化療對(duì)年輕滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者卵巢功能的影響及其功能保護(hù)

馬 遠(yuǎn)，哈春芳，魏 萌，井 偉

GTN是生育期婦女常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，88%的GTN患者發(fā)病年齡為20～40歲，而GTN患者化療后，總的5年生存率可達(dá)92.7%[1]，是唯一可以通過(guò)化療治愈的實(shí)體腫瘤。但是化療藥物對(duì)靶細(xì)胞的選擇性較差，尤其卵巢中的成熟卵泡對(duì)化療藥物特別敏感，因此可能導(dǎo)致半數(shù)以上絕經(jīng)前患者提前絕經(jīng)，并出現(xiàn)潮熱、性欲低下及骨質(zhì)疏松等低雌激素型效應(yīng)，有些患者可出現(xiàn)不孕、卵巢功能早衰，部分患者可出現(xiàn)卵巢損傷。因此，針對(duì)育齡期滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者，在抗腫瘤的同時(shí)，還要保留生育功能[2]。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2017年1月至2020年10月經(jīng)組織學(xué)診斷或臨床評(píng)估確診為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤擬于我院化療，且符合標(biāo)準(zhǔn)的年輕患者37例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者月經(jīng)規(guī)律，年齡18～35歲；②入組前月經(jīng)正常；③無(wú)激素服用史；④未行化療的初治患者；⑤患者均知情，同意治療方案。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有內(nèi)分泌疾?。虎谟凶陨砻庖呒膊〖捌渌硇约膊∈?；③有化療絕對(duì)禁忌證；④?chē)?yán)重肝腎功能損害者；⑤懷疑卵巢功能不全者。

1.4 分組與治療方法：根據(jù)不同臨床分期分別給予5-FU(單藥)、5-FU+KSM(聯(lián)合)化療，其中單藥化療組16例，聯(lián)合化療組21例。37例患者中，使用GnRH-a(醋酸亮丙瑞林3.75 mg) 14例(保護(hù)組)，在首次化療前2周皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75 mg，在化療期間每28 d重復(fù)至化療結(jié)束，化療結(jié)束時(shí)停止使用醋酸亮丙瑞林。未使用GnRH-a 23例(未保護(hù)組)。

1.5 觀察指標(biāo)：化療前、化療1個(gè)月、3個(gè)月、化療后3個(gè)月及化療后6個(gè)月患者血清中的AMH，月經(jīng)情況，是否發(fā)生停經(jīng)后不規(guī)則陰道流血。

2 結(jié)果

2.1 保護(hù)組與未保護(hù)組治療前基本情況比較：年齡、診斷分期、FIGO預(yù)后評(píng)分及化療前抗繆勒氏管激素(AMH)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 保護(hù)組和未保護(hù)組基本情況比較

2.2 2組化療前、中、后的血清AMH比較：2組化療前、化療1個(gè)月、3個(gè)月及化療后3個(gè)月AMH比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療后6個(gè)月，單藥組高于聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組化療前、中、后的血清AMH比較

2.2 2組化療中、化療后的血清AMH比較：保護(hù)組與未保護(hù)組化療1個(gè)月、化療3個(gè)月、化療后3個(gè)月及化療后6個(gè)月血清AMH比較，保護(hù)組均高于未保護(hù)組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組化療中、化療后的血清AMH比較

2.3 隨訪保護(hù)組與未保護(hù)組月經(jīng)改變發(fā)生情況:37例患者中有36例發(fā)生停經(jīng)后不規(guī)則陰道出血；保護(hù)組月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間(66.71±8.97)d，明顯短于未保護(hù)組(87.91±12.97)d，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

3.1 GTN對(duì)卵巢功能影響的研究：GTN疾病低的發(fā)病率使得在有限的隨訪數(shù)據(jù)中卵巢功能的評(píng)估常被忽視。因此，對(duì)于GTN疾病本身到底是否會(huì)導(dǎo)致卵巢功能損傷并未得到充分研究。苗苗等[3]隨訪53例滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者化療前的FSH、AMH值均處于正常范圍內(nèi)。本研究中評(píng)估了GTN患者化療前卵巢儲(chǔ)備功能，檢測(cè)其平均血清AMH也是處于正常水平，結(jié)合文獻(xiàn)尚可認(rèn)為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤對(duì)卵巢功能沒(méi)有影響。但是樣本量較少，仍需要大樣本的數(shù)據(jù)來(lái)研究滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和卵巢功能之間的相關(guān)性。

