瘤[34,35]達(dá)到較好效果，如辣椒素能增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡作用，同時(shí)減輕順鉑導(dǎo)致腎毒副作用[36-38]。此外，在中國和日本，辣椒素用于治療白血病的臨床研究方面也有報(bào)道[39,40]?？傊?，辣椒素具有促進(jìn)腫瘤和抑制腫瘤的雙重作用，因此在開發(fā)新一代辣椒素類似物的過程中，這種雙重作用應(yīng)該得到足夠的重視。此外，辣椒素可以通過直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、作為化療藥物的增敏劑、降低化療毒副作用等發(fā)揮其抗腫瘤作用。

1.3.3 辣椒素對消化道潰瘍的作用

目前，胃部的幽門螺旋桿菌感染導(dǎo)致胃酸分泌過多，過量的胃酸破壞胃粘膜被認(rèn)為是胃潰瘍主要的致病因素。胃酸分泌過多和胃粘膜血流減少是潰瘍形成的重要原因[41]。雖然一直認(rèn)為胃腸潰瘍患者應(yīng)該避免服用具有辛辣刺激性的辣椒，但是研究表明適量的辣椒并非潰瘍形成的原因反而是有益的物質(zhì)[42]。跟辣椒素對腫瘤的雙重作用類似，長時(shí)間的高濃度給藥劑量(>100 mg/kg)能促進(jìn)消化性潰瘍的發(fā)生[26,42]。低劑量的辣椒素(<50 mg/kg)并沒有刺激酸性物質(zhì)的分泌反而抑制酸性物質(zhì)的分泌，刺激堿性和胃腸黏膜保護(hù)物質(zhì)的分泌并且增加胃黏膜血流量，防治潰瘍的形成與發(fā)生[43]。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查研究表明，相比日常飲食吃辣椒習(xí)慣的印度安人和馬來西亞人，沒有辣椒飲食習(xí)慣的新加坡華人患消化道潰瘍的概率是印度安人和馬來西亞人的三倍[44]。辣椒素具有抑制胃泌素的釋放，刺激生長激素抑制素的釋放和抑制生理胃酸釋放的作用。磷酸二酯酶抑制劑是強(qiáng)效的血管舒張劑，它可能通過提高環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的水平來發(fā)揮抗?jié)冏饔?。辣椒素除了增加胃黏膜血流量外，它還通過抑制磷酸二酯酶從而發(fā)揮其消化道的保護(hù)作用，不少研究證明辣椒這一潛在的保護(hù)作用[41,45]。從流行性調(diào)查到機(jī)制的研究均表明低劑量的辣椒素可以防治胃腸道潰瘍。

1.3.4 辣椒素的止痛作用

辣椒素的止痛作用被廣泛的研究和應(yīng)用。以辣椒素為主要成分的外用膏劑被廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、拉傷和扭傷等方面的止痛。辣椒素用于制成局部藥膏和高劑量的皮膚貼劑(商標(biāo)名為Qutenza)，以減輕外周神經(jīng)疼痛，如帶狀皰疹引起的帶狀皰疹神經(jīng)痛[46]、成人足部糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)性疼痛。辣椒素濃度在0.025%～0.075%之間的乳膏可以暫時(shí)緩解輕度到中度的肌肉和關(guān)節(jié)疼痛，如關(guān)節(jié)炎、簡單的背痛、拉傷和扭傷伴隨的紅腫癥狀[47]。辣椒素制成的霜用于治療牛皮癬，能有效的減輕瘙癢和炎癥[41]。辣椒素是“Adlea”藥物的關(guān)鍵成分，作為一種長效的術(shù)后或者骨關(guān)節(jié)炎的鎮(zhèn)痛藥，目前正在三期臨床試驗(yàn)階段[48]。非處方辣椒素藥霜顯示出中等到較差的止痛效果，這可能與低劑量、皮膚吸收性差及依從性等因素相關(guān)。最近研制的高劑量貼劑和特定位點(diǎn)注射辣椒素可用于快速起病的長期止痛。大量薈萃分析表明低濃度辣椒素配方具有安全性及一定的止痛效果，但是需要每天反復(fù)給藥[41]。辣椒素濃度為8%高濃度貼片(商品名為QutenzaTM)在神經(jīng)性疼痛患者貼60 min，可以產(chǎn)生有效的疼痛緩解效果長達(dá)12周，這由辣椒素在皮膚中的長半衰期決定。這種高濃度辣椒素貼片的優(yōu)點(diǎn)是：藥效時(shí)間長和全身效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低[49,50]。目前認(rèn)為辣椒素體內(nèi)止痛的分子機(jī)制是通過辣椒素受體(TRPV1)起作用[51]。事實(shí)上，辣椒素受體也是一種多覺型傷害性感受器(TRPV1)，表現(xiàn)出動(dòng)態(tài)閾值激活，在炎癥情況下，感受器的閾值偏低，起到止痛的作用[13]。外用辣椒素的鎮(zhèn)痛作用機(jī)理被認(rèn)為是辣椒素可以消耗P物質(zhì)，可以通過減輕皮膚的敏感性和使傷害性感受器去功能化從而達(dá)到止痛效果。然而，辣椒素的止痛作用和機(jī)制需要進(jìn)行更廣泛、更深入的研究，且辣椒素的刺激性限制了其在臨床試驗(yàn)中的使用，因此非刺激性辣椒素類似物的表征和合成研究仍需進(jìn)一步開展，以擴(kuò)展其臨床應(yīng)用。

