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    我國附條件批準(zhǔn)上市抗腫瘤藥物探討*

    2022-10-11 01:21:42宋茵茵徐文峰金鵬飛
    中國藥業(yè) 2022年19期
    關(guān)鍵詞:臨床試驗上市安全性

    宋茵茵,徐文峰,胡 欣,金鵬飛△

    (1.北京醫(yī)院藥學(xué)部·國家老年醫(yī)學(xué)中心·中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院·北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室<北京醫(yī)院>,北京 100730;2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系,北京 100191)

    藥品附條件批準(zhǔn)上市是指針對具有突出臨床價值的急需藥品,已有臨床研究數(shù)據(jù),雖尚未滿足常規(guī)上市注冊的全部要求,但藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)證實療效,并能預(yù)測其臨床價值,為滿足臨床和患者的醫(yī)療急需,在規(guī)定申請人必須履行特定條件的情況下,基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數(shù)據(jù)而批準(zhǔn)上市。目前,中國支持治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品(如抗腫瘤藥物等)、公共衛(wèi)生方面急需藥品及應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需疫苗等藥品的附條件批準(zhǔn)[1]。附條件批準(zhǔn)、突破性治療藥物、優(yōu)先審評審批及特別審批程序共同組成了我國藥品加快上市注冊程序的4種批準(zhǔn)通道[2],上述通道既滿足了醫(yī)療急需,又為研發(fā)機(jī)構(gòu)提供了在市場競爭中獲得領(lǐng)先優(yōu)勢的契機(jī),可促進(jìn)以臨床價值為導(dǎo)向的藥品研發(fā)、新藥上市和行業(yè)創(chuàng)新?!度珖谌嗡酪蚧仡櫝闃诱{(diào)查報告》顯示,我國惡性腫瘤是第二死亡原因,僅次于腦血管疾病,且兩者死亡率十分接近。2015年,我國約有392.9萬例新發(fā)惡性腫瘤患者,年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率和死亡率分別為每10萬人口186.39和105.84[3]。由于腫瘤疾病的特殊性,評估抗腫瘤藥物有效性和安全性的臨床研究也具有一定的復(fù)雜性和長期性??鼓[瘤藥物上市的常規(guī)批準(zhǔn)程序耗時長、成本高,但患者的生存期較短,對抗腫瘤藥物的治療等待期有限。附條件批準(zhǔn)程序有助于抗腫瘤藥物的快速上市,使通過獲益風(fēng)險評估的抗腫瘤藥物提前用于臨床急需患者,從而提高抗腫瘤藥物的可及性。我國自附條件批準(zhǔn)程序落地實施以來,已有多種抗腫瘤藥物獲批上市。本研究中收集了國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)已公開的附條件批準(zhǔn)上市抗腫瘤藥物上市技術(shù)審評報告,梳理了藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)公開的藥品審評信息,總結(jié)了國內(nèi)抗腫瘤藥物附條件批準(zhǔn)上市品種和所附條件,為抗腫瘤藥物的審批和合理用藥提供參考?,F(xiàn)報道如下。

    1 我國附條件批準(zhǔn)相關(guān)制度依據(jù)和技術(shù)要求

    1.1 有條件批準(zhǔn)

    2016年2月發(fā)布的《關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》(已廢止)提出,對治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病,以及解決臨床需求具有重大意義的新藥,若根據(jù)早期臨床試驗數(shù)據(jù),可合理預(yù)測或判斷其臨床獲益且較現(xiàn)有治療手段具有明顯優(yōu)勢,允許在完成Ⅲ期確證性臨床試驗前有條件批準(zhǔn)上市[4]。首次在我國引入藥品不完全批準(zhǔn)上市這一概念。

    1.2 附條件批準(zhǔn)

    2017年10月發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》提出,加快臨床急需藥品醫(yī)療器械的審評審批。對治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品、醫(yī)療器械,臨床試驗早期、中期指標(biāo)顯示療效并可預(yù)測其臨床價值的,可附帶條件批準(zhǔn)上市[5]。這是我國首次使用“附條件批準(zhǔn)”來表示藥品醫(yī)療器械的不完全批準(zhǔn)上市。

    2019年修訂并實施的《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》首次在法律法規(guī)層面明確了“附條件批準(zhǔn)”,即:“對治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品,藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價值的,可以附條件批準(zhǔn),并在藥品注冊證書中載明相關(guān)事項?!保?]

