基于數(shù)據(jù)挖掘分析龔延賢治療癰疽的用藥規(guī)律

謝 凡 項(xiàng) 潔 喻 敏 張葆現(xiàn)

盱江醫(yī)學(xué)流派的杰出代表龔?fù)①t(1522—1619)，精通藥理，通曉各科，素有“醫(yī)林狀元”的美稱[1]。龔氏不僅熟讀經(jīng)典，廣納各家之長，還善于總結(jié)反思，推陳出新，且勇于創(chuàng)新，將理論與實(shí)踐緊密結(jié)合。其著作林立，據(jù)統(tǒng)計(jì)，他共創(chuàng)造了1981首方劑，在《中醫(yī)方劑大全》中的占比僅次于《傷寒雜病論》[2]。龔延賢的著作通俗易懂且臨床價(jià)值極高，聞名海內(nèi)外，備受后世推崇。

癰、疽作為常見的一類外科疾病，癰有內(nèi)外之分，本所述的癰為外癰,指發(fā)生在皮肉之間的急性化膿性疾病，表現(xiàn)為局部紅腫熱痛(有6～9cm)，類似于現(xiàn)代西醫(yī)的體表淺表膿腫、急性化膿性淋巴結(jié)炎;疽通常劃分成2類，類1為有頭疽相當(dāng)于現(xiàn)代西醫(yī)的癰,疼痛明顯；類2為無頭疽泛指骨與關(guān)節(jié)的化膿性疾病,如附骨疽、環(huán)跳疽[3]。

中醫(yī)對癰疽的認(rèn)識雖起源較早，但其發(fā)展一直是較為緩慢的，直到宋元時(shí)期，以龔延賢為代表的盱江醫(yī)派對中醫(yī)外科理論發(fā)展做出了巨大的貢獻(xiàn)，中醫(yī)外科才得以迅速發(fā)展。筆者通過查閱其著作中關(guān)于癰疽的相關(guān)內(nèi)容，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)挖掘其用藥規(guī)律及特點(diǎn)，多層次、多維度挖掘龔氏治癰疽的經(jīng)驗(yàn)與特色，從而更加充分理解他的學(xué)術(shù)思想，更好地應(yīng)用于臨床和實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源本次研究通過查找江西中醫(yī)藥大學(xué)圖書館中龔延賢編寫或續(xù)編的相關(guān)醫(yī)學(xué)著作中有明確記載治療癰疽的有效藥物、方劑、相關(guān)醫(yī)案等，并最終收錄了《萬病回春·卷八》《種杏仙方》《壽世保元·卷九·癰疽》《古今醫(yī)鑒·卷之十五》《魯府禁方·卷之四》等古籍中的數(shù)據(jù)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)文獻(xiàn)中描述記載治療癰疽的篇章中內(nèi)服中藥湯、散、丸、酒、茶等劑型治療者;有效醫(yī)案且藥物組成記錄完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)癰疾?。恢貜?fù)的方劑及加減方；有不合理以及迷信的成分；針灸、推拿等外治方法；外用膏藥、貼服方；中藥洗、散等劑型治療者。

1.3 數(shù)據(jù)的規(guī)范及錄入將古今字、繁體字，改用參照現(xiàn)代漢字簡化后的漢字。中藥名稱、分類、性味歸經(jīng)等均參照2020年版《中華人民共和國藥典·四部》[4]以及《中華本草》[5]進(jìn)行規(guī)范，如露蜂房統(tǒng)一為蜂房，穿山甲統(tǒng)一改為豬蹄甲。因?yàn)椴煌兴幵吓谥频牟煌瑫苯佑绊懜鞣N中藥材的性味功能發(fā)生相應(yīng)改變，如黃芪、甘草、姜等，因此在資料統(tǒng)計(jì)時(shí)將不同性味炮制品分別歸類成為不同性味藥物。采取雙人雙機(jī)獨(dú)立錄入Excel 2016，建立數(shù)據(jù)庫后進(jìn)行交叉審核，將相異率控制在3%以下。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析本研究共納入88條相關(guān)論述與醫(yī)案，經(jīng)過初步檢索，共納入基本符合納入標(biāo)準(zhǔn)的65首方，共涉及藥物134味，共計(jì)頻次474次，藥味數(shù)最多的一個(gè)方含有19味中藥，最少的只有1味，平均(7.46±0.563)味，其中高頻藥物為當(dāng)歸、甘草、白芷、金銀花、防風(fēng)、人參、黃芪、川芎、茯苓、乳香等，頻次均大于等于13次。見表1。根據(jù)《中華人民共和國藥典·四部》[4]2020版進(jìn)行分類，統(tǒng)計(jì)其四氣五味信息，龔延賢治療癰疽的中藥性味以辛、甘、苦為主，藥性多為寒、溫，多歸脾、肺、心、肝經(jīng)。見圖1。