1.3.5 辣椒素的其他方面藥理作用

據(jù)報(bào)道，辣椒素具有直接和間接的抗菌作用，可作為廣譜抗菌劑，其體外抗菌效能取決于劑量和細(xì)菌的種類及菌株[52,53]。從辣椒果粉中分離出的辣椒素對16株臨床相關(guān)的多重耐藥革蘭氏陽性(各種耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)和革蘭氏陰性(大腸桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和變形桿菌)菌均有較強(qiáng)抗菌活性，最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)分別為256 mg/L和512 mg/L，且對枯草芽孢桿菌的MIC低至128 mg/L[54]。辣椒素是導(dǎo)致環(huán)丙沙星耐藥性的NorA外排泵的新型抑制劑，聯(lián)合用藥可顯著降低環(huán)丙沙星對金黃色葡萄球菌的MIC，并延長環(huán)丙沙星的抗生素后效應(yīng)，降低病原體的侵襲力，從而降低其體外毒力[53,55]。除了直接的抗菌特性外，在細(xì)菌感染期間，辣椒素具有間接的疾病緩解作用，如辣椒素通過抑制腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達(dá)，對實(shí)驗(yàn)性幽門螺桿菌誘導(dǎo)的慢性胃炎發(fā)揮抗炎作用[53]。大量研究表明，辣椒素是治療細(xì)菌感染(甚至是由多藥耐藥菌株所引起)的有前途的抗生素非依賴性輔助選擇，治療細(xì)菌感染時(shí)可降低抗生素的劑量，將有助于降低患者出現(xiàn)耐藥性和副作用的風(fēng)險(xiǎn)，但目前關(guān)于辣椒素的抗菌效應(yīng)評估數(shù)據(jù)絕大多數(shù)來自體外實(shí)驗(yàn)，還需要在體內(nèi)進(jìn)一步驗(yàn)證，并揭示潛在的分子機(jī)制。

此外，辣椒素可以適度增加能量消耗，調(diào)節(jié)血脂譜，同時(shí)促進(jìn)脂肪氧化和減少食欲等，可有效控制代謝綜合征及其相關(guān)疾病，如肥胖、血脂異常、糖尿病和并發(fā)癥，降低心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)[56-58]。辣椒素可促進(jìn)自發(fā)性高血壓大鼠血管平滑肌細(xì)胞由合成表型向收縮表型轉(zhuǎn)化，恢復(fù)動(dòng)脈管壁的正常生理功能，降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓[59]。辣椒素是TRPV1通道的天然特異性激動(dòng)劑，膳食辣椒素活化TRPV1刺激胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)的分泌，升高胰島素水平，并改善胰島素抵抗和瘦素抵抗，起到提高糖耐量和降低血糖濃度的作用，進(jìn)而維持血糖穩(wěn)定等[60,61]。有研究發(fā)現(xiàn)，辣椒素具有免疫調(diào)節(jié)特性，能通過TRPV1激活樹突狀細(xì)胞[62]，且辣椒素在體內(nèi)、動(dòng)物模型中激活抗腫瘤免疫反應(yīng)方面也取得令人振奮的結(jié)果[63]。眾所周知，白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)以脂肪的形式儲存能量，而棕色脂肪細(xì)胞通過燃燒脂肪以促進(jìn)產(chǎn)熱，進(jìn)而促進(jìn)能量消耗，而最近的研究表明，WAT的褐化可能是改善新陳代謝的一種新策略[64]。Baskaran等[65]首次報(bào)道辣椒素可通過激活TRPV1依賴性機(jī)制誘導(dǎo)WAT褐變，增加能量消耗，從而對抗肥胖。體內(nèi)外研究表明，辣椒素可能通過上調(diào)TRPV1介導(dǎo)的骨骼肌脂肪酸氧化和線粒體呼吸相關(guān)基因過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔活化因子1α(peroxlsome proliferator-activated receptor coactivator-1α，PGC-1α)的表達(dá)，促進(jìn)線粒體的生物合成，增加氧化纖維，提高運(yùn)動(dòng)耐力和能量代謝，并防止高脂飲食引起的代謝紊亂，為控制代謝性疾病和增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力提供一種新的治療策略[66]。總之，辣椒素類化合物還具有抗菌，加強(qiáng)能量代謝、抑制肥胖、降糖、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能和增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力等其他方面的作用。

