中藥枳實(shí)化學(xué)成分及藥理學(xué)研究進(jìn)展

陳思琦，沈震亞，羅躍華，陳偉康，肖小武，王杰

1.江西省藥品檢驗(yàn)檢測研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心，江西 南昌 330029；2.南昌大學(xué)藥學(xué)院，江西 南昌 330046；3.江中藥業(yè)股份有限公司，江西 南昌 330004

枳實(shí)始載于東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》［1］，列為中品，無形態(tài)描述，為蕓香科植物酸橙Citrus aurantiumL.及其栽培變種或甜橙Citrus sinensisOsbeck 的干燥幼果，具有破氣消積，化痰散痞等功效，用于積滯內(nèi)停，痞滿脹痛，瀉痢后重，大便不通，痰滯氣阻，胸痹，結(jié)胸，臟器下垂［2］。以江西產(chǎn)酸橙為道地藥材，且以江西產(chǎn)鵝眼枳實(shí)質(zhì)量最好［3］。枳實(shí)作為一味理氣中藥，歸脾、胃經(jīng)，具有較高的藥用價(jià)值，多以中藥復(fù)方制劑應(yīng)用于臨床，如小承氣湯、枳實(shí)導(dǎo)滯丸等。蕓香科植物種屬較多，通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)枳實(shí)的基原、產(chǎn)區(qū)等進(jìn)行考證，其化學(xué)成分復(fù)雜，藥理作用較多，藥代動(dòng)力學(xué)研究相對(duì)不足，有待深入。本文介紹枳實(shí)的基原、主要化學(xué)成分和藥理作用，對(duì)國內(nèi)外枳實(shí)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行歸納整理，并針對(duì)目前研究現(xiàn)狀提出未來展望。

1 枳實(shí)基原

枳實(shí)由于南北差異，臨床療效或經(jīng)濟(jì)效益等原因，嫁接者眾多，偽品、替代品亦眾多。自先秦至唐代，枳實(shí)以蕓香科枸橘Poncirus trifoliate（L.）Raf 為正品［3］；基于歷代醫(yī)者的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，宋代之后確立為蕓香科酸橙Citrus aurantiumL.，并沿用至今；明代已明確將酸橙Citrus aurantiumL.作為枳實(shí)的正品基原，枸橘被定為偽品［4-5］?，F(xiàn)代枳實(shí)主要分布在江西、四川、湖南、浙江等?。?-6］，品質(zhì)以江西新干、樟樹和重慶江津和綦江為最優(yōu)。用作枳實(shí)的主要種群有：酸橙Citrus aurantiumL.，甜橙Citrus sinensisOsbeck 以及酸橙變種黃皮酸橙Citrus aurantium‘Huangpi’、代代酸橙Citrus.aurantium‘Daidai’、朱欒Citrus aurantium‘Zhulan’、塘 橙Citrus aurantium‘Tangcheng’［3,7］。其他變種在不同省份仍充作正品，具體不再贅述。

1.1 酸橙Citrus aurantium L.

酸橙枳實(shí)是枳實(shí)藥材的市場主流交易品種，主要有江枳實(shí)、川枳實(shí)和湘枳實(shí)，江枳實(shí)主產(chǎn)于江西的樟樹、新干、新余、靖安和九江等地；川枳實(shí)主產(chǎn)于重慶的纂江、江津、銅梁和萬縣等地；湘枳實(shí)主產(chǎn)于湖南沅江［7-8］。果圓球形或扁圓形，果皮稍厚至甚厚，橙黃至朱紅色，果心實(shí)或半充實(shí)，果肉味酸，有時(shí)有苦味或兼有特異氣味［9］。臭橙和香橙為江西產(chǎn)地酸橙的不同栽培類型，目前以臭橙種植居多。

1.2 甜橙Citrus sinensis Osbeck

甜橙枳實(shí)市場交易量次于酸橙枳實(shí)，主產(chǎn)于四川江津、貴州、廣東等?。?］。果圓球形，扁圓形或橢圓形，果皮難或稍易剝離，果心實(shí)或半充實(shí)，果肉淡黃、橙紅或紫紅色，味甜或稍偏酸［9］。

1.3 酸橙變種

1.3.1 黃皮酸橙Citrus aurantium‘Huangpi’ 黃皮酸橙枳實(shí)主產(chǎn)于湖北西部、湖南、貴州東部［8］。性狀較原始，果皮較厚，色淡黃或橙黃，果肉味甚酸，常兼有苦味或特異氣味［9］。

1.3.2 代代酸橙Citrus aurantium‘Daidai’ 代代花枳實(shí)主產(chǎn)于浙江金華、蘭溪、龍游等地［8］。果近圓球形，果皮橙紅色，果心充實(shí)，果肉味酸［9］。

