2 型糖尿病患者門(mén)診使用口服降糖藥聯(lián)合GLP-1 受體激動(dòng)劑轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽注射液的案例分享

于俊杰，馬建華

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.南京市第一醫(yī)院，江蘇 南京 210006

德谷胰島素利拉魯肽注射液是2022 年3 月在中國(guó)上市的創(chuàng)新型糖尿病治療藥物，目前我國(guó)臨床使用仍處于初期階段。現(xiàn)回顧總結(jié)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的5 例2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者由口服降糖藥聯(lián)合GLP-1 受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）治療調(diào)整為德谷胰島素利拉魯肽注射液的門(mén)診病例，以期對(duì)此藥物的治療和臨床使用提供思考和借鑒。

1 病例特點(diǎn)

1.1 一般資料

本組5 位患者均為成人T2DM 患者（診斷標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)1999 年WHO 標(biāo)準(zhǔn)），男3 例、女2 例，病程在6～15 年，年齡均在40 歲以上?；颊咭騁LP-1RA 聯(lián)合口服藥物治療血糖控制不佳，糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）均 在8% 以上，來(lái)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診就診?；颊咝詣e、病程、用藥情況、個(gè)人史既往史、家族史、既往有無(wú)低血糖發(fā)作等資料，詳見(jiàn)表1?；颊卟±攸c(diǎn)見(jiàn)表2。

表1 2型糖尿病5例一般資料

表2 2型糖尿病5例特點(diǎn)分析

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查

5 例均評(píng)估了胰島功能，以及體重指數(shù)（body mass index，BMI），HbA1c，空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG），餐后2 h 血糖（2h-postprandial plasma glucose，2 h PPG）等，以及其他實(shí)驗(yàn)室檢查，詳見(jiàn)表3。

表3 2型糖尿病5例實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

1.3 治療經(jīng)過(guò)與結(jié)果

5 例患者在門(mén)診就診后，共同特點(diǎn)是基礎(chǔ)胰島素分泌不足、體重正常或超重、存在胰島素抵抗等因素，予以患者使用二甲雙胍，或加用新型口服降糖藥鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucosecotransporter 2，SGLT-2）抑制劑治療，同時(shí)聯(lián)合德谷胰島素利拉魯肽注射液每日一次治療。隨訪發(fā)現(xiàn)，治療1 個(gè)月患者血糖均有明顯改善，空腹血糖未超過(guò)7.0 mmol/L，餐后血糖未超過(guò)9 mmol/L。患者體重、腰圍大多有一定程度的下降，均未出現(xiàn)低血糖發(fā)生和胃腸道不良反應(yīng)（見(jiàn)表4～6）。

表4 2型糖尿病5例門(mén)診治療方案及隨訪結(jié)果

2 病例點(diǎn)評(píng)

該組病例為中年或中老年的2 型糖尿病患者，多數(shù)合并超重、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等慢性代謝性疾病，或具有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)因素。經(jīng)口服降糖藥聯(lián)合GLP-1RA 治療的方案血糖控制不佳，HbA1c 均＞8%。在轉(zhuǎn)換治療方案時(shí)：（1）首先建議評(píng)估胰島功能。由于糖尿病病程的進(jìn)展，β細(xì)胞功能持續(xù)減退［1］。5 例病例患者盡管病程較長(zhǎng)，但仍具有一定的胰腺功能，且經(jīng)評(píng)估后表明患者餐后胰島素釋放尚可，血糖不達(dá)標(biāo)與基礎(chǔ)胰島素分泌不足相關(guān)。因此，轉(zhuǎn)換的時(shí)機(jī)在于當(dāng)患者的胰腺功能減退合并基礎(chǔ)胰島素分泌不足時(shí)，考慮啟用胰島素治療。國(guó)內(nèi)外的指南［2-3］，當(dāng)患者使用GLP-1RA 血糖控制不佳時(shí)，可加用基礎(chǔ)胰島素治療。LINJAWI 等［4］研究已證實(shí)德谷胰島素利拉魯肽注射液較GLP-1RA 能更好地控制血糖，為GLP-1RA 與基礎(chǔ)胰島素的聯(lián)用提供了充實(shí)的臨床循證依據(jù)。以臨床指標(biāo)來(lái)評(píng)估，可以用HbA1c、空腹血糖、餐后血糖或葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）等治療來(lái)衡量血糖達(dá)標(biāo)與否。

表5 2型糖尿病5例門(mén)診治療后血糖、體重及腰圍變化

表6 2型糖尿病5例治療前后SMBG的變化 mmol/L

（2）關(guān)注血糖波動(dòng)對(duì)胰島功能的影響，應(yīng)注意血糖監(jiān)測(cè)。血糖波動(dòng)幅度越大，提示患者的β 細(xì)胞功能越差［5］。基礎(chǔ)研究提示，GLP-1RA、SGLT-2 抑制劑具有降糖之外的改善胰島β 細(xì)胞功能的途徑［6-7］。臨床研究表明，利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽等GLP-1RA 可以顯著提高T2DM 患者的HOMA-β，改善第一時(shí)相和第二時(shí)相胰島素分泌功能［8-9］。

（3）應(yīng)關(guān)注多重危險(xiǎn)因素管理。5 例患者病程較長(zhǎng)，且部分患者合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或具有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)因素。心血管疾病是T2DM 患者最主要的死亡原因［10］。國(guó)內(nèi)外多部指南［2-3］推薦，不論其HbA1c 是否達(dá)標(biāo)，建議聯(lián)合具有心血管獲益證據(jù)的GLP-1RA 或SGLT2i，以降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。此外，GLP-1RA 不僅可以降低血糖，還可改善心血管多重危險(xiǎn)因素，如減輕體重、降低血壓和改善血脂譜、減少大量微蛋白尿等［11］。因此，結(jié)合患者基礎(chǔ)胰島素分泌不足，需加用基礎(chǔ)胰島素，以及患者依從性的問(wèn)題，可考慮停用原有的GLP-1RA，改為德谷胰島素利拉魯肽注射液。推薦起始劑量為16 劑量單位（16U 德谷胰島素和0.6 mg 利拉魯肽），不應(yīng)超過(guò)推薦起始劑量。建議在轉(zhuǎn)換期間以及隨后數(shù)周內(nèi)密切監(jiān)測(cè)血糖。上述5 例患者的起始劑量在14～16 劑量單位，這與藥物說(shuō)明書(shū)保持一致。在口服降糖藥物使用方面，可考慮沿用既往的二甲雙胍的治療。若血糖仍控制不佳，可考慮加用SGLT-2 抑制劑以抵消胰島素帶來(lái)的體重增加。在依從性方面，德谷胰島素利拉魯肽注射液每日一次，可在一天中的任何時(shí)間進(jìn)行給藥，注射時(shí)間靈活，不受進(jìn)餐影響。同時(shí)，使用較少胰島素劑量，即可有效控制全天血糖，患者治療滿意度更高［3,12-13］，且轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽注射液后，多數(shù)患者體重均有所減輕。因德谷胰島素利拉魯肽注射液的治療方案含有胰島素成分，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能升高，轉(zhuǎn)換治療后早期應(yīng)密切檢測(cè)患者血糖，直至將胰島素劑量調(diào)至穩(wěn)定，后期可逐步延長(zhǎng)血糖監(jiān)測(cè)頻率。建議后期隨訪患者的血壓、血脂及低血糖等情況。