1.4 辣椒素的代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

圖4 辣椒素在老鼠和人的肝臟中的代謝產(chǎn)物Fig.4 Metabolites of capsaicin in the liver of mice and humans

腸道：采用大鼠外翻腸囊[46]進(jìn)行辣椒素的體外腸吸收實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，辣椒素被腸組織、空腸和漿膜液吸收。Kawada等[69]通過胃、空腸和回腸[44]結(jié)扎環(huán)的方式研究辣椒素的代謝。1 mmol/L辣椒素在1 h內(nèi)迅速在胃腸腔內(nèi)吸收；胃吸收率為50%，空腸吸收率為80%，回腸吸收率為70%。這說明辣椒素在空腸和回腸的吸收較胃好。用二氫辣椒素重復(fù)了此類研究，得到類似的結(jié)論[44]。

皮膚：辣椒素在皮膚上代謝很緩慢，在患者皮膚上代謝時(shí)間約20 h，其主要的代謝產(chǎn)物為香蘭素胺和香蘭素酸[67]。市場上含辣椒素的霜?jiǎng)┦瞧つw給藥途徑，辣椒素的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴于油乳中辣椒素的含量，遵循一級動(dòng)力學(xué)規(guī)律穿透皮膚屏障[70]。辣椒素在皮膚上較好的代謝性質(zhì)是其局部用藥的基礎(chǔ)。

此外，研究表明口服辣椒素在胃腸道中能快速吸收。吸收方式與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無關(guān)，是一種被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程[71]。Suresh等[72]于2010年報(bào)道辣椒素在純種白化大鼠中的代謝分布情況。按照30 mg每公斤灌胃，用高效液相分析辣椒素在肝、腎、腸和血液中的分布情況。1 h后在血液和腸中檢測出峰濃度[72]。肝和腎的峰濃度分別是在3 h和6 h檢測到。在灌胃1 h后，把分布在肝、腎、腸和血液中的辣椒素濃度加起來，得到24.4%辣椒素原型分布在這些組織中。盡管如此，在24 h后24.4%的辣椒素原型下降到1.24%，48 h后下降到0.057%。4天后沒有檢測到辣椒素原型[73]。上述結(jié)果表明辣椒素在上述組織中快速代謝。將馴化的老鼠分成12組，每組8只[74,75]。實(shí)驗(yàn)方法參考張于2010年報(bào)道的文獻(xiàn)[76]。陽性對照組按照10 mg/kg給藥(乙醇為溶劑)，稱為辣椒素組。陰性對照組只灌胃相對應(yīng)的乙醇，稱為乙醇組。辣椒素組和乙醇組分別在1、2、4、6、8 h后進(jìn)行安樂死。每只老鼠的肺、肝、血液和腎組織在液氮中保存，分別取50 mg的各種組織提取100 μg蛋白，分析組織蛋白中辣椒素的含量。1 h后辣椒素在血清中明顯檢測到。肝、肺、腎在給灌胃2 h檢測到高濃度的辣椒素。肺在灌胃后的1～8 h能檢測到高濃度的辣椒素原型。相比之下，肝、腎和血液在灌胃后的8 h未能檢測到辣椒素(見圖5)[74,76]。其他的研究也表明辣椒素在肺的代謝慢于在肝和血液中的代謝[68]。

圖5 裸鼠體內(nèi)不同器官辣椒素的代謝及分布情況Fig.5 Metabolism and distribution of capsaicin in different organs in nude mice