表1 高頻單味中藥

圖1 中藥四氣五味及歸經(jīng)圖

2.2 用藥關(guān)聯(lián)分析運(yùn)用SPSS Moderler 18.0中的Apriori算法模型，將當(dāng)前納入的65首藥物方中的藥物進(jìn)行調(diào)整組合，條件支持度設(shè)置為13%，規(guī)則條件置信度設(shè)置為80%，最大前項(xiàng)數(shù)調(diào)整為5等條件進(jìn)行挖掘。最終得出當(dāng)歸-黃芪，乳香-沒藥，當(dāng)歸-人參-黃芪等18對核心藥對。其中百分比越高，對應(yīng)的規(guī)則出現(xiàn)頻率越高，提升度越高則反映了正相關(guān)越高，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所得具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥對及角藥組合，見表2，圖2。

表2 藥物關(guān)聯(lián)分析表

注：線條粗細(xì)程度表現(xiàn)藥物關(guān)聯(lián)的強(qiáng)弱。圖2 龔延賢治療癰疽的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 中藥聚類分析接下來使用SPSS Statistics 26.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行一次系統(tǒng)聚類分析，利用組間連接的Pearson相關(guān)性的系統(tǒng)聚類分析法，將其劃分為 3類。將前頻次≥10的各類中藥進(jìn)行一次系統(tǒng)聚類分析，分析結(jié)果見圖3，中藥在10味及以上的聚類項(xiàng)可分為3大類。類1:乳香、沒藥、天花粉、金銀花、豬蹄甲; 類2: 甘草、防風(fēng)、白芷、當(dāng)歸、人參、黃芪、川芎、陳皮；類 3:茯苓。聚類分析法的譜系結(jié)構(gòu)圖，見圖3。

圖3 高頻藥物聚類分析譜系圖

3 討論

關(guān)于癰疽的論述早在先秦時(shí)期就有相關(guān)記載，到《靈樞·癰疽》對癰疽的病因分類、證治、預(yù)后等,有了初步的認(rèn)識，再到晉代的《劉涓子鬼遺方》對癰疽病的病因、鑒別進(jìn)行了論述。到了龔延賢時(shí)代，中醫(yī)外科框架已基本形成，并已有許多如《外科樞要》論述癰疽的專著[6]。龔延賢認(rèn)為主要病因病機(jī)為氣血不利、外傷感染、情志失調(diào)、飲食不節(jié)或久服丹石燥藥等因素而導(dǎo)致的陰陽失衡、氣血凝滯、熱毒結(jié)深，化腐成膿所致[7]。本研究借助數(shù)據(jù)挖掘中藥的手段，得出的關(guān)于龔延賢治療癰疽的用藥特點(diǎn)和規(guī)律分析如下。

3.1 上承經(jīng)典 下啟群學(xué) 重視氣血 強(qiáng)調(diào)脾胃龔延賢對于癰疽的診療，以《素問·至真大論》中“諸痛癢瘡，皆屬于心”[8]為宗，認(rèn)為：“癰者，壅也；疽者，沮也”。即癰初為六腑積熱而成于肌肉之間，邪氣阻滯經(jīng)絡(luò)，日久阻礙其氣血凝結(jié),五臟風(fēng)毒積熱而攻于內(nèi)，氣與血爭則痛，氣血煎熬，故心經(jīng)血分為病。龔延賢深受李東桓學(xué)術(shù)思想的影響，對癰疽的治療亦重視脾胃的調(diào)理，認(rèn)為“癰疽潰后、須當(dāng)大補(bǔ)血?dú)?，和脾胃”[9]。而同時(shí)代的薛己治療癰疽提出的五善七惡之學(xué)說，龔延賢極為推崇，甚至在《萬病回春》中直接將其觀點(diǎn)原文摘錄，另外，龔延賢還廣泛擷取各醫(yī)家甚至民間有效驗(yàn)方，師夷長技，為己所用。

