糖尿病腎病維持性血液透析患者骨鈣素與血管鈣化的關(guān)系

曹 麗，石 斌，韓艷萍，徐婉婷，何彩玲，鄒璐榮，鄭亞莉

糖尿病腎病是終末期腎臟病(ESRD)的主要病因之一[1]，骨代謝異常、血管鈣化(VC)是ESRD患者常見并發(fā)癥,也是導(dǎo)致患者心腦血管疾病甚至猝死的重要原因[2-3]。骨鈣素(OC)是骨基質(zhì)中一種重要的特異性非膠原蛋白，由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，參與調(diào)控骨代謝和糖代謝，也是評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)換和骨形成的特異性標(biāo)志物[4]。研究發(fā)現(xiàn)OC通過結(jié)合胰島β細(xì)胞膜上GPRC6a促進(jìn)胰島β細(xì)胞增生，對(duì)糖尿病及其進(jìn)展有保護(hù)作用[5]，但也有研究認(rèn)為OC是ESRD患者發(fā)生VC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。本研究旨在探討糖尿病腎病維持性血液透析(MHD)患者OC和VC的關(guān)系，為早期監(jiān)測(cè)和預(yù)防糖尿病腎病患者發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2019年6月至2020年6月在我院血透中心進(jìn)行透析、透析齡大于3個(gè)月的MHD患者共174例，按原發(fā)病分為糖尿病腎病組和非糖尿病腎病組。糖尿病腎病組72例中男性55例，女性17例，平均年齡(59.53±10.31)歲；非糖尿病腎病組102例中男性64例，女性38例，平均年齡(50.97±15.55)歲。2組患者均規(guī)律行血液透析治療(3次/周，4 h/次)，透析液鈣離子濃度為1.5 mmol/L。所有入選患者采血前停用影響鈣、磷、維生素D代謝相關(guān)制劑3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)病為腫瘤并發(fā)腎病、骨??；②患甲狀腺及甲狀旁腺疾病者；③患肝病及嚴(yán)重心腦血管疾病和妊娠哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 資料收集及檢測(cè)方法： 收集所有患者的清晨空腹靜脈血(前一次透析后間隔兩日致下次透析前采血)。采用生化分析儀檢測(cè)其鈣、磷、血脂、白蛋白、同型半胱氨酸、血糖、糖化血紅蛋白及炎癥等指標(biāo)；采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)全段甲狀旁腺激素(iPTH)、OC、25-羥維生素D[25-(OH)-VD]。

1.2.2 腹主動(dòng)脈鈣化評(píng)分及分級(jí):采用改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南推薦的側(cè)位腹平片評(píng)估腹主動(dòng)脈鈣化[7]，并根據(jù)Kauppila腹主動(dòng)脈鈣化評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分[8]。定義患者腹部側(cè)位片上第 1～4節(jié)腰椎范圍內(nèi)所對(duì)應(yīng)的腹主動(dòng)脈，以椎間隙為界分為 L1～L4段，根據(jù)各節(jié)段腹主動(dòng)脈前壁和后壁鈣化累及范圍給予評(píng)分，<1/3(計(jì)1分)、1/3～2/3(計(jì)2分)、>2/3(計(jì)3分)；按照累及各節(jié)段腹主動(dòng)脈積分分為輕度(1～4分)、中度(5～15分)、重度(16～24分)。入選患者均由兩位放射科醫(yī)生獨(dú)立評(píng)分，并取平均值作為該患者的最終評(píng)分結(jié)果。若評(píng)分相差>5分，則由第3名放射科醫(yī)生評(píng)分，并取3個(gè)評(píng)分的平均值。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床指標(biāo)及OC值比較:與非糖尿病腎病組相比，糖尿病腎病組患者年齡大，血糖、糖化血紅蛋白高，鈣、磷、同型半胱氨酸(Hcy)、25-(OH)-VD及OC均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 2組患者一般資料、臨床指標(biāo)及OC值比較

2.2 2組患者VC發(fā)生情況比較:糖尿病腎病組所有患者均存在VC，其中無(wú)+輕度占6.94%，中度和重度占93.06%;非糖尿病腎病組中無(wú)VC和輕度占80.39%，中度和重度占19.61%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=91.08,P<0.05),見表2,糖尿病腎病VC中度和重度發(fā)生率高。

表2 2組患者不同程度VC發(fā)生情況的比較[n(%)]

2.3 糖尿病腎病組中不同VC分級(jí)患者OC值及臨床相關(guān)指標(biāo)比較:糖尿病腎病組患者VC分級(jí)從輕度到重度，25-(OH)-VD和OC值逐漸降低，ESR逐漸升高；輕度組分別與中度組及重度組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 糖尿病腎病組不同VC分級(jí)患者OC值及臨床相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 logistic回歸分析糖尿病腎病組相關(guān)因素和VC的關(guān)系:OC水平升高糖尿病腎病患者VC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低(OR=0.936，P<0.05)，可能是VC的保護(hù)因素所致，而ESR(OR=1.039，P<0.05)可能是VC發(fā)生的因素。見表4。

