LEEP聯(lián)合干擾素栓和保婦康栓治療子宮頸高級別上皮內(nèi)病變患者的效果及安全性

張曉莉，曹霞，金偉利

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 洛陽 471003)

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，該疾病在女性中的發(fā)病率僅次于乳腺癌，臨床數(shù)據(jù)顯示全球新發(fā)宮頸癌患者超56.9 萬例，其中死亡人數(shù)約為31.1 萬例，因此該疾病受到廣泛關(guān)注。宮頸癌前病變及宮頸癌早期往往無特異性的病理癥狀，隨著病程延長，發(fā)展至晚期的患者會出現(xiàn)陰道大量出血、水樣白帶等癥狀，同時(shí)伴隨腫瘤的擴(kuò)散會引發(fā)患者腎功能損傷等疾病。子宮頸高級別上皮內(nèi)病變(HSIL) 為宮頸癌癌前病變的總稱，如未經(jīng)治療可有極大概率發(fā)展成宮頸浸潤性癌的危險(xiǎn)，已成為危害女性健康的主要疾病之一。近年來該病發(fā)病率逐年上升，給社會和患者家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，且患者亦呈現(xiàn)年輕化傾向。由于該病發(fā)病隱匿，臨床癥狀不典型，易出現(xiàn)誤診誤治的情況。因此，HSIL 已成為婦科領(lǐng)域中一個(gè)嚴(yán)重且亟待解決的問題。HSIL 的致病因素較多，如：吸煙、病毒感染、服用避孕藥、性伴侶多等。由于宮頸上皮內(nèi)瘤變階段這一長期自然進(jìn)程，故這也為醫(yī)學(xué)界專家研究宮頸癌防治提供了相對充足的時(shí)間。宮頸癌作為一種由HPV 感染引起的常見惡性腫瘤，HSIL 患者接種HPV 疫苗可以有效地預(yù)防宮頸癌的發(fā)生，但是到現(xiàn)在為止仍沒有有效的預(yù)防措施來阻止這種惡性腫瘤的發(fā)展。考慮到現(xiàn)有上市預(yù)防性HPV 疫苗存在著所涵蓋HPV 亞型少、所涵蓋人群年齡段有限、對性生活者防護(hù)效果將大大降低、費(fèi)用昂貴、疫苗確切效果及抗體對機(jī)體防護(hù)時(shí)限尚不能明確等局限性，臨床在治療選擇上主要采用手術(shù)治療，如宮頸電熱圈環(huán)形術(shù)(LEEP)，LEEP 是一種可在局麻下實(shí)施的手術(shù)，其利用透熱原理通過電切環(huán)對患者宮頸組織進(jìn)行環(huán)形切除。由于該術(shù)具有手術(shù)時(shí)間短、操作簡便、術(shù)后康復(fù)快、術(shù)中出血量小等優(yōu)點(diǎn)，到目前為止，已在HSIL 治療中得到大量使用。手術(shù)雖有令人滿意的療效，但有切除術(shù)半年復(fù)查HPV仍為陽性者，故目前多主張術(shù)后用藥物干預(yù)。本研究在LEEP 手術(shù)的基礎(chǔ)上加用干擾素栓、保婦康栓治療，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 兩組一般資料對比

本研究于2020年2月至2021年2月采用隨機(jī)抽樣法將中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院收治的64 例HSIL 患者分為參照組和試驗(yàn)組各32 例。研究內(nèi)容全部為研究對象及其家屬所知曉，各組之間的一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

表1 兩組一般資料對比(±s)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 病歷資料完整，中途未退出者；(2)具有較高的研究依從性；(3) 經(jīng)陰道鏡下病理活檢報(bào)告為 HSIL。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 哺乳期或者妊娠女性；(2) 合并肝腎功能不全、嚴(yán)重臟器功能障礙、宮頸癌、精神疾病、梅毒或者艾滋病者；(3) 聽力障礙或者無法交流者。

1.2 方法

參照組給予LEPP 術(shù)進(jìn)行治療：囑患者月經(jīng)干凈3～7 d 后來本院接受LEPP 術(shù)手術(shù)治療，采用LEEP 刀實(shí)行手術(shù)，囑患者擺放旁觀結(jié)石體位，將其會陰、陰道及宮頸處給予嚴(yán)格消毒，將窺具放置完好，使患者宮頸充分暴露。使用碘液對移行區(qū)域進(jìn)行標(biāo)志，再將利多卡因(濃度：2%；含量：2 mL) 向?qū)m頸間質(zhì)部注入，實(shí)行局部麻醉。將電源接通，設(shè)置電切頻率為50 W，依據(jù)患者病變性質(zhì)選擇合適的電切刀，于碘不著區(qū)外緣0.3 cm處實(shí)施電極，由上至下勻速移動電器對組織進(jìn)行切割，深度為0.8 cm。以糜爛深度采取深錐形或者線形實(shí)施操作，用球形電極進(jìn)行止血，功率為50 W，將息肉切除干凈并送至病理檢查。