3.2 不同化療方案對(duì)卵巢功能的影響：藥物導(dǎo)致卵巢功能受損的可能機(jī)制包括①化療藥物可直接導(dǎo)致卵母細(xì)胞發(fā)生凋亡，使卵巢的各級(jí)卵泡數(shù)目減少甚至缺失，引起卵巢萎縮[4]；②引起卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致卵母細(xì)胞凋亡[5]；③導(dǎo)致生長(zhǎng)卵泡減少，因生長(zhǎng)卵泡可抑制原始卵泡的募集，生長(zhǎng)卵泡的丟失導(dǎo)致原始卵泡激活增多，從而導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備減少[4]；④可損壞下丘腦-垂體系統(tǒng)，引起卵巢功能不全；⑤破壞卵巢血供系統(tǒng)；⑥使卵巢基質(zhì)組織受損，間質(zhì)纖維化和壞死[6-7]?；熕幬锇雌鋵?duì)性腺的影響分為高、中、低性腺毒性藥物。5-FU作為GTN 患者常用化療藥物之一，屬于低或無(wú)性腺毒性藥物，已有大量研究認(rèn)為5-FU對(duì)卵巢無(wú)細(xì)胞毒性。一項(xiàng)回顧性研究比較了單藥化療與多藥化療治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者的月經(jīng)和生殖結(jié)局，發(fā)現(xiàn)單藥化療和聯(lián)合化療的暫時(shí)性閉經(jīng)發(fā)生率分別為 33% 和66.7%[8]。本研究中比較了單藥組與聯(lián)合組化療前及化療后AMH變化，化療1個(gè)月、3個(gè)月及化療后3個(gè)月，2組AMH值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，化療后6個(gè)月，單藥組AMH值高于聯(lián)合化療組。初步考慮?；煏r(shí)間越長(zhǎng)，聯(lián)合化療藥物對(duì)患者卵巢功能影響越大(P<0.05)。這部分目前尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)支持，隨訪時(shí)間較短，不同化療方案對(duì)卵巢功能是否存在明顯影響，需擴(kuò)大樣本量及長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)支持。

3.3 GnRH -a 對(duì)卵巢功能的保護(hù)作用:目前保護(hù)生育功能的措施包括凍存胚胎、凍存生殖細(xì)胞或部分卵巢組織以及卵巢移植和應(yīng)用促性腺激素釋放激素(GnRH)類(lèi)似物[9]。近年來(lái)，在化療中使用GnRH-a保護(hù)卵巢功能逐漸受到關(guān)注，國(guó)內(nèi)外報(bào)道GnRH-a可作用于垂體上的GnRH受體，抑制下丘腦-垂體-卵巢軸使卵泡休眠，從而保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能，具有簡(jiǎn)單方便、經(jīng)濟(jì)無(wú)創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)。GnRH-a的使用在年輕GTN患者卵巢功能保護(hù)方面具有良好的應(yīng)用前景。王思源等[10]研究了101例乳腺癌患者化療前后卵巢儲(chǔ)備功能，其中50例應(yīng)用GnRH,與51例未使用患者比較，化療后前者AMH明顯高于后者。得出結(jié)論，AMH更能精準(zhǔn)地用于臨床評(píng)價(jià)化療前后年輕乳腺癌患者的卵巢儲(chǔ)備功能。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)和薈萃分析表明，絕經(jīng)前期婦女在接受化療期間使用GnRH-a 進(jìn)行卵巢功能抑制，與未接受化療的患者相比，發(fā)生卵巢衰竭的可能性更小，月經(jīng)恢復(fù)的概率也更高[11]。吳等[12]回顧了2010-2014年間某醫(yī)院行保留生育功能手術(shù)的26例卵巢惡性腫瘤患者，研究組使用戈舍瑞林保護(hù)卵巢，觀察其月經(jīng)情況與血清性腺激素水平變化。結(jié)果表明，雖然患者化療期間均出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂，但研究組月經(jīng)恢復(fù)率明顯高于對(duì)照組，月經(jīng)周期恢復(fù)時(shí)間也較短。在本研究的不同時(shí)期，比較保護(hù)組與未保護(hù)組化療1個(gè)月、化療3個(gè)月、化療后3個(gè)月及化療后6個(gè)月血清AMH，同期比較保護(hù)組均高于未保護(hù)組，與文獻(xiàn)相符，說(shuō)明GnRH-a在卵巢功能保護(hù)方面有顯著效果。同時(shí)，隨訪了患者術(shù)后月經(jīng)紊亂發(fā)生情況。37例患者中有36例發(fā)生月經(jīng)紊亂，包括周期、經(jīng)期變化等，比較2組患者不規(guī)則陰道流血恢復(fù)情況，保護(hù)組恢復(fù)時(shí)間(66.71±8.97)d明顯短于未保護(hù)組(87.91±12.97)d，結(jié)合文獻(xiàn)考慮 GnRH-a在 GTN患者化療中的應(yīng)用，對(duì)卵巢功能的保護(hù)作用顯著，值得推廣應(yīng)用。綜上所述，卵巢作為對(duì)化療毒副作用敏感的器官之一，化療對(duì)其損傷不容忽視。在化療過(guò)程中，即使是低性腺毒性類(lèi)化療藥物也會(huì)對(duì) GTN年輕患者的卵巢功能產(chǎn)生損傷，所以對(duì)于重視卵巢功能的年輕 GTN 患者而言，除了慎重選擇、合理制訂臨床化療方案外，可同時(shí)應(yīng)用GnRH-a保護(hù)卵巢功能。