陰道用藥對(duì)妊娠期B族鏈球菌陽(yáng)性并陰道微環(huán)境異常孕婦的臨床研究

劉園園

(太康縣人民醫(yī)院 產(chǎn)科門診,河南 周口 461400)

B 族鏈球菌(GBS) 能寄生在正常健康人下消化道、泌尿生殖道等處，帶菌率約為15%～35%。新生兒GBS感染與胎膜早破及早產(chǎn)有關(guān)，尤其是產(chǎn)程中和產(chǎn)后，與母體產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后的致病菌密切相關(guān)。母體GBS 定植也是新生兒早發(fā)型GBS 感染最重要的危險(xiǎn)因素之一，其發(fā)生率為1.65%。在早產(chǎn)兒中，GBS 感染率約占出生后1 周嬰兒總死亡人數(shù)的40%，胎膜早破及正常陰道分娩時(shí)均可能發(fā)生母胎間感染。當(dāng)孕婦生殖道內(nèi)感染GBS 時(shí)，GBS 能經(jīng)陰道和宮頸黏膜向上感染并導(dǎo)致胎膜斷裂，同時(shí)病原菌能經(jīng)已破羊膜向上傳播途徑，也能在分娩過(guò)程中經(jīng)母體產(chǎn)道傳染給新生兒。GBS 還可導(dǎo)致陰道菌群失調(diào)，從而引發(fā)生殖道感染及圍生期不良事件發(fā)生。孕期指南提示35～37 周是新生兒肺部發(fā)育最重要的時(shí)期，其生存率為28%～34%，但此階段新生兒易發(fā)生感染而影響早產(chǎn)兒的存活率，所以需要在妊娠早期或者中期進(jìn)行GBS 篩查及干預(yù)陽(yáng)性病例來(lái)避免或者減少感染。孕期GBS 患者由于陰道微生態(tài)異常和病原菌感染引起的陰道炎癥發(fā)生率較高，給用藥指征帶來(lái)一定困難。故維持陰道微生態(tài)之平衡及保持陰道乳桿菌之優(yōu)勢(shì)地位為生殖道感染之預(yù)防與治療重點(diǎn)。然而目前由于妊娠期藥物使用的限制，臨床對(duì)妊娠期陰道炎癥治療多側(cè)重于利用乳桿菌對(duì)陰道微生態(tài)進(jìn)行調(diào)控，所以缺乏大樣本和前瞻性研究。本文針對(duì)GBS 伴陰道微生態(tài)失衡、具有陰道炎臨床表現(xiàn)孕婦采用硝呋太爾陰道軟膠丸配合乳桿菌陰道栓局部治療的方法，觀察用藥后陰道微生態(tài)變化和GBS 轉(zhuǎn)陰狀況，并探討用藥干預(yù)后妊娠結(jié)局變化，為臨床提供參考，報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 兩組一般資料比較

選取2019年12月至2021年12月太康縣人民醫(yī)院接診的150 例妊娠期B 族鏈球菌陽(yáng)性并陰道微環(huán)境異常孕婦作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)抽樣法分組，分為A 組、B 組、C 組各50 例。所有患者及家屬均了解研究?jī)?nèi)容，且組間一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較[±s，n(%)]

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 在本院產(chǎn)前門診進(jìn)行產(chǎn)前GBS 篩查；(2) 病歷資料完整，中途未退出者；(3) 孕婦均自妊娠早期(8～12 周) 開始在本院就診。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 合并有梅毒、宮頸癌者；(2) 近2 周使用過(guò)抗生素者，或有明顯陰道炎癥狀而需要藥物治療者；(3) 血液系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)缺陷者。

1.2 方法

A 組給予北京金城泰爾制藥有限公司提供的硝呋太爾制霉素軟膠丸(規(guī)格：硝呋太爾500 mg、制霉素20萬(wàn)單位；批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051563) 陰道給藥治療，1次/d，將1 粒放入陰道深處，持續(xù)用藥10 d。

B 組給予乳桿菌陰道栓(批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20030005；規(guī)格：0.25 g/ 粒；廠家：內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司)治療，用藥方式與A 組一致，1 粒/次，持續(xù)用藥10 d。

