脈絡(luò)通顆粒聯(lián)合美托洛爾對冠心病不穩(wěn)定心絞痛患者運(yùn)動耐力、炎癥反應(yīng)的影響

馬佳，沈蕾

(鄭州市第七人民醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

不穩(wěn)定型心絞痛屬于冠心病常見類型之一，患者以發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要癥狀，隨著病情不斷進(jìn)展，疼痛可擴(kuò)散至心前區(qū)、上肢及下頜咽喉部。作為常見的β 受體阻斷劑之一，美托洛爾可降低心室顫動與心肌梗死的再發(fā)風(fēng)險，且通過作用于心房肌、心室肌、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)而促進(jìn)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)。但由于美托洛爾半衰期短，需長期多次服藥，會一定程度上引起β受體表達(dá)上調(diào)，誘發(fā)患者心悸、焦慮、胃腸道反應(yīng)等。脈絡(luò)通顆粒由多種中藥材配伍而成，擁有化瘀通絡(luò)、清熱解毒、益氣活血等功效，可減輕炎癥反應(yīng)，降低血液黏度。已有臨床研究證實(shí)，脈絡(luò)通顆?？捎行е委熌X梗死、血栓性淺靜脈炎等疾病，但關(guān)于脈絡(luò)通顆粒用于冠心病不穩(wěn)定心絞痛的療效與安全性研究甚少。因此，本研究采用前瞻性隨機(jī)對照研究，分析脈絡(luò)通顆粒聯(lián)合美托洛爾對冠心病不穩(wěn)定心絞痛患者運(yùn)動耐力、炎癥反應(yīng)與心率變異性(HRV) 的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將鄭州市第七人民醫(yī)院2019年8月至2022年3月收治的88 例冠心病不穩(wěn)定心絞痛患者納入本研究，按隨機(jī)對照原則分組。單用組44 例，男28 例，女16 例；年齡39～78 歲，平均(57.26±5.64) 歲；病程3～8年，平均(5.94±1.34)年；身體質(zhì)量指數(shù)(22.64±2.14)kg/m；心率(84.63±7.12) 次/min；收縮壓(145.36±10.74)mmHg；舒張壓(83.65±9.41)mmHg。聯(lián)合組44 例，男25 例，女19 例；年齡37～80 歲，平均(56.94±5.84)歲；病程3～9年，平均(6.02±1.29)年；身體質(zhì)量指數(shù)(22.49±1.86)kg/m；心率(85.16±6.94) 次/min；收縮壓(144.76±11.29)mmHg；舒張壓(84.61±8.22)mmHg。聯(lián)合組、單用組上述資料均衡性良好，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)自愿簽署知情同意書；(3)服藥依從性良好；(4)心功能分級I～Ⅲ級。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)淀粉樣變性或嗜鉻細(xì)胞瘤；(2)合并嚴(yán)重周圍血管疾病；(3)伴有Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、心源性休克、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、結(jié)構(gòu)性心臟病、嚴(yán)重心力衰竭、急性心肌梗死等；(4)嚴(yán)重肝腎功能異常；(5)過敏體質(zhì)；(6)惡性腫瘤；(7)凝血功能障礙或伴有血液系統(tǒng)疾??；(8)風(fēng)濕性疾病。

1.3 方法

所有患者入院后均接受抗血小板聚集藥(阿司匹林或氯吡格雷)、調(diào)血脂藥(他汀類)、擴(kuò)張冠狀動脈藥(硝酸酯類) 等常規(guī)治療，同時患者需注意休息、清淡低脂飲食、戒除煙酒等。在此基礎(chǔ)上，單用組口服美托洛爾(廠家：南京海納制藥有限公司，規(guī)格：25 mg，國藥準(zhǔn)字H20223271)，25 mg/ 次，2 次/d，共治療4 周。聯(lián)合組口服美托洛爾(與單用組用法、用量、療程一致)+ 脈絡(luò)通顆粒，口服脈絡(luò)通顆粒(廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇龍鳳堂中藥有限公司，規(guī)格：每袋裝6 g，國藥準(zhǔn)字Z32020371)，6 g/ 次，3 次/d，共治療4 周。

1.4 評價指標(biāo)

