中醫(yī)藥治療慢性腎衰竭研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

謝彧軒，童安榮

慢性腎衰竭(CRF)是多種原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病晚期的共同歸宿，是一組以進(jìn)行性腎單位毀損而使腎臟的排泄功能、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定功能和內(nèi)分泌功能等障礙為特征的臨床綜合征候[1]。CRF已成為人類健康的最大威脅之一[2]。因此，預(yù)防慢性腎臟病(CKD)，減少各類疾病對(duì)腎臟的損害，延緩慢性腎衰竭的發(fā)生發(fā)展就十分重要?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于慢性腎衰竭已進(jìn)行了非常深入的研究，治療方法主要包括控制血壓、治療并發(fā)癥、飲食療法等，進(jìn)入尿毒癥期，應(yīng)予以血液透析或腹膜透析等腎臟替代治療[3]。但是依然存在治療周期長(zhǎng)、花費(fèi)代價(jià)高、預(yù)后差等不足。近年來(lái)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在相關(guān)領(lǐng)域的研究獲得了顯著成果，其在延緩疾病發(fā)展、改善預(yù)后、提高患者生存質(zhì)量上有著突出的優(yōu)勢(shì),本文就慢性腎衰竭的基本情況和中醫(yī)藥防治的研究進(jìn)展做以下綜述。

1 中醫(yī)對(duì)慢性腎衰竭病名的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)稱腎為“先天”，認(rèn)為腎是人體最重要的部分之一，具有統(tǒng)宰生命的作用[1]。古代醫(yī)家留下的記載中并沒(méi)有收錄慢性腎衰竭一詞，但根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，結(jié)合慢性腎衰竭的臨床表現(xiàn)、發(fā)展進(jìn)程和預(yù)后情況，可以在“水腫”“虛勞”“癃閉”“關(guān)格”等記載中找到相對(duì)應(yīng)的描述。

1.1 水腫:作為腎臟疾病最常見的癥狀，早在先秦時(shí)代，醫(yī)家們就認(rèn)為水腫與腎臟疾病關(guān)系緊密。在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有關(guān)于水腫的表述，提到了風(fēng)水、涌水、石水的名稱,并進(jìn)行了詳盡的闡述。對(duì)于其發(fā)病原因，《素問(wèn)·水熱穴論篇》中寫道，腎者至陰，至陰盛水，肺者太陰，少陰冬脈，其本在腎，其末在肺，皆積水也。該條內(nèi)容從根本上論述了腎臟與水腫之間的病理關(guān)系?！爸T濕腫滿，皆屬于脾”。腎為先天之本，脾為后天之本，兩臟在陰陽(yáng)五行中的關(guān)系是相克。土克水，腎水盛而脾土克之。且從生理功能上講，脾主運(yùn)化，故而脾腎是水液代謝這一生理過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1.2 虛勞:慢性腎衰竭的慢性虛損癥狀，可以歸入虛勞的范疇。虛勞是以臟腑功能衰退、氣血陰陽(yáng)虧損，經(jīng)久不復(fù)為主要病機(jī)的一類慢性虛弱證候的總稱。相關(guān)記載最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“精氣奪則虛”，而“虛勞”這一病名首見于《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》。它的主要特點(diǎn)是病程漫長(zhǎng)，病情繁復(fù)，纏綿難愈。

1.3 癃閉:癃閉是以排尿困難、小便量少、點(diǎn)滴而出，甚則閉塞不通為主要臨床表現(xiàn)的一種病癥。慢性腎衰竭發(fā)展到后期腎小球硬化通常會(huì)伴隨這一癥狀，使患者萬(wàn)分痛苦。 癃閉之病名始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》， 如《素問(wèn)·六元正紀(jì)大論》曰:“民病咳嗌塞，寒熱發(fā)，暴振溧癃閉，清先而勁”。明秦漢時(shí)期的醫(yī)家們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了癃閉主要是由膀胱氣化不利所造成的。癃閉病位在膀胱，與腎、三焦關(guān)系密切。癃閉發(fā)病的主要原因是肺氣閉塞，宣降失司，致使津液不能下輸膀胱。飲食不節(jié)，脾胃運(yùn)化失司；情志內(nèi)傷，腎臟氣化不利，肝氣郁結(jié)，疏泄失司，三焦運(yùn)化失常。