試驗(yàn)組在上述基礎(chǔ)上給予患者使用保婦康栓(海南碧凱藥業(yè)有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字Z46020058，規(guī)格：1.74 g)，在使用時(shí)清潔外陰，將鋁箔撕去，取出藥栓，囑患者呈騎跨式，一腳著地，一腳著小凳上，右手中指套上指套，將栓劑尖端向內(nèi)推入陰道深處，1～2粒/d，一周為1 個(gè)療程，持續(xù)使用兩周。另給予干擾素栓(安徽安科生物工程(集團(tuán)) 股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20020103，10 萬U*10 粒)，洗凈外陰，放在陰道后穹窿接近宮頸口，1 粒/次，間隔1 次/d，持續(xù)使用兩周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1) 評價(jià)兩組治療有效率，若病灶消失或者縮小60% 以上，陰道鏡檢查顯示宮頸表面光滑，癥狀消失或者明顯減輕為顯效；病灶縮小30%～60%，癥狀有所減輕為好轉(zhuǎn)；未獲得上述結(jié)果為無效。治療有效率=(顯效例數(shù)+ 好轉(zhuǎn)例數(shù))/ 總例數(shù)×100%。

(2) 用藥前后測定兩組T 淋巴細(xì)胞(CD3)、輔助性T 細(xì)胞(CD4)、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞(CD8)、CD4/CD8。抽取清晨空腹靜脈血液5 mL，經(jīng)離心分離后進(jìn)行檢驗(yàn)篩查，利用流式細(xì)胞儀展開測定。

(3) 用藥前后評價(jià)兩組癥狀積分，按宮頸糜爛、白帶量異常、白帶膿性的嚴(yán)重程度記為0～3 分，0 分無癥狀，1 分輕度，2 分中度，3 分嚴(yán)重。

(4) 用藥前后檢測兩組白介素-2(IL-2)、白介素-1β(IL-1β)，采集患者靜脈血5 mL，離心后將取得血清儲存于-80°超低溫冰箱備用，選擇ELISA 法進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組有效率的對比

試驗(yàn)組(93.75%)治療有效率高于參照組(75.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組有效率的對比[n(%)]

2.2 兩組免疫指標(biāo)的變化對比

用藥前兩組免疫指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，用藥后試驗(yàn)組CD3、CD4、CD4/CD8高出參照組，但CD8低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組免疫指標(biāo)的變化對比(±s)

2.3 兩組癥狀積分的變化對比

用藥前兩組癥狀積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，用藥后試驗(yàn)組宮頸糜爛、白帶量異常、白帶膿性積分均低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表4。

表4 兩組癥狀積分的變化對比(±s)

2.4 兩組炎性因子的變化對比

用藥前兩組炎性因子差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，用藥后試驗(yàn)組IL-2、IL-1β 低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表5。

表5 兩組炎性因子的變化對比(±s) 單位：ng·L-1

3 討 論

近些年，宮頸癌HPV 感染的發(fā)生率日漸增長，成為危害女性機(jī)體健康的常見病。其中HPV 作為環(huán)狀DNA病毒，存在百余種基因類型，可按照其亞型致病力劃分成低危型與高危型兩大類。機(jī)體一旦受到HPV 感染后，患者鱗狀上皮基底細(xì)胞受損，甚至牽連宿主細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致感染性病變或者腫瘤性病變，給女性身心健康帶來極大威脅。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)每年確診宮頸癌人數(shù)約10 萬左右，其中90%患者是由持續(xù)HPV 感染引起。對此，盡早選擇合適的治療方案在保障患者預(yù)后上具有重要意義。

避免女性HPV 感染和阻斷HSIL 形成是防治和減少宮頸癌的關(guān)鍵，HSIL 患者有65% 能自然消退，20% 病灶長期存在，僅有15% 病灶持續(xù)進(jìn)展。當(dāng)前LEEP 為常見治療方式，手術(shù)中組織吸收電波產(chǎn)生高熱，通過細(xì)胞內(nèi)水分生成蒸汽波達(dá)到切割止血作用，因此在切除患者病變部位組織的同時(shí)。該法對周圍組織所引起損傷較小，能夠完整切除病變組織，且操作較為簡單，對手術(shù)環(huán)境及手術(shù)條件整體無較高要求，可在基層醫(yī)院應(yīng)用。治療可在局部麻醉下展開手術(shù)，有效縮短手術(shù)時(shí)間，對機(jī)體所造成影響較小，術(shù)中出血量較少，因此患者可在治療結(jié)束后短期內(nèi)康復(fù)，縮短了住院時(shí)間。一方面LEEP 術(shù)可以去除病變，降低HPV 負(fù)荷量，另一方面也可以排除部分宮頸管內(nèi)隱匿病變，較好地阻滯宮頸低度病變進(jìn)展為高級別宮頸病變，從而實(shí)現(xiàn)防治。但是對生育要求較低的青年患者而言，宮頸LEEP 術(shù)的治療具有損傷性，同時(shí)還需承受脫痂出血或者反復(fù)感染等風(fēng)險(xiǎn)，宮頸機(jī)能不全會導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)和低出生體重兒等風(fēng)險(xiǎn)升高。并且有些患者在手術(shù)后仍然存在HPV 的持續(xù)性感染或者反復(fù)感染，宮頸病變遺留、復(fù)發(fā)的可能性較大，同時(shí)手術(shù)也不能夠多次反復(fù)。然而研究顯示單純LEEP 對某些潛在病變有切除不完全的現(xiàn)象，這使得許多患者HPV 轉(zhuǎn)陰率低，且術(shù)后易出現(xiàn)多種并發(fā)癥而影響其恢復(fù)，所以需要探討更有效治療方法。