表4 logistic回歸分析糖尿病腎病組相關(guān)危險(xiǎn)因素和VC的關(guān)系

3 討論

骨鈣素由成骨細(xì)胞分泌，參與調(diào)控骨代謝，也參與糖代謝。黃燕等[9]研究發(fā)現(xiàn)，胰島細(xì)胞功能差，胰島素抵抗明顯，血糖控制差的糖尿病患者其血清OC水平很低，提示OC和糖代謝緊密關(guān)聯(lián)。可能與高血糖影響骨代謝，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞功能失調(diào)，抑制OC表達(dá)有關(guān)。LIU等發(fā)現(xiàn)[10]，成骨細(xì)胞可表達(dá)胰島素受體，有利于糖代謝，高血糖狀態(tài)下成骨細(xì)胞數(shù)量減少，OC合成減少，功能抑制，促使糖尿病進(jìn)展。OC高表達(dá)可能提示對(duì)糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥也有保護(hù)作用，而其低表達(dá)可能提示糖尿病及其并發(fā)癥病情在進(jìn)展。我們的研究結(jié)果顯示，糖尿病腎病MHD患者血清OC值較非糖尿病腎病患者顯著降低，而其年齡偏高、血糖控制不佳符合糖尿病及其并發(fā)癥特點(diǎn)，和既往研究結(jié)果一致。

慢性腎臟病易并發(fā)礦物質(zhì)骨代謝異常(包括鈣、磷代謝紊亂，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥及VC等)除了因腎臟結(jié)構(gòu)功能受損，內(nèi)分泌功能紊亂等所致外，尚和機(jī)體氧化應(yīng)激、微炎癥等有關(guān)[11-13]。糖尿病腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥，也是慢性腎臟病的主要病因之一。研究顯示，糖尿病腎病患者體內(nèi)高血糖、糖基化終末產(chǎn)物及其受體軸失衡，加上內(nèi)分泌功能紊亂、氧化應(yīng)激、微炎癥等進(jìn)一步促使血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞損傷，鈣化抑制因子缺失，并向成骨細(xì)胞分化，誘發(fā)加速血管鈣化，并發(fā)VC[14-16]，ESRD的MHD患者血流動(dòng)力學(xué)改變，機(jī)體內(nèi)環(huán)境失調(diào)會(huì)加劇VC進(jìn)展。研究顯示，MHD患者約50%發(fā)生VC[17]，我們的研究結(jié)果也顯示，糖尿病腎病MHD患者均存在VC，且以中重度為主，中重度VC患者OC值較輕度患者顯著降低，而血沉顯著升高。同時(shí)糖尿病腎病患者較非糖尿病腎病患者血清鈣、磷、25-(OH)-VD顯著降低，表明糖代謝與骨代謝緊密關(guān)聯(lián)，糖尿病腎病患者長(zhǎng)期高血糖抑制成骨細(xì)胞活性，進(jìn)而抑制OC的有效分泌，激活炎癥反應(yīng)。反之也說(shuō)明OC可能是糖尿病腎病患者的保護(hù)因子，OC低表達(dá)可以預(yù)測(cè)VC，這在logistic回歸分析糖尿病腎病組相關(guān)危險(xiǎn)因素和VC的關(guān)系統(tǒng)計(jì)分析里也得到驗(yàn)證。

研究結(jié)果中糖尿病腎病患者的同型半胱氨酸水平較非糖尿病腎病患者低，可能與糖尿病患者在整個(gè)治療中使用葉酸及甲鈷胺糾正腎性貧血改善糖尿病周圍神經(jīng)病等因素有關(guān)。25-(OH)VD是鈣磷代謝及骨代謝的重要調(diào)節(jié)激素，不僅對(duì)糖代謝和脂代謝有很好的調(diào)節(jié)作用，而且對(duì)糖尿病進(jìn)展和血管鈣化有很好的保護(hù)作用[18]。王英彪等[19]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者維生素D、OC水平均低于健康人群，表明糖代謝異?；虍惓Ｌ腔x產(chǎn)物可能會(huì)阻止維生素D吸收和代謝，進(jìn)而導(dǎo)致低鈣、低磷及VC等。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，不僅糖尿病腎病患者較非糖尿病腎病患者鈣、磷及25-(OH)-VD水平顯著降低，且糖尿病腎病輕度VC患者較中重度VC患者25-(OH)-VD、OC水平也顯著降低。表明糖尿病腎病患者25-(OH)-VD不僅參與鈣、磷代謝，也可能參與調(diào)節(jié)OC代謝，對(duì)OC的VC保護(hù)作用有益。我們將在后續(xù)的研究中進(jìn)一步探索。

綜上所述，對(duì)于ESRD患者，尤其原發(fā)病為糖尿病腎病的MHD患者需要在日常管理中及時(shí)監(jiān)測(cè)和調(diào)控鈣、磷、甲狀旁腺激素、25-(OH)-VD等指標(biāo)，預(yù)防其骨病及鈣化防御等并發(fā)癥，同時(shí)需要早期監(jiān)測(cè)OC值，對(duì)于低表達(dá)者要早期查找原因并積極干預(yù)，預(yù)防血管鈣化并發(fā)致命性心腦血管疾病。