1.4 關(guān)格:關(guān)格指的是因脾腎虛衰、氣化不利、濁邪壅塞三焦而導(dǎo)致小便不通和嘔吐同時(shí)發(fā)生的危重病癥。小便不通謂之關(guān)，嘔吐時(shí)作稱之格，通常見于水腫、癃閉、淋證等病的晚期。關(guān)格的臨床表現(xiàn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的慢性腎衰竭終末期非常相似。臨床常見癥狀有形寒肢冷、浮腫、腹脹、腰膝酸軟、手足抽搐，甚至出現(xiàn)口中尿臭、意識(shí)昏蒙、循衣摸床等危重證候。通常發(fā)病時(shí)病情已經(jīng)十分兇險(xiǎn)，所有治療方法只能緩解病情，很難徹底治愈。

2 慢性腎衰竭辨證分型

自20世紀(jì)80年代起，有學(xué)者就開始探索研究慢性腎衰竭中醫(yī)辨證分型的標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究和實(shí)踐，在2011年的《慢性腎衰竭診療指南》[4]中，通過(guò)中醫(yī)醫(yī)家的臨床實(shí)踐，最終將臨床罕見的“風(fēng)動(dòng)證”剔除，熱毒證修正為濁毒證，最終確定下來(lái)五型標(biāo)實(shí)證為瘀血證、濕熱證、濕濁證、水氣證、濁毒證。2015年《慢性腎衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]首次提出基本證型以及復(fù)合證型。其中基本證型包括本虛證、標(biāo)實(shí)證，4個(gè)本虛證即：氣虛證、血虛證、陰虛證、陽(yáng)虛證；4個(gè)標(biāo)實(shí)證包括水濕證、濕熱證、血瘀證、溺毒證。復(fù)合證型由兩種及以上的基本證型組成。2017年國(guó)家中醫(yī)藥管理局下發(fā)慢性腎衰竭中醫(yī)臨床路徑，僅將2011年《慢性腎衰竭診療指南》標(biāo)實(shí)證中的瘀血證改為血瘀證，標(biāo)實(shí)證則以濕濁、濕熱、瘀血、濁毒為主[6]。

3 中醫(yī)對(duì)慢性腎衰竭病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

段光堂[7]認(rèn)為慢性腎衰竭的病因病機(jī)復(fù)雜，總的來(lái)說(shuō)不外乎本虛標(biāo)實(shí)，以本虛為主。脾主運(yùn)化，腎主司氣化，若脾腎兩虛，無(wú)法正常泌別清濁，導(dǎo)致水濕、濁毒蘊(yùn)結(jié)于三焦。三焦由于邪毒淤積而氣機(jī)不暢，結(jié)果便是瘀血內(nèi)停。腎氣虛衰日久，氣虛血瘀，濕邪濁毒源自于正虛，又阻礙了氣血的生成和正常運(yùn)行而使正虛更為嚴(yán)重，這樣會(huì)形成一種惡性循環(huán)，存在于慢性腎衰發(fā)生發(fā)展的全程中。郭恩綿[8]認(rèn)為慢性腎衰竭是由各種腎臟疾病所導(dǎo)致，其臨床表現(xiàn)和病因病機(jī)與張仲景所著《金匱要略》中記載的“水氣病”十分吻合，本質(zhì)是水氣病遷延不愈，濕濁邪毒無(wú)法祛除，各臟腑日益損耗以致氣血陰陽(yáng)虧虛，總體表現(xiàn)為虛勞證候。王鋼教授[9]認(rèn)為本病病因分為內(nèi)因和外因，內(nèi)因是決定性因素，是發(fā)病的根本，源于先天稟賦不足，腎氣虧虛；外因是導(dǎo)致病情進(jìn)展和加重的因素，包括外邪侵襲、勞逸失度以及藥物傷腎等。本病病變部位以腎為中心，可影響肺、脾、肝、心等多個(gè)臟腑。病機(jī)特點(diǎn)是虛實(shí)夾雜，以虛為主，大多兼夾風(fēng)邪、水濕、濕熱、瘀血等病理因素；一般發(fā)展規(guī)律是先傷于氣陰，后損于陰陽(yáng)，病情發(fā)展的轉(zhuǎn)歸是氣陰兩虛、陰陽(yáng)兩虛或腎元衰竭。綜上所述，雖然醫(yī)家對(duì)于慢性腎衰竭的論述略有不同，但也有共通之處。醫(yī)家們普遍認(rèn)為，本虛是其發(fā)病的根本原因，存在于疾病發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程中，機(jī)體感受外邪，痰濕、瘀血蘊(yùn)積體內(nèi)，是該病發(fā)生的關(guān)鍵。