C 組進(jìn)行硝呋太爾制霉素軟膠丸聯(lián)合乳桿菌陰道栓陰道內(nèi)給藥治療，所用藥物及治療時(shí)間均與A 組、B 組一致。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)對(duì)比研究對(duì)象療效，其評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：①痊愈：會(huì)陰部瘙癢、灼熱等體征消失，檢測(cè)結(jié)果為陰性；②有效：會(huì)陰部瘙癢等癥狀改善，細(xì)菌培養(yǎng)陰性50%～70%；③無(wú)效：無(wú)明顯體征變化。治療有效率=(痊愈例數(shù)+ 有效例數(shù))/ 總例數(shù)×100%。

(2) 比較兩組治療前后血清雌二醇(E)、卵泡刺激素(FSH) 水平。抽取患者空腹靜脈血5 mL，以臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠，TGL-16G型)3 000 r/min 離心10 min，取上清液，以放射免疫法及其試劑盒檢測(cè)E、FSH 水平。

(3) 對(duì)比癥狀消失時(shí)間：統(tǒng)計(jì)兩組陰道疼痛、陰道瘙癢、陰道黏膜充血、白帶增多癥狀消失時(shí)間。

(4) 比較兩組不良妊娠發(fā)生率：對(duì)研究對(duì)象新生兒感染、胎膜早破、早產(chǎn)等妊娠結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較

C 組治療有效率(98.00%) 明顯高于A組、B組(84.00%、80.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較[n(%)]

2.2 兩組E2、FSH 水平比較

治療前，三組E、FSH 水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，治療后各組E指標(biāo)均高于治療前，F(xiàn)SH指標(biāo)均低于治療前，且C 組治療后E指標(biāo)均高于A 組、B 組，F(xiàn)SH 指標(biāo)均低于A 組、B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表3。

表3 比較兩組E2、FSH水平(±s)

2.3 兩組癥狀消失時(shí)間比較

C 組陰道疼痛、陰道瘙癢、陰道黏膜充血、白帶減少時(shí)間均短于A 組、B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表4。

表4 兩組癥狀消失時(shí)間比較(±s) 單位：d

2.4 兩組不良妊娠發(fā)生率比較

C 組不良妊娠發(fā)生率為10.00%，明顯低于A 組、B組的28.00%、38.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表5。

表5 兩組不良妊娠率發(fā)生比較[n(%)]

3 討 論

陰道微生態(tài)包括陰道局部免疫系統(tǒng)、陰道解剖結(jié)構(gòu)、宿主內(nèi)分泌系統(tǒng)以及陰道微生物群等多種因素。女性的陰道內(nèi)存在著大量的微生物，這些微生物與宿主陰道形成了一個(gè)動(dòng)態(tài)生態(tài)平衡。陰道生態(tài)平衡主要受雌激素、PH、乳桿菌及免疫系統(tǒng)等因素影響。陰道微生態(tài)評(píng)價(jià)系統(tǒng)包括形態(tài)學(xué)檢測(cè)和功能學(xué)檢測(cè)兩部分，臨床應(yīng)用時(shí)可以定性和定量測(cè)定女性生殖道正常菌群，目前臨床以形態(tài)學(xué)檢測(cè)為主，功能學(xué)檢測(cè)為輔。濕片主要觀察線索細(xì)胞、陰道毛滴蟲及白細(xì)胞；革蘭染色涂片可觀察到優(yōu)勢(shì)菌，Nugent 評(píng)分高的細(xì)菌為假絲酵母菌、假菌絲和芽生孢子；功能學(xué)檢測(cè)包括pH、HO，反映中性粒細(xì)胞白細(xì)胞酯酶和厭氧菌代謝產(chǎn)物唾液酸苷酶檢測(cè)。陰道微生態(tài)評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)陰道感染的診斷和治療發(fā)揮著主要的作用。陰道微生態(tài)評(píng)估系統(tǒng)不僅能精確地診斷單一病原體感染情況，還能及時(shí)地發(fā)現(xiàn)多種混合性陰道感染情況，對(duì)于評(píng)估殺滅病原體后微生態(tài)恢復(fù)情況亦有指導(dǎo)作用。