1.3.3 朱欒Citrus aurantium‘Zhulan’ 朱欒枳實(shí)主產(chǎn)于江蘇、浙江。果形似小紅橙但較大，橙紅色，果心空或半充實(shí)，果肉酸，無異味［9］。從韓彥直的《橘錄》［10］中得知：正品枳實(shí)很難得到時(shí),朱欒可以充當(dāng)正品枳實(shí)使用［4,11］。目前，由于朱欒的柚皮苷和新橙皮苷的含量低于《中國藥典》的限度要求，現(xiàn)已少見［8］。

1.3.4 塘橙Citrus aurantium‘Tangcheng’ 塘橙枳實(shí)因栽培數(shù)量較少，幾乎無商品流通，現(xiàn)與朱欒基本都為市場所淘汰［8］。

2 化學(xué)成分

枳實(shí)的化學(xué)成分可分為黃酮類、生物堿類、揮發(fā)油類及其他，本文通過梳理多篇文獻(xiàn)介紹其主要化學(xué)成分。研究表明枳實(shí)化學(xué)成分中以黃酮類為主［12-21］，其中含量最高的為柚皮苷、新橙皮苷；生物堿類主要成分為辛弗林［22］；揮發(fā)油類以檸檬烯、芳樟醇為主；此外還含有少量的其他化合物［23］。

2.1 黃酮類

黃雪麗等［24］認(rèn)為枳實(shí)中的黃酮類成分含量約占5%～28%，這一觀點(diǎn)與Hwang 等［25］的觀點(diǎn)一致。王躍生、羅文毓［26］采用薄層掃描法測定了枳實(shí)中總黃酮苷的含量,結(jié)果為21.23%。曾祖平等［27］以HPLC 法測定枳實(shí)主要有效成分橙皮苷含量為0.96%～3.87%，柚皮苷含量為6.90%～9.10%。黃酮類主要化學(xué)成分見表1。

表1 枳實(shí)的黃酮類主要化學(xué)成分

2.2 生物堿類

彭國平等［22］從枳實(shí)中分離并鑒定出主要成分辛弗林、N-甲基酪胺及γ-氨基丁酸。生物堿類主要化學(xué)成分見表2。

表2 枳實(shí)的生物堿類主要化學(xué)成分

2.3 揮發(fā)油類

揮發(fā)油類以檸檬烯、芳樟醇、α-蒎烯等化合物為主；檸檬烯含量最高，占揮發(fā)油總量30%～60%左右；芳樟醇次之，達(dá)到10%～20%左右［24,28-30］。揮發(fā)油類主要化學(xué)成分見表3。

表3 枳實(shí)的揮發(fā)油類主要化學(xué)成分

2.4 其他成分

枳實(shí)還含有腺苷、檸檬苦素、去甲腎上腺素、胡蘿卜素、核黃素等化學(xué)成分［31］。其他化學(xué)成分見表4。

表4 枳實(shí)其他化學(xué)成分

3 藥理作用

中藥枳實(shí)的藥理作用可分為抗氧化、興奮平滑肌、升壓、抑菌、鎮(zhèn)痛和中樞抑制、降血糖、肝臟保護(hù)作用等［32］。

3.1 抗氧化作用

枳實(shí)通過抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧強(qiáng)度和提高超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，具有良好的抗氧化能力［33］。研究表明柚皮苷能有效清除羥、超氧陰離子和DPPH 自由基，抑制脂質(zhì)過氧化作用［34］。

3.2 興奮平滑肌作用

張惠勤等［35］采用累積加藥法證實(shí)枳實(shí)能興奮家兔子宮平滑肌，誘發(fā)肌條的節(jié)律性收縮活動(dòng)和加快收縮頻率。朱玲等［36］研究總結(jié)時(shí)發(fā)現(xiàn)枳實(shí)通過多種途徑對(duì)整體胃腸道發(fā)揮作用，且對(duì)動(dòng)物在體和離體情況下作用不一致。

3.3 升壓作用

枳實(shí)生物堿具有明顯的升壓作用［37］，其主要有效成分辛弗林、N-甲基酪胺能收縮外周血管,能明顯使收縮壓、舒張壓均升高［22,38］。

3.4 抑菌作用

研究表明，柚皮苷具有一定的抑菌作用［39-40］，Benzaid 等［39］在研究中證明枳實(shí)揮發(fā)油能抑制變形鏈球菌的生長，降解其成熟的生物膜；結(jié)果還顯示，變形鏈球菌表達(dá)的某些毒性基因（comC、comD、comE、gtfB、gtfC 和gbpb）顯著減少?？傮w結(jié)果表明，可以使用枳實(shí)揮發(fā)油降低變形鏈球菌的發(fā)病率。

3.5 鎮(zhèn)痛和中樞抑制作用

在對(duì)枳實(shí)藥理活性的比較中，胡盛珊等［37］發(fā)現(xiàn)枳實(shí)揮發(fā)油能使醋酸引起的小鼠扭體反應(yīng)發(fā)生次數(shù)減少，表現(xiàn)了一定程度鎮(zhèn)痛和中樞抑制作用。王紅勛［38］研究認(rèn)為枳實(shí)通過抑制小鼠的痛閾從而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。