4 中醫(yī)治療慢性腎衰竭研究進(jìn)展

4.1 單味中藥防治慢性腎衰竭的研究進(jìn)展

4.1.1 黃芪:單味黃芪通常是以黃芪注射液的形式應(yīng)用于臨床。現(xiàn)代研究認(rèn)為，系膜細(xì)胞的增殖/凋亡動(dòng)態(tài)平衡被破壞是引起各類腎臟疾病的主要原因。陳越等[10]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪能抑制細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A(CagA)誘導(dǎo)的異常增殖的大鼠腎小球系膜細(xì)胞，同時(shí)還抑制了增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的表達(dá)水平。魏華[11]等的臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液聯(lián)合血液透析相比較單純血液透析治療，前者有效率顯著高于后者(P<0.05)。

4.1.2 丹參:李爽等[12]的研究結(jié)果顯示，丹參的水提物丹參多芬酸鹽可有效抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的人腎小球系膜細(xì)胞的增殖。相較于模型組，丹參多芬酸鹽處理組的Smad2、Smad3的蛋白表達(dá)顯著下降，而Smad 7 mRNA表達(dá)顯著上升，證實(shí)丹參多酚酸鹽可通過(guò)多靶點(diǎn)抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路的傳導(dǎo),進(jìn)而延緩腎小球的硬化，阻止慢性腎臟病的進(jìn)展。劉嬌嬌等[13]用丹參注射液作用于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)刺激的系膜細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Wnt-1、β-catenin、PAI-1表達(dá)以及FN水平下降明顯，證明丹參能通過(guò)抑制AngⅡ誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞Wnt/β-catenin信號(hào)途徑，活化進(jìn)而下調(diào)PAI-1表達(dá)與FN合成而發(fā)揮延緩慢性腎衰竭進(jìn)展的作用。丹參酮ⅡA(tanshinoneⅡA，TanⅡ A)是丹參中含量最高也是最穩(wěn)定的有效活性成分。袁曉霞[14]用20 mL 25%的葡萄糖注射液稀釋40 mg丹參酮Ⅱ(A)，用靜脈滴注的方法治療慢性腎功能衰竭，每天1次，連續(xù)治療4周,結(jié)果顯示，丹參酮ⅡA靜脈輸液可有效降低肌酐和尿素氮，與治療前相比差異顯著(P<0.05)。

4.1.3 大黃:大黃酸是從大黃中提取的蒽醌類物質(zhì)，被認(rèn)為具有一定的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的功效。劉倩等[15]將大黃酸作用于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)誘導(dǎo)的大鼠腎小球系膜細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)大黃酸可以有效抑制大鼠腎小球系膜細(xì)胞的增殖，還可以明顯減弱TGF-β1誘導(dǎo)的FN和Col4蛋白表達(dá)。段淑芳等[16]同樣采用大黃酸作用于高糖培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞中,結(jié)果顯示大黃酸可以通過(guò)調(diào)控單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)和 TGF-β1 的表達(dá)，進(jìn)而減少高糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，延緩腎小球硬化進(jìn)程。何劍川等[17]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，篩選出16個(gè)大黃治療慢性腎衰竭的活性成分，其中以蒽醌類、蒽酮類、鞣質(zhì)類為主,研究發(fā)現(xiàn)大黃治療慢性腎衰竭的機(jī)制與調(diào)控IK3CA、AKT1、MAPK3、MAP2K2、CCND1、MMP2、LYN、VEGFA、PI3K/Akt、HIF-1、FoxO等信號(hào)通路的表達(dá)有關(guān)。

4.1.4 三七:三七的主要功效有止血化瘀、活血止痛。童曄玲等[18]采用TNF-α誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞增殖，再用三種不同劑量的三七總皂苷配置細(xì)胞培養(yǎng)基培養(yǎng)細(xì)胞，經(jīng)過(guò)72 h的培養(yǎng)，腎小球系膜細(xì)胞的增殖速度明顯放緩，且作用效果和藥物劑量呈正相關(guān)。后續(xù)實(shí)驗(yàn)還證明三七總皂苷高、中劑量組能通過(guò)提高M(jìn)MP-2/TIMP-2比值和 MMP-9/TIMP-1比值這一機(jī)制來(lái)抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)積聚，保護(hù)腎功能。

4.1.5 黃芩:林銳珊等[19]用腎小球系膜細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，采用流式細(xì)胞術(shù)和CCK-8 法，探究高糖環(huán)境下不同濃度的黃芩苷對(duì)系膜細(xì)胞增殖的抑制作用,結(jié)果顯示黃芩苷能很好抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，并且誘導(dǎo)過(guò)度增殖的系膜細(xì)胞凋亡，以達(dá)到延緩腎小球硬化，保護(hù)腎功能的目的。