在圖1中提示其中條件中藥的性味以辛、甘、苦為主，藥性則多為寒、溫，看似兩端，實(shí)則體現(xiàn)其靈活多變的治法，即若為實(shí)熱，則以苦寒以瀉；若為虛寒則辛溫可助陽氣。龔延賢多次強(qiáng)調(diào)心經(jīng)氣血為病，因此用藥多歸于心經(jīng)；顧護(hù)脾胃，因此多歸脾經(jīng)；而肺與皮毛相表里，因此亦多歸肺經(jīng)。在表1中出現(xiàn)次數(shù)較多的藥物顯示有當(dāng)歸、甘草、白芷、金銀花等。其中當(dāng)歸性溫，補(bǔ)心生血，扶虛益損，逐瘀生新?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究已初步證實(shí)當(dāng)歸成分中含有的揮發(fā)油具有抑制血小板大量堆積凝聚、神經(jīng)保護(hù)和消腫抗炎鎮(zhèn)痛等作用[10]。而在另外一個(gè)研究中證實(shí)，當(dāng)歸中多成分具有抗炎效果，且炮制的當(dāng)歸揮發(fā)油中可以顯著抑制血清中炎癥介質(zhì)HIS、5-HT、PGE2和細(xì)胞因子TNF-α的釋放，對炎癥大鼠有明顯的抗炎效果(P<0.01)[11]。甘草甘溫，炙則溫中，生則瀉火，消癰、疽、厥、腫。李冰等[12]發(fā)現(xiàn)，甘草中的甘草黃酮有明顯的抗炎作用，能夠有效降低肝中AST和ALT的活性因子水平,減少其在肝內(nèi)膜組織中TNF-α、IL-1β、iNOS和COX-2等多種炎癥反應(yīng)因子的mRNA表達(dá)。龔延賢言金銀花“療癰無對，未成則散，已成則潰”。其入心經(jīng)，性甘寒，而現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)金銀花具有抗炎免疫的作用，可以抑制或減輕促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、和IL-6等的釋放[13]。白芷具有解表散寒、祛風(fēng)止痛、消腫排膿之功效，研究表明，白芷總香豆素、揮發(fā)油等成分能明顯減輕小鼠的耳廓腫脹度、抑制小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)；對醋酸及甲醛所致的疼痛具有明顯抑制作用(P<0.05)，且復(fù)合成分組對3種炎癥模型均有明顯抑制作用[14]。

通過表2，可知置信度比較高的藥對有：當(dāng)歸-黃芪、乳香-沒藥、防風(fēng)-白芷-金銀花等等。其中當(dāng)歸-黃芪，配伍組合使用可益氣生血，藥對源自李東桓的當(dāng)歸補(bǔ)血湯，黃芪味甘長于補(bǔ)氣，氣足則血生，當(dāng)歸味重養(yǎng)血，其氣輕而辛，故又可行血[15]。另外乳香-沒藥作為外科經(jīng)典藥對，其中乳香善理氣以行血，沒藥長化瘀以理血，張錫純認(rèn)為：“乳香、沒藥同為瘡家之要藥，可治一切瘡瘍腫疼，或其瘡硬不疼”，因此兩藥配伍相得益彰。

通過觀察圖3，發(fā)現(xiàn)其中不乏經(jīng)典外科方劑的身影，如四妙湯，具有益氣和血、解毒托里之功,也是外科常用方劑；仙方活命飲，可通治一切瘡瘍腫毒，具有膿未成者即散，膿已成者即潰之，常被中醫(yī)界譽(yù)為“瘡瘍之圣藥，外科之首方”，在臨床上已經(jīng)被廣泛使用于各科。如周明等[16]利用仙方活命飲對30只小鼠造模觀察，并隨機(jī)均分為空白組(生理鹽水)、實(shí)驗(yàn)組(仙方活命飲)、陽性對照組(雙黃連口服液)，對其耳腫脹度進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組與其他2組對比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。黎清斌等[17]則認(rèn)為凡見瘡瘍、癰腫、紅腫熱痛者，皆可投以此方。