在20世紀(jì)70年代，GBS 成為引起美國(guó)早期新生兒患病及死亡的重要病原體。GBS 是由無(wú)乳鏈球菌引起的一種革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，廣泛存在于人和各種動(dòng)物體內(nèi)，它可以通過(guò)母嬰傳播到胎兒身上，通過(guò)母嬰經(jīng)下消化道或者泌尿生殖道傳播到胎兒身體內(nèi)，危害胎兒健康，是引起圍產(chǎn)期孕產(chǎn)婦感染最主要的致病菌。目前，GBS已成為世界范圍內(nèi)最常見的感染性疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。它可以引起多種產(chǎn)科并發(fā)癥，甚至危及生命，嚴(yán)重者可出現(xiàn)多器官功能衰竭而致殘。臨床研究表明，GBS 與胎膜早破、早產(chǎn)及新生兒感染有著非常緊密的聯(lián)系，是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的主要因素之一，嚴(yán)重影響圍產(chǎn)兒結(jié)局。當(dāng)前圍產(chǎn)期GBS 研究受到臨床產(chǎn)科醫(yī)師極大關(guān)注，發(fā)現(xiàn)孕期是感染B 族溶血性球菌的高發(fā)期。研究發(fā)現(xiàn)，GBS 是導(dǎo)致早產(chǎn)、新生兒窒息、產(chǎn)褥感染以及子癇前期發(fā)生的重要原因之一。因此，GBS日益受到人們的重視。本文研究顯示，C 組治療有效率(98.00%) 明顯高于A 組、B 組(84.00%、80.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。治療前，三組E、FSH水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，治療后各組E指標(biāo)均高于治療前，F(xiàn)SH 指標(biāo)均低于治療前，且C 組治療后E指標(biāo)均高于A 組、B 組，F(xiàn)SH 指標(biāo)均低于A組、B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。C 組陰道疼痛、陰道瘙癢、陰道黏膜充血、白帶減少時(shí)間均短于A組、B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。C 組不良妊娠發(fā)生率為10.00%，明顯低于A 組、B 組的28.00%、38.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。分析原因?yàn)?，本文以GBS 陽(yáng)性及陰道微生態(tài)異常孕婦為主，局部給予藥物干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純使用硝呋太爾陰道軟膠丸和乳桿菌活菌顆粒相比，聯(lián)合治療在改善患者臨床癥狀、調(diào)節(jié)陰道微生態(tài)方面效果顯著，且能有效降低不良妊娠率。其可能是由于GBS 對(duì)硝呋太爾陰道軟膠丸和乳桿菌活菌膠囊這兩種藥物并不敏感，它們僅改變陰道微環(huán)境并抑制部分細(xì)菌及念珠菌生長(zhǎng)，從而間接導(dǎo)致條件致病菌GBS 局部陰干，但仍有部分GBS 停留定植直至足月臨產(chǎn)。研究顯示，GBS 對(duì)于紅霉素、青霉素、頭孢菌素較為敏感，具有顯著的治療作用。GBS 陽(yáng)性患者經(jīng)陰道分娩后，可避免新生兒GBS 感染發(fā)生。而妊娠期為GBS陰道炎的孕婦應(yīng)用抗生素既不明智，又浪費(fèi)資源，造成陰道菌群紊亂，還會(huì)導(dǎo)致孕婦懷孕期間出現(xiàn)耐藥性，這也不容易被臨床產(chǎn)兒科醫(yī)生、孕婦及其家人所接受。硝呋太爾制霉素主要成分仍為硝呋太爾或制霉素，但做成膠囊后，要添加凡士林，大豆油及其他輔料，應(yīng)注意該藥雖然是膠囊但仍需陰道用藥，不允許口服。該藥物能有效地控制病情進(jìn)展，減輕病人臨床癥狀和改善病人預(yù)后情況、加速病人恢復(fù)、縮短療程、減少并發(fā)癥發(fā)生機(jī)會(huì)，繼而增加患者治療安全性、降低其病情復(fù)發(fā)率、改善病人生活質(zhì)量。