4.1.6 水蛭:姜夢(mèng)真等[20]發(fā)現(xiàn)水蛭的有效成分能調(diào)節(jié)對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的 GMCs 的 MMP-2/TIMP-2 動(dòng)態(tài)平衡，起到減少ECM沉積，延緩腎纖維化的作用。該作者的另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)水蛭能誘導(dǎo)GMCs的凋亡，降低Bcl-2表達(dá)，減少過(guò)度增殖的GMCs 數(shù)量，保護(hù)腎功能[21]。

4.1.7 積雪草:馬繼偉等[22]用積雪草作用于轉(zhuǎn)染TGF-β1的GMCs,實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)積雪草能抑制TGF-β1通路的活性，抑制膠原蛋白Ⅳ的表達(dá)，減少ECM堆積，保護(hù)腎功能。

4.2 自擬方藥防治慢性腎衰竭的研究進(jìn)展:張翠等[23]自擬中藥復(fù)方:黃芪、白術(shù)、丹參、人參、陳皮、附子、茯苓、大黃、二丑等中藥,制成濃度為每毫升濃縮液含中藥復(fù)方26.6 g生藥備用,把藥液配置成高、中、低三種濃度,灌喂大鼠制備含藥血清，再以此培養(yǎng)細(xì)胞,MTT法檢測(cè)各組細(xì)胞增殖狀況。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，含藥血清處理組細(xì)胞增殖速度明顯減慢，且作用效果與藥物濃度呈正相關(guān)。說(shuō)明抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖可能是中藥復(fù)方防治慢性腎衰竭進(jìn)展、保護(hù)腎功能的重要機(jī)制。

辛彩虹等[24]以鹽酸小檗堿、黃芪甲苷、水蛭素、木樨草苷為中藥配伍組，作用于高糖高脂環(huán)境下生長(zhǎng)的腎小球系膜細(xì)胞，處理時(shí)長(zhǎng)為15、30、60、90、120 min，免疫熒光法結(jié)果顯示NF-κB核轉(zhuǎn)運(yùn)作用被抑制，尤其以90 min處理組效果最佳。Western Blot法檢測(cè)結(jié)果顯示各藥物處理組的NF-κB蛋白表達(dá)均被抑制，90 min作用效果最好。NF-κB的激活是引起腎小球硬化的原因之一，該中藥復(fù)方保護(hù)腎功能與抑制了NF-κB過(guò)度表達(dá)密切相關(guān)，細(xì)胞內(nèi)ROS在某些情況下會(huì)被糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)刺激進(jìn)而促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)，引起腎小球系膜基質(zhì)增生，導(dǎo)致慢性腎衰竭的發(fā)生。汪容等[25]用太子參、生黃芪、白術(shù)、黃連、澤蘭、丹參、全瓜蔞等組成的中藥復(fù)方培養(yǎng)腎小球系膜細(xì)胞，CCK-8法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方可以抑制系膜細(xì)胞的增殖，用RT-qPCR法檢測(cè)細(xì)胞RAGE和CTGF的mRNA 表達(dá)。最終結(jié)果顯示，與模型組相比，中藥復(fù)方處理組的細(xì)胞RAGE和CTGF的mRNA表達(dá)明顯受到抑制。馬巧亞等[26]用單側(cè)輸尿管結(jié)扎術(shù)給大鼠造模，灌喂祛風(fēng)通絡(luò)方藥液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大劑量祛風(fēng)通絡(luò)方能抑制α-SMA 和 vimentin 的蛋白表達(dá)，延緩腎纖維化程度。該作者的另一實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)祛風(fēng)通絡(luò)方還能抑制TRPV4的mRNA表達(dá)[27]，這也是該方緩解慢性腎衰竭的機(jī)制之一。

綜上所述，傳統(tǒng)中藥對(duì)于治療慢性腎衰竭有著非常顯著的效果。一方面，我們可以通過(guò)臨床療效觀察來(lái)進(jìn)行直觀的對(duì)比；另一方面，得益于現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，研究人員可以更深入地研究慢性腎衰竭的發(fā)病原因以及中醫(yī)治療慢性腎衰竭的內(nèi)在機(jī)制。雖然中醫(yī)藥治療慢性腎衰竭效果顯著，但是該病的病因病機(jī)和臨床證候非常繁雜，單一的藥物使用和治法很難顧及疾病發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程。面對(duì)慢性腎衰竭時(shí)，應(yīng)該堅(jiān)持辨病與辨證，將現(xiàn)代科研技術(shù)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)有機(jī)結(jié)合，進(jìn)行口服外治聯(lián)合治療，不僅加強(qiáng)了針對(duì)性，提高了療效，更能體現(xiàn)中醫(yī)的整體觀念。相信隨著時(shí)代的發(fā)展、科技的進(jìn)步和思想的轉(zhuǎn)變，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療各類疾病上會(huì)有更廣闊的前景。