(1) 療效。治療后心絞痛發(fā)作頻率降低不低于80%，心電圖檢查正常為顯效；治療后心絞痛發(fā)作頻率降低幅度在50%～80%，心電圖檢查發(fā)現(xiàn)下降的ST 段上升至少0.05 mV 為有效；治療后心絞痛發(fā)作頻率、次數(shù)與心電圖無任何改善為無效。治療有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/ 總例數(shù)×100%。

(2) 心絞痛癥狀與6 min 步行距離。記錄兩組治療前、治療4 周后心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作次數(shù)、疼痛程度與6 min 步行距離，其中心絞痛疼痛程度用視覺模擬評估量表(VAS) 評估，最高分為10 分，最低分為0 分，疼痛輕分值低。設(shè)置長度100 m 的走道，指導(dǎo)患者在走道上進(jìn)行往返運(yùn)動，記錄6 min 內(nèi)走的步行距離。

(3)HRV 指標(biāo)。利用Holter 系統(tǒng)分析儀測定患者治療前、治療4 周后24 h 心率、心律，通過計算機(jī)自動計算24 h 內(nèi)每5 min 一段的平均正常R-R 間期值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、24 h 平均R-R 間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、連續(xù)24 h R-R 間期差值大于50 ms 的百分比(PNN50)、連續(xù)正常R-R 間期差值的均方根(RMMSD)。

(4) 炎癥反應(yīng)。采集治療前、治療4 周后患者3 mL空腹靜脈血，離心10 min(轉(zhuǎn)速為2 500 r/min，半徑為6 cm)，取上清液，通過酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒購自深圳市亞輝龍生物科技股份有限) 測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，放射免疫法(試劑盒購自廣東固康生物科技有限公司) 測定白介素-6(IL-6)，免疫比濁法(試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司) 測定超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。

(5) 不良反應(yīng)。包括頭痛、胃痛、皮疹、眩暈。不良反應(yīng)發(fā)生率=(頭痛例數(shù)+ 胃痛例數(shù)+ 皮疹例數(shù)+ 眩暈例數(shù))/ 總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效對比

聯(lián)合組治療有效率(93.18%)比單用組(77.27%)高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組療效對比[n(%)]

2.2 兩組心絞痛癥狀與6 min 步行距離對比

聯(lián)合組治療前心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作次數(shù)、VAS 評分與6 min 步行距離相比單用組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。聯(lián)合組治療后心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作次數(shù)、VAS評分比單用組低，6 min 步行距離比單用組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組心絞痛癥狀與6 min 步行距離對比(±s)

2.3 兩組HRV 指標(biāo)對比

聯(lián)合組治療前HRV 各指標(biāo)相比單用組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。聯(lián)合組治療后SDANN、SDNN、PNN50、RMMSD 比單用組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組HRV 指標(biāo)對比(±s)

2.4 兩組炎癥反應(yīng)對比

聯(lián)合組治療前血清各項(xiàng)炎性因子水平相比單用組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。聯(lián)合組治療后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平比單用組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表4。

表4 兩組炎癥反應(yīng)對比(±s)

2.5 兩組不良反應(yīng)對比

單用組治療期間出現(xiàn)3 例頭痛、2 例胃痛、1 例眩暈，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.64%(6/44)；聯(lián)合組治療期間出現(xiàn)2 例頭痛、3 例胃痛、1 例皮疹、1 例眩暈，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.91%(7/44)，兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ=0.090，=0.764)。

3 討 論

冠心病不穩(wěn)定心絞痛的病因復(fù)雜，多與冠狀動脈腔內(nèi)血栓形成、血小板聚集、冠狀動脈粥樣硬化病變、冠狀動脈痙攣等因素有關(guān)。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)根據(jù)癥狀、體征將本病歸屬于“胸痹心痛”范疇，以脾腎心陽虧虛為本，以血瘀、痰濁、寒凝為標(biāo)，故治療應(yīng)以活血化瘀、補(bǔ)氣活血等為主。