3.6 降血糖作用

枳實(shí)的環(huán)己烷部位通過刺激NCIH716 細(xì)胞產(chǎn)生胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）達(dá)到降血糖作用［41］。

3.7 肝臟保護(hù)作用

枳實(shí)通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和多靶向信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮保肝作用，逆轉(zhuǎn)肝脂代謝紊亂,有助于改善化學(xué)性肝損傷的臨床療效［42-43］。

3.8 其他作用

眾多文獻(xiàn)表明，枳實(shí)還有抗癌、抗焦慮、抗肥胖、利尿作用和強(qiáng)心作用等［32］。

4 藥代動(dòng)力學(xué)

枳實(shí)藥動(dòng)學(xué)研究較少，雖然對(duì)黃酮的生物利用度有所報(bào)道，但代謝的數(shù)據(jù)仍然很少［44］，本文的整理為枳實(shí)臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。喬穎等［45］采用多反應(yīng)監(jiān)測方式（MRM）監(jiān)測相關(guān)離子反應(yīng)，在小鼠含藥血漿中檢測到了柚皮苷、蕓香柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、柚皮素以原型入血。

4.1 吸收

枳實(shí)吸收差的一個(gè)重要原因是柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷在大鼠腸道的滲透性較差；提取物中各成分較相應(yīng)單一成分在大鼠腸道吸收有提高，可能存在成分間的相互作用促進(jìn)其吸收［46］，馬雪琴等［47］給鼠灌胃給藥也證實(shí)了這一點(diǎn)：枳實(shí)柚皮苷與新橙皮苷相互促進(jìn)吸收，其他成分協(xié)同促進(jìn)兩者吸收。

4.2 分布

Peng 等［48］采用紫外檢測和等度高效液相色譜法研究柚皮素及其葡萄糖醛酸綴合物在大鼠血漿和腦組織中的藥代動(dòng)力學(xué)，得出血漿中柚皮素結(jié)合率約為腦組織的4 倍的結(jié)論。

4.3 代謝

枳實(shí)中黃酮類化合物主要代謝產(chǎn)物是葡萄糖醛酸苷酸和硫酸鹽［44,49］。柚皮素吸收后，經(jīng)歷葡萄糖醛酸化的主要代謝步驟，在血漿中檢測到98%柚皮素-O-β-D-葡萄糖醛酸苷作為代謝物［13］。枳實(shí)麩炒品提取物中黃酮類成分在腸道菌群作用下代謝吸收提高，表明枳實(shí)在麩炒過程中，輔料和炒制加熱的過程，可促進(jìn)其成分的吸收［50］。

4.4 排泄

藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，橙皮素和柚皮素在給藥后20 min 迅速吸收，血漿中濃度分別在4.0 和3.5 h 達(dá)到峰值。橙皮素和柚皮素的Cmax分別為（825.78±410.63）ng/mL 和（2 009.51±770.82）ng/mL，平均AUC（0-∞）值分別為（4 846.20±1 675.99）ngh/mL和（9 424.52±2 960.52）ngh/mL。橙皮素的消除半衰期分別為（3.05±0.91）h 和柚皮素（2.31±0.40）h。橙皮素和柚皮素的相對(duì)累積尿排泄量（以給藥劑量百分比表示）的平均值分別為3.26%±0.44%和5.81%±0.81%［51］。

5 結(jié)語

枳實(shí)資源豐富，有效成分明確，具有較高的藥用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值［52］。因此有必要對(duì)相關(guān)的研究成果進(jìn)行整理歸納，為其未來研究奠定基礎(chǔ)。

綜上所述，目前的研究還有不足之處，今后對(duì)中藥枳實(shí)的研究與開發(fā)可關(guān)注以下幾點(diǎn)：（1）目前研究多集中在蕓香科植物酸橙Citrus aurantiumL.，而關(guān)于其栽培變種或甜橙Citrus sinensisOsbeck 的研究比較缺乏，有待進(jìn)一步系統(tǒng)全面的研究，以期為枳實(shí)資源的充分利用提供參考；（2）在對(duì)枳實(shí)本草考證的過程中發(fā)現(xiàn)，其基原復(fù)雜，來源廣，變種多，目前質(zhì)量控制不夠全面，因此對(duì)于市場混偽摻假現(xiàn)象，不僅需要臨床用藥時(shí)仔細(xì)辨別，更需要相關(guān)學(xué)者建立準(zhǔn)確的鑒定方法，制定有效的質(zhì)量標(biāo)記物，完善枳實(shí)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；（3）枳實(shí)的降血糖作用和抑菌作用等方面的研究大部分以探究型實(shí)驗(yàn)為主，中藥成分和作用靶點(diǎn)較多，相對(duì)復(fù)雜，隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的興起，后續(xù)可考慮從信號(hào)通路或其他角度對(duì)作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，為枳實(shí)在中藥方劑中的臨床應(yīng)用提供參考；（4）可對(duì)枳實(shí)現(xiàn)代毒理學(xué)方面加強(qiáng)研究，為枳實(shí)的安全用藥提供科學(xué)依據(jù)。