有研究發(fā)現(xiàn)有38.3%～57.1% 的LEEP 術(shù)后宮頸內(nèi)遺留不同程度病灶。這些宮頸病變具有多中心性，一方面是由于宮頸處于低負(fù)荷量狀態(tài)，故HPV 病毒容易侵入而引起HSIL；而在另一方面，HPV 主要是通過性伴侶傳播，但有超過1/3 的女性認(rèn)為自己是HPV 陽性，這就使得很多女性在過去和將來的性生活中產(chǎn)生悔恨、焦慮甚至恐懼的負(fù)面情緒。這類心理問題不僅影響患者生活質(zhì)量，進(jìn)而還會影響到病情的發(fā)生、發(fā)展，給患者病情的治療帶來不利。故LEEP 手術(shù)后配合有效的藥物治療不僅能促進(jìn)HPV 陰轉(zhuǎn)、降低HSIL 的復(fù)發(fā)，還能避免手術(shù)后患者本身因盲目服藥而帶來心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本文研究顯示，試驗(yàn)組(93.75%) 治療有效率高于參照組(75.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。用藥前兩組免疫指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，用藥后試驗(yàn)組CD3、CD4、CD4/CD8高出參照組，但CD8低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。用藥前兩組癥狀積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，用藥后試驗(yàn)組宮頸糜爛、白帶量異常、白帶膿性積分均低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。用藥前兩組炎性因子差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，用藥后試驗(yàn)組IL-2、IL-1β低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。分析原因?yàn)椋蓴_素栓是一種抗病毒藥品，可以對腫瘤產(chǎn)生抵抗作用，還能有效調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫力，對于如HSIL 病毒感染類疾病具有理想的臨床治療效果。干擾素栓可與靶細(xì)胞表面干擾素受體發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)抗病毒蛋白合成，防止病毒蛋白質(zhì)出現(xiàn)，同時(shí)經(jīng)合成的抗病毒蛋白感染病毒復(fù)制，控制核酸轉(zhuǎn)錄，提升對病毒的殺傷功效，并達(dá)到避免細(xì)胞增殖的作用，同時(shí)調(diào)節(jié)患者的免疫能力。加上該藥物存在較強(qiáng)的抗炎作用，同時(shí)可加速患者組織修復(fù)，有效減少雌二醇、孕酮含量，防止陰道分泌物合成，改善患者陰道環(huán)境，加速其宮頸組織愈合。另外重組人干擾素栓還可改善陰道清潔度，并提升局部免疫能力，積極控制HPV 病毒復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而增加HPV 的轉(zhuǎn)陰率，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能，更適用于存在生育要求的女性。保婦康栓是婦科常見中藥制劑，其主要成分為莪術(shù)油、冰片，其中莪術(shù)油具有活血化瘀、消積止痛等功效；冰片具有開竅醒神、清熱止痛等功效，兩種藥物聯(lián)合使用具有清熱解毒、活血化瘀等作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)表示，莪術(shù)油可發(fā)揮抗細(xì)菌、抗病毒、抗真菌等病原微生物作用，可有效提升機(jī)體免疫反應(yīng)，促使末梢血管白細(xì)胞數(shù)顯著增加，加強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬功能，促進(jìn)炎癥等損傷黏膜重新修復(fù)。且該藥能夠?qū)Π┘?xì)胞產(chǎn)生直接抑制、破壞作用，進(jìn)而預(yù)防宮頸癌發(fā)生。冰片能夠防腐生肌，上述兩種藥物聯(lián)合使用，局部應(yīng)用于宮頸，可使糜爛面柱狀上皮壞死脫落，進(jìn)而促使鱗狀上皮再生覆蓋，發(fā)揮治療HSIL 的作用。

綜上所述，LEEP 聯(lián)合干擾素栓和保婦康栓治療的效果更好，能夠調(diào)節(jié)免疫能力，快速減輕癥狀，促進(jìn)炎性反應(yīng)緩解，值得臨床應(yīng)用。