    2020年1月修訂并于7月實施的《藥品注冊管理辦法》中,對附條件批準(zhǔn)程序的適用范圍、申請程序、上市后要求及終止程序進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定[6]。后續(xù)發(fā)布的《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批工作程序(試行)》《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》進(jìn)一步明確了藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批的工作程序[7]和附條件批準(zhǔn)上市的具體技術(shù)要求[1]。上述法規(guī)制度、工作程序和技術(shù)要求共同構(gòu)成了我國的藥品附條件批準(zhǔn)上市程序,為加快我國符合特定條件的臨床急需藥品批準(zhǔn)上市提供了強(qiáng)有力的制度和技術(shù)支持。詳見表1。

    2 國內(nèi)抗腫瘤藥物附條件批準(zhǔn)上市現(xiàn)狀

    截至2022年2月,CDE已公開15個抗腫瘤藥物、涉及19個適應(yīng)證的附條件批準(zhǔn)上市審評信息(表2至表16),所有藥品的技術(shù)審評報告均注明需要在上市后繼續(xù)完善臨床研究方面的內(nèi)容,主要集中在開展上市后臨床研究和嚴(yán)格執(zhí)行上市后風(fēng)險管理計劃等方面。其中,藥品上市后風(fēng)險管理計劃的安全性監(jiān)測和風(fēng)險控制指標(biāo)包括前期臨床或非臨床數(shù)據(jù)提示的重要的已識別風(fēng)險、重要的潛在風(fēng)險,以及特殊人群用藥的安全性、藥物相互作用信息等尚無相關(guān)數(shù)據(jù)提示的重要的缺失信息。不同抗腫瘤藥物的指標(biāo)選擇不同,取決于藥物本身復(fù)雜的風(fēng)險機(jī)制。如奧布替尼重要的已識別風(fēng)險主要指出血風(fēng)險,重要的潛在風(fēng)險包括血細(xì)胞減少癥、感染、心律失常、高血壓等,重要的缺失信息包括不同特殊人群安全性、藥物相互作用信息等;替雷利珠單抗重要的已識別風(fēng)險包括溶血性輸血反應(yīng)、輸液相關(guān)反應(yīng)和免疫相關(guān)事件,重要的潛在風(fēng)險包括迄今未報告的其他自身免疫類疾病和對發(fā)育中嬰兒的影響(胚胎-胎兒毒性),重要的缺失信息主要指不同特殊人群的安全性信息。此外,少數(shù)藥品的藥學(xué)研究信息也需上市后補(bǔ)充完善。如西達(dá)帕胺需結(jié)合生產(chǎn)經(jīng)驗,制訂固體分散體的粒度及粒度分布標(biāo)準(zhǔn),以保證制劑的含量均勻度;此外,相對于5 mg的規(guī)格,確定的臨床用量為每次30 mg,建議后續(xù)結(jié)合臨床治療經(jīng)驗的積累,設(shè)計和開發(fā)更方便的臨床用藥規(guī)格。阿美替尼的商業(yè)生產(chǎn)如需放大批量,應(yīng)注意開展相應(yīng)的驗證研究,必要時應(yīng)針對生產(chǎn)規(guī)模放大提出補(bǔ)充申請等。

    表1 我國藥品附條件批準(zhǔn)上市相關(guān)制度文件與內(nèi)容Tab.1 Documents and content of relevant systems of conditional approval for marketing of drugs in China