此外，硝呋太爾制霉素陰道軟膠囊能夠有效抑制微生物感染及滴蟲生長(zhǎng)繁殖，對(duì)各種致病菌有很強(qiáng)的抑制作用，從而可降低病原體入侵機(jī)體，同時(shí)也在一定范圍內(nèi)增強(qiáng)了患者的機(jī)體免疫力，保持了乳酸桿菌的成長(zhǎng)環(huán)境，繼而減少病情復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)，在使用階段會(huì)有輕度不適，而不引起嚴(yán)重影響，緩解病人治療疼痛，加速治療過(guò)程，緩解病人心理壓力，降低病人治療成本消耗，改善預(yù)后狀況，維護(hù)病人身心健康，有助于構(gòu)建和諧友好醫(yī)患關(guān)系。醫(yī)護(hù)人員需注意在服藥時(shí)需盡量把藥放入患者陰道深處 以充分發(fā)揮藥物作用，并注意在操作過(guò)程中保持手衛(wèi)生和整齊，避免引起患者其他感染。乳酸桿菌可以通過(guò)產(chǎn)生過(guò)氧化氫和氧化物等物質(zhì)來(lái)增強(qiáng)細(xì)菌的抗菌防御能力，因此，乳酸桿菌也被稱為殺菌作用最強(qiáng)的細(xì)菌之一，這一特性使得乳酸桿菌具有強(qiáng)大的殺菌功能。再加上乳酸桿菌代謝時(shí)產(chǎn)生的大量微生物會(huì)吸附在病原菌的表面，使之不能繁殖而達(dá)到很好的抑制作用。給予乳酸桿菌后陰道膠囊可自行分解而不影響正常菌群，通過(guò)小鼠和大鼠的實(shí)驗(yàn)表明：該藥具有較強(qiáng)的抗菌作用以及促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)、提高機(jī)體免疫力等作用。其功能是促進(jìn)陰道炎患者內(nèi)環(huán)境恢復(fù)正常，增加陰道內(nèi)有益菌數(shù)量，降低有害菌數(shù)量，是抑制病菌繁殖的關(guān)鍵。乳桿菌活菌膠囊主要機(jī)理有：(1) 可增強(qiáng)陰道糖原分解作用，促進(jìn)陰道上皮細(xì)胞內(nèi)糖原分解為乳酸，增強(qiáng)機(jī)體免疫力及抗疲勞能力，利于乳酸菌的生長(zhǎng)及維持陰道菌群平衡，從而維持其相對(duì)穩(wěn)定，同時(shí)還可抑制病原體生長(zhǎng)，對(duì)陰道炎有較好的預(yù)防作用；(2) 活性乳酸桿菌能產(chǎn)生抗微生物活性因子來(lái)抑制或者殺死病原體；(3) 利于激發(fā)陰道黏膜免疫功能、提高人體抵抗力、提高抵抗感染疾病能力、提高陰道免疫功能、抑制陰道細(xì)菌繁殖；(4) 有效阻斷陰道內(nèi)病原體的黏附，同時(shí)分泌的乳酸及細(xì)胞素具有抑制病原體的作用，能減少陰道分泌物內(nèi)細(xì)菌的數(shù)量，達(dá)到抗菌的效果，利于陰道微環(huán)境的恢復(fù)；(5) 陰道塞藥的給藥方式可直接作用于患部，并通過(guò)局部藥物吸收與分布改變機(jī)體內(nèi)環(huán)境而達(dá)到治病目的，利于陰道微環(huán)境的作用。本次研究選用在陰道局部使用非抗生素藥物，給藥簡(jiǎn)便、安全、易行，可顯著改善孕婦臨床癥狀，亦可對(duì)患者陰道微環(huán)境調(diào)整起到良好作用，同時(shí)該法還使得部分GBS 陽(yáng)性者轉(zhuǎn)為陰性。聯(lián)合用藥組較單一用藥組更能減少妊娠不良事件發(fā)生。研究認(rèn)為其作用機(jī)制可能與陰道微環(huán)境好轉(zhuǎn)時(shí)對(duì)條件致病菌GBS 毒力有不同程度的抑制作用有關(guān)。早產(chǎn)是當(dāng)前圍生兒高死亡率的首要因素，有研究提出陰道微生態(tài)異常、病原菌向上感染到宮內(nèi)感染為早產(chǎn)的主要因素。GBS 感染的發(fā)生與多種因素有關(guān)，GBS 感染可引起患者體內(nèi)磷脂酶A、前列腺素等細(xì)胞因子和白介素等炎性因子水平升高，從而影響其子宮收縮，最終導(dǎo)致早產(chǎn)機(jī)制的形成。本文對(duì)妊娠合并微生態(tài)異常孕婦進(jìn)行了非抗生素藥物介入治療，盡管合并用藥療效最佳者還有妊娠合并GBS 陽(yáng)性者微生態(tài)異常者GBS 仍呈陽(yáng)性反應(yīng)，但是經(jīng)治療其陰道微生態(tài)得到顯著改善，病原菌毒力下降，顯著減少患者晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)和胎膜早破等并發(fā)癥，具有一定臨床意義。

綜上所述，對(duì)妊娠期B 族鏈球菌陽(yáng)性并陰道微環(huán)境異常孕婦采取硝呋太爾制霉素軟膠丸聯(lián)合乳桿菌活菌膠囊陰道用藥后，可顯著提升療效，緩解臨床癥狀，減少不良妊娠發(fā)生率，值得應(yīng)用。