二氫辣椒素以20 mg每千克的灌胃給藥在老鼠中進(jìn)行了研究。研究表明二氫辣椒素的代謝產(chǎn)物為：香蘭素醇(37.6%)，香蘭素酸(19.2%)，香蘭素胺(4.7%)，代謝產(chǎn)物以獨(dú)自形式或者相應(yīng)的葡糖苷酸的形式存在。此外，在尿液中檢測到8.7%的二氫辣椒素原型。二輕辣椒素的在不同器官中的代謝強(qiáng)弱：肝>腎>肺>腦[26,77]。研究結(jié)果和上文中研究報(bào)道一致表明辣椒素在肺中代謝慢于肝。

Chaiyasit等[78]進(jìn)行了辣椒素在人體代謝中的研究。12名健康志愿者以膠囊的形式口服給藥(每位志愿者服5 g)。第一小時(shí)，每10 min取血一次；第二小時(shí)開始每15 min取血一次。辣椒素在人體血液中的半衰期為25 min，血漿中的峰濃度為45 min，為2.5 ng/mL (～8.2 nmol/L)。在105 min后，在志愿者血液中未檢測到辣椒素。

1.5 食用辣椒或者辣椒素的安全性及毒副作用

辣椒素在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，但辣椒素的食用及局部應(yīng)用是否完全安全一直存在爭議。流行病學(xué)數(shù)據(jù)和基礎(chǔ)研究結(jié)構(gòu)相矛盾，辣椒素可以作為致癌物質(zhì)或者防癌物質(zhì)。對食用辣椒安全性評價(jià)沒有廣泛性，具有一定的局限性，研究表明，在印度人群中辣椒的攝入量是正常人群的幾倍，辣椒對生長、器官重量、氮平衡和血液化學(xué)成分都沒有不良影響[41]。哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，辣椒素在小鼠體內(nèi)、生殖細(xì)胞都沒有致突變作用。辣椒素面霜多年來一直在臨床上使用以緩解各種疼痛。研究表明，長期局部應(yīng)用辣椒素會促進(jìn)腫瘤促進(jìn)劑(如陽光)治療小鼠的皮膚癌變[79]。盡管動(dòng)物研究顯示沒有或副作用很小，但是辣椒素強(qiáng)的刺激性及全身的不良反應(yīng)引起關(guān)注。辣椒素會引起皮膚刺痛，如果大量攝入，會引起惡心、嘔吐、腹痛和灼燒性腹瀉，眼睛接觸會產(chǎn)生劇烈的撕裂、疼痛、結(jié)膜炎和瞼痙攣，刺激黏膜、可引致嚴(yán)重胃炎及腹瀉等。辣椒是藥食兩用植物，盡管其主要成分辣椒素類化合物具有廣泛藥理活性，但是其安全性及毒副作用不容忽視。

2 結(jié)語

辣椒是藥食兩用植物，富含大量辣椒素家族類成分，在世界上被長期廣泛食用。辣椒素家族類成分引起化學(xué)家、藥物學(xué)家和生物學(xué)家們的興趣和廣泛關(guān)注。辣椒素作為局部止痛藥被廣泛使用外，研究表明辣椒素具有廣泛的抗氧化、抗腫瘤、胃腸道疾病及抑制肥胖等方面的藥理作用。辣椒素的藥理活性跟劑量、給藥途徑和不同組織中的半衰期等藥代動(dòng)性質(zhì)密切相關(guān)，它在腫瘤和胃腸道潰瘍上的雙重作用跟給藥劑量密切相關(guān)，低劑量的辣椒素在防治胃潰瘍方面具有較好的療效。辣椒素在肺和皮膚上較長的代謝半衰期意味著它在肺或者皮膚上的作用效果會更好。盡管如此，辣椒素具有代謝不穩(wěn)定和半衰期短等缺點(diǎn)是全身用藥面臨的主要挑戰(zhàn)，目前還沒有口服或者全身注射用的辣椒素類藥物上市。對辣椒素類結(jié)構(gòu)的理化性質(zhì)、生物活性和代謝動(dòng)力學(xué)方面的分析，新一代辣椒素的發(fā)展方向?yàn)椋豪媒Y(jié)構(gòu)修飾或者尋找辣椒素家族的其他類似成分以克服辣椒素的半衰期短等問題；合成辣椒素的類似物并對其活性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，分析其結(jié)構(gòu)-活性及結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系，最終獲得副反應(yīng)小、活性強(qiáng)及半衰期長的辣椒素類似物。因此，開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎的辣椒素類似物或?qū)⑹切乱淮苯匪厮幬镅芯康姆较颉?/p>