    表2 西達(dá)本胺片:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.2 Chidamide Tablets:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表16 達(dá)雷妥尤單抗注射液:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.16 Daratumumab Injection:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表3 馬來酸吡咯替尼片:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.3 Pyrotinib Maleate Tablets:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表4 安羅替尼膠囊:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.4 Anlotinib Capsules:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表5 澤布替尼膠囊:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.5 Zanubrutinib Capsules:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表6 奧布替尼片:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.6 Orelabrutinib Tablets:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表7 甲磺酸阿美替尼片:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.7 Almonertinib Mesilate Tablets:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表8 氟唑帕利膠囊:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.8 Fluzoparib Capsules:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表9 甲苯磺酸尼拉帕利膠囊:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.9 Niraparib Tosilate Capsules:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表10 替雷利珠單抗注射液:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.10 Tislelizumab Injection:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表11 特瑞普利單抗注射液:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.11 Toripalimab Injection:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表12 信迪利單抗注射液:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.12 Sintilimab Injection:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表13 注射用卡瑞利珠單抗:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.13 Camrelizumab for Injection:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表14 普拉曲沙注射液:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.14 Pralatrexate Injection:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    表15 帕米帕利膠囊:CDE附條件批準(zhǔn)上市審評審批信息Tab.15 Pamiparib Capsules:review and approval information of the conditional approval for marketing released by the CDE

    3 討論

    附條件批準(zhǔn)上市藥品的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)要求與常規(guī)批準(zhǔn)上市藥品相同,與常規(guī)批準(zhǔn)上市藥品的主要區(qū)別為可基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數(shù)據(jù)批準(zhǔn)上市。根據(jù)《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中的技術(shù)要求,附條件批準(zhǔn)上市后要求應(yīng)至少包括上市后臨床研究計劃、研究完成日期、最終臨床研究報告提交日期、上市后風(fēng)險管理計劃等內(nèi)容,申請人應(yīng)承諾按時完成所有的臨床試驗[1]。

    抗腫瘤藥物的附條件批準(zhǔn)上市一般是基于以治療作用探索而非治療作用確證為目的的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果。相比于完全批準(zhǔn)上市的藥品,其終點數(shù)據(jù)尚未獲得,臨床數(shù)據(jù)鏈尚不完善,有效性和安全性仍需意義更明確的證據(jù)支持。有效性評價方面,腫瘤作為一種特殊的慢性疾病,其治療目標(biāo)為控制疾病進(jìn)展、改善生活質(zhì)量或延長生存時間。其中,延長總生存期是腫瘤治療的終極目標(biāo)[8]。附條件批準(zhǔn)基于的早期臨床研究往往人群暴露量小,且采用具有不確定性的替代終點指標(biāo),因此,即使研究取得了陽性結(jié)果,其證據(jù)等級一般較低,有效性結(jié)果穩(wěn)健性有限,仍不能完全確證抗腫瘤藥物在患者中應(yīng)用的真實療效。安全性評價方面,由于抗腫瘤藥物的特殊性,其自身不良反應(yīng)風(fēng)險一般高于非抗腫瘤藥物。受限于早期臨床研究周期短、人群暴露量小等,部分不良反應(yīng)尤其是長期安全性相關(guān)的不良反應(yīng)未能及時發(fā)現(xiàn)和報告。因此,對于能為臨床帶來顯著獲益的抗腫瘤藥物,盡管附條件批準(zhǔn)上市程序極大地縮短了其從藥品研發(fā)到批準(zhǔn)上市的時間間隔,提高了藥品的可及性,但同時也給臨床用藥帶來了一定挑戰(zhàn)。需要申請人開展設(shè)計更嚴(yán)謹(jǐn)、結(jié)局更具臨床價值的上市后臨床研究(如Ⅲ期確證性隨機(jī)對照試驗),證實抗腫瘤藥物給患者帶來的長期臨床獲益和長期安全性結(jié)果,以完善臨床數(shù)據(jù)鏈。此外,從保證患者用藥安全的角度考慮,也需要申請人制訂完備的上市后風(fēng)險管理計劃,明確已存在或已識別的風(fēng)險及潛在風(fēng)險,并按該計劃加強(qiáng)藥品上市后安全性監(jiān)測和風(fēng)險控制。