本研究中，相比單用組，聯(lián)合組治療有效率高，治療后心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作次數(shù)、VAS 評分低，6 min步行距離與HRV 各指標(biāo)高，可見冠心病不穩(wěn)定心絞痛患者接受脈絡(luò)通顆粒聯(lián)合美托洛爾治療的效果明顯，可減輕心絞痛癥狀、縮短持續(xù)時間，提高HRV，改善運(yùn)動耐力。究其原因在于脈絡(luò)通顆粒由當(dāng)歸、丹參、川芎、紅花、黨參、檸檬酸、山楂、葛根等中藥方組成，其中當(dāng)歸、丹參可活血止痛、補(bǔ)血益氣，川芎可祛風(fēng)止痛、活血行氣，紅花可活血散瘀，黨參可補(bǔ)氣益氣，檸檬酸可生津止渴，山楂可行氣散瘀，葛根可通脈益腎，木賊可疏散風(fēng)熱，全方共奏共奏化瘀止痛、益氣活血等效。現(xiàn)代藥理研究表明，脈絡(luò)通顆粒可抑制血小板聚集與黏附，改善心肌供血，擴(kuò)張冠狀動脈，改善心功能。動力實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)通顆?？山档蛣用}粥樣硬化模型大鼠血脂水平與血液粘稠度，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，抑制血栓形成，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，進(jìn)而抑制冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展進(jìn)程。美托洛爾可通過抑制交感神經(jīng)活性，而發(fā)揮降低心肌耗氧量、減慢心率、緩解心肌缺血狀態(tài)等作用。同時，美托洛爾通過抑制球旁細(xì)胞分泌腎素，可拮抗腎素血管緊張素(RAS) 系統(tǒng)激活，從而減少交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺，降低兒茶酚胺對心臟毒性作用，糾正由神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)介導(dǎo)的心室重構(gòu)。此外，美托洛爾可降低周圍血管阻力，減輕心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷，調(diào)節(jié)收縮期血壓，延長舒張期。因此，脈絡(luò)通顆粒與美托洛爾聯(lián)合治療可標(biāo)本兼治，從多藥效、多靶點(diǎn)達(dá)到治療冠心病不穩(wěn)定心絞痛的目的。

研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定心絞痛的發(fā)生與炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷病變相關(guān)，血管內(nèi)皮功能受損可導(dǎo)致屏障功能異常，大量細(xì)胞核進(jìn)入血管內(nèi)壁后可產(chǎn)生炎性反應(yīng)，誘發(fā)血管內(nèi)血栓形成，造成患者心肌處于缺氧缺血狀態(tài)，從而引發(fā)心絞痛。TNF-α 是一種擁有多項(xiàng)生物學(xué)功能的炎癥因子，由活化后的巨噬細(xì)胞與單核細(xì)胞合成，可加快動脈膠原降解速度與血管內(nèi)斑塊穩(wěn)定性，阻礙動脈膠原合成，從而促使血管發(fā)生硬化。此外，TNF-α 是IL-6、hs-CRP 等炎性因子的上游調(diào)控因子，可激活單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞合成諸多趨化因子、炎癥因子，調(diào)控細(xì)胞黏附因子表達(dá)，致使過多炎癥因子滯留于體內(nèi)并損傷內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)冠狀動脈粥樣硬化。IL-6 升高可加快血管內(nèi)皮細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞增生，損傷血管壁，進(jìn)而參與動脈血栓發(fā)生與發(fā)展過程中。在機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)后6 h 內(nèi)，hs-CRP 即呈異常升高狀態(tài)。hs-CRP高表達(dá)可誘導(dǎo)纖維蛋白原、細(xì)胞因子分泌增多，提高斑塊形成與斑塊破裂風(fēng)險。由此可見，降低炎性因子表達(dá)在抑制冠狀動脈不穩(wěn)定性斑塊形成、預(yù)防斑塊破裂與心絞痛形成中尤為關(guān)鍵。本研究中，聯(lián)合組治療后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平比單用組低，表明冠心病不穩(wěn)定心絞痛患者接受脈絡(luò)通顆粒聯(lián)合美托洛爾治療后的炎癥反應(yīng)明顯減輕，效果明顯。從用藥安全性而言，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率相比單用組未見明顯差異，可見在美托洛爾治療基礎(chǔ)上聯(lián)合脈絡(luò)通顆粒安全性較高，患者可耐受。

綜上所述，冠心病不穩(wěn)定心絞痛患者接受脈絡(luò)通顆粒聯(lián)合美托洛爾治療的效果明顯，可減輕心絞痛癥狀、縮短持續(xù)時間，提高HRV，改善運(yùn)動耐力，降低炎癥反應(yīng)，且安全可靠。