3.2 首言脈診 重視外治 靈活多變 嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)心龔氏提出：“醫(yī)家門路，須要指下明，而后病源悉”[18]，故龔延賢治療癰疽首言脈診辨證“癰疽脈數(shù)，浮陽沉陰……”，只有醫(yī)者對脈診得心應(yīng)手，才能對疾病的治療做到心中有數(shù)，不辨自明。在分析病因分辨病理之機(jī)時(shí)，應(yīng)八綱辨證，察覺經(jīng)之傳受，正如他所言：“當(dāng)邪在內(nèi)時(shí)疏通之，邪在表時(shí)宣發(fā)散之，邪在經(jīng)絡(luò)宜和解之，虛則補(bǔ)托”[19]。因此縱觀其著作，會發(fā)現(xiàn)其治療辨證重視氣血，論治強(qiáng)調(diào)脾胃，不拘于病，不是一味地宣發(fā)或和解。不拘于時(shí)，“在嚴(yán)寒之時(shí)，必用大苦寒之劑，以瀉熱毒”，常根據(jù)患者病情進(jìn)行辨證論證，內(nèi)外兼治，靈活多變。同時(shí)，龔延賢的診治理念亦是在不斷探索變化中，會提出新的理念，比如：“發(fā)背既久不愈，乃前醫(yī)用涼藥過也?；蛘叻磸?fù)發(fā)作不愈合”“癰疽初萌，必氣血凝滯所成，為日既久，則血積于所，滯而后盛作，故病患?xì)庋⒄邷p當(dāng)歸，多則生血，發(fā)于他所再結(jié)癰毒，生生不絕矣”[9,19]。

龔延賢不僅精通藥理，對藥物的炮制有詳細(xì)研究及記載，炙甘草還是生甘草，對于川烏或者木通等中藥，更為詳細(xì)，以便后人能夠正確使用，足見其嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)心，認(rèn)真負(fù)責(zé)的醫(yī)學(xué)態(tài)度。同時(shí)還善用藥食同源之物，如八仙糕、蓖麻油等方劑和藥物；而對于引用驗(yàn)方，都會詳細(xì)記載出處。其記載中藥劑型多樣，豐富且具有針對性。

外治法在癰疽的治療中占很大比例，龔延賢認(rèn)為初期應(yīng)采用“以熱引熱，拔毒外出”的方法，認(rèn)同陳實(shí)功在癰疽發(fā)生初期采用灸法治療[20]。曾多次強(qiáng)調(diào)：“癰疽初起之時(shí)宜灸法，早覺早灸為上；方發(fā)一二日者，十灸十愈”[7]，或者以藥熏煮竹筒再以針灸拔罐療法治療，灸藥并用，達(dá)到1+1>2的目的。此外，還有吹藥法、熨燙法、蒸法等等，均在其文獻(xiàn)中有體現(xiàn)，值得學(xué)習(xí)借鑒。

此外，容易被世人忽視的還有他的煎服方法和臨床調(diào)護(hù)。他重視以酒入藥，古人常以酒入藥，以行藥勢，如張仲景的專治胸痹的瓜蔞薤白白酒湯，其中酒通經(jīng)溫陽、補(bǔ)益心肝，功善行血養(yǎng)血，常用作一種輔助手段[21]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，他提及酒煎入藥治療癰疽，約出現(xiàn)40次，更有單方酒入，如金銀花酒等。同時(shí)，龔延賢常諄諄告誡患者，雜忌須知、用藥治法等，重視飲食調(diào)護(hù)。

綜上所述，龔延賢治療時(shí)首言脈診，以氣血為本、脾胃為綱，尊崇五善七惡之法，應(yīng)八法總綱辨證, 察覺經(jīng)之傳受，內(nèi)外結(jié)合，防治并重，用法用藥條理清晰，法度井然，有始有終。本研究是筆者利用相關(guān)古籍分析了龔延賢治療癰疽的潛在用藥特點(diǎn)和規(guī)律，不足之處在于由于古籍中藥物劑量記載不全或未完全公布，因此無法進(jìn)行分析量效關(guān)系的研究，同時(shí)由于年代久遠(yuǎn)，而用藥方式的改變，因此對臨床的適應(yīng)證以及外治方藥未能進(jìn)行研究分析，后期研究將結(jié)合外治法以及臨床適應(yīng)證進(jìn)行深入研究，希望古為今用，為臨床治療癰疽提供了新的思路，也推動后人進(jìn)一步傳承和創(chuàng)新其學(xué)術(shù)思想。