    本研究中通過整理CDE公開的抗腫瘤藥物的上市審評信息發(fā)現(xiàn),對于上述附條件批準(zhǔn)上市的抗腫瘤藥物,其上市所附條件均涉及上市后臨床研究計劃和上市后風(fēng)險管理計劃,其中上市后臨床研究的具體要求結(jié)合其特點略有不同。申請人需提交確定的研究計劃和方案,并開展新的臨床試驗,或繼續(xù)按計劃完成正在進(jìn)行的臨床試驗。這些臨床試驗通常是以確認(rèn)預(yù)期的臨床獲益為目的的上市后確證性臨床試驗,可為藥品上市的完全批準(zhǔn)提供充足證據(jù)。此外,對于某些抗腫瘤藥物,附條件批準(zhǔn)也要求申請人上市后開展在特殊人群中的藥代動力學(xué)和用法用量研究、物質(zhì)平衡研究、最佳劑量探索研究、藥物-藥物相互作用研究、食物對生物利用度的影響研究等。對于上市后風(fēng)險管理,申請人需提交相對完善的上市后風(fēng)險管理計劃,并在上市后嚴(yán)格執(zhí)行該計劃,定期遞交關(guān)于臨床試驗中的安全性和上市后使用中的安全性的藥品安全性更新報告。但多數(shù)抗腫瘤藥物附條件批準(zhǔn)所附條件中未明確上市后研究完成日期和最終臨床研究報告提交日期,僅要求按年度報告臨床研究進(jìn)展,并在研究完成后及時提交完整的總結(jié)報告。僅氟唑帕利膠囊、替雷利珠單抗注射液、注射用卡瑞利珠單抗、帕米帕利膠囊等少數(shù)藥物明確上市后研究完成的期限,即批準(zhǔn)上市后3年內(nèi)或5年內(nèi)完成研究,并以補(bǔ)充申請形式遞交完整的研究總結(jié)報告,以支持完全批準(zhǔn)。

    近年來,隨著一系列法規(guī)制度、工作程序和技術(shù)要求的發(fā)布與實施,我國藥品附條件批準(zhǔn)程序逐漸完善。經(jīng)多年實踐,我國附條件批準(zhǔn)程序取得了一定成效,積累了一定經(jīng)驗,目前已有多個抗腫瘤藥物通過附條件批準(zhǔn)上市。我國附條件批準(zhǔn)上市制度與國際基本接軌[9-10],但參考國外附條件批準(zhǔn)上市程序,仍可完善相應(yīng)的實施細(xì)則,提出更明確、更具體的技術(shù)要求,如根據(jù)附條件批準(zhǔn)上市藥物的不同屬性,對上市后臨床研究計劃及上市后風(fēng)險管理計劃的具體內(nèi)容給出明確建議,為我國抗腫瘤藥物附條件批準(zhǔn)程序更好地開展提供參考。此外,在技術(shù)審評方面,仍需要一些通用、規(guī)范的技術(shù)指南或共識支持附條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)審評,并引導(dǎo)藥品研發(fā)企業(yè)正確認(rèn)識附條件批準(zhǔn)的制度要求和具體內(nèi)涵,重視附條件批準(zhǔn)上市的上市后要求,從而保障我國抗腫瘤藥物附條件批準(zhǔn)上市程序的規(guī)范實施,促進(jìn)其健康、長遠(yuǎn)和科學(xué)發(fā)展,進(jìn)而有利于更好地解決臨床用藥的急需問題,保障腫瘤患者用藥的可及性。

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