兒童腺病毒腸炎的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

卓琳，陳怡，吳成

感染性腹瀉是兒童常見(jiàn)病、多發(fā)病，嚴(yán)重可導(dǎo)致嬰幼兒病死。其中腸道腺病毒(enteric adenovirus，EAdV)是引起兒童腹瀉的重要致病原之一。近年來(lái)，腺病毒感染在我國(guó)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[1]，人腺病毒(HAdV)感染目前被認(rèn)為是嬰幼兒病毒性腹瀉的第三大原因[2]。腺病毒感染后可導(dǎo)致血液生化指標(biāo)以及多種炎性因子變化，甚至產(chǎn)生炎癥風(fēng)暴[3-4]。目前，HAdV引起的兒童急性呼吸道感染，尤其是肺炎已引起廣泛關(guān)注，但HAdV感染的急性胃腸炎表型卻往往被忽視。兒童腺病毒腸炎可致腸道外多臟器功能損害，引起炎癥因子風(fēng)暴，目前對(duì)其治療和預(yù)防尚缺乏安全有效的抗病毒藥物和疫苗，因此是不可忽視的公共衛(wèi)生問(wèn)題，需加強(qiáng)兒童EAdV的監(jiān)測(cè)。本文選擇我院收治的248例EAdV患兒作為觀察對(duì)象，探討其臨床特征及相關(guān)危險(xiǎn)因素。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2020年12月因腹瀉就診于安徽省兒童醫(yī)院，并確診為腺病毒腸炎的248例患兒作為研究對(duì)象，其中男149例，女99例；年齡0～59(19.80±11.37)個(gè)月。選取同期檢測(cè)腺病毒陰性的132例腹瀉患兒作為對(duì)照組，其中男78例，女54例；年齡0～59(22.67±11.79)個(gè)月，2組患兒一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)《中國(guó)兒童急性感染性腹瀉病臨床實(shí)踐指南》[5]:24 h排便3次以上，伴有大便性狀明顯改變(呈稀水便、糊狀便、黏液膿血便)，糞便檢測(cè)腺病毒抗原陽(yáng)性；(2)病程<14天；(3)排除其他類型的感染性腹瀉及其他基礎(chǔ)疾病的患兒。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

1.2.1 糞便檢測(cè) 使用杭州艾康生物技術(shù)有限公司提供的腺病毒抗原檢測(cè)試劑盒(膠體金法)。于發(fā)病后3～5 d采集糞便標(biāo)本5～8 g，在4 ℃環(huán)境中暫存并在12 h內(nèi)送達(dá)實(shí)驗(yàn)室。該試劑盒采用抗體夾心法，若測(cè)試區(qū)內(nèi)出現(xiàn)一紅色條帶，則表示腺病毒抗原陽(yáng)性；如無(wú)紅色條帶則為陰性結(jié)果。測(cè)試結(jié)果在10～20 min內(nèi)讀取，20 min后判斷結(jié)果無(wú)效。

1.2.2 靜脈血標(biāo)本檢測(cè) 所有患者均于住院第2天清晨空腹抽取靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min，取血清，30 min內(nèi)采用Beckman DXC800型自動(dòng)生化分析儀對(duì)肝功能、心肌酶譜進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3 細(xì)胞因子及受體檢測(cè) 于住院第2天清晨空腹抽取靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min，抽取上層血清分裝EDTA管,置于-20 ℃冰箱待檢。使用西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)的IMMuurI'E 1000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀定量檢測(cè)研究組患兒及對(duì)照組兒童血清中細(xì)胞因子IL-2R、IL-6及IL-10水平(化學(xué)發(fā)光法)，嚴(yán)格按照操作手冊(cè)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前的準(zhǔn)備、稀釋、校準(zhǔn)、測(cè)定和指控程序等。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒臨床特征及相關(guān)危險(xiǎn)因素比較 2組患兒平均住院天數(shù)≤7天、嘔吐、腸套疊、LDH、HBDH比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組患兒發(fā)熱、抽搐、脫水、呼吸道癥狀、ALT、AST、CK、CK-MB、IL-2R、IL-6、IL-10參數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患兒臨床特征及相關(guān)危險(xiǎn)因素比較

2.2 2組患兒Logistic回歸分析變量賦值 將上述單因素分析中發(fā)熱、抽搐、脫水、呼吸道癥狀、ALT、AST、CK、CK-MB、IL-2R、IL-6、IL-10作為自變量，有無(wú)腺病毒腸炎作為因變量，進(jìn)行賦值。見(jiàn)表2。

表2 Logistic回歸分析變量賦值表

2.3 影響患兒發(fā)生腺病毒腸炎的多因素Logistic回歸分析 Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示，呼吸道癥狀、ALT、CK、IL-2R、IL-6升高是兒童感染腺病毒腸炎的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響患兒發(fā)生腺病毒腸炎的多因素Logistic回歸分析

續(xù)表3

3 討論

從1952年人類第一次分離出腺病毒至今，人們對(duì)腺病毒的了解逐漸加深[6]。HAdV引起的感染性疾病在全球范圍內(nèi)廣泛流行[7]。不同血清型HAdV感染的主要部位不同，進(jìn)而引起不同的臨床表型[8]，臨床癥狀表現(xiàn)較為多樣，包括：呼吸道、胃腸道、泌尿道等癥狀。腺病毒導(dǎo)致嚴(yán)重感染、甚至危及生命的發(fā)生率逐步呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。目前研究[9]發(fā)現(xiàn)腺病毒已超過(guò)100種類型，劃分為7個(gè)物種，長(zhǎng)期以來(lái)，40/41型(F種)已被確定為導(dǎo)致小兒腹瀉病的重要致病原。意大利的一項(xiàng)研究[10-11]結(jié)果顯示，約有7%的患兒合并腺病毒腸炎，且2歲以下高發(fā)，考慮與嬰幼兒的免疫功能尚未發(fā)育成熟，身體缺乏抗體有關(guān)。在季節(jié)方面，腸道腺病毒感染全年均可出現(xiàn)，冬季為高峰期，春、夏也有散發(fā)[11]。腺病毒感染的平均潛伏期為5～12天，患者多為輕微自限性感染，部分為無(wú)癥狀的病毒攜帶狀態(tài)[12]。但EAdV患兒的臨床癥狀與其他原因引起的急性腹瀉病癥狀較為類似，其診斷主要依賴典型的消化系統(tǒng)癥狀，早期不易鑒別，容易導(dǎo)致漏診或誤診。對(duì)于嬰幼兒來(lái)說(shuō)，急性腹瀉病如果治療不及時(shí)可能會(huì)因脫水、酸中毒、電解質(zhì)紊亂加重病情，甚至引起死亡。一項(xiàng)對(duì)于上海市兒童腺病毒腸炎流行病學(xué)的研究[13]表明，HAdV感染患者最常見(jiàn)的臨床癥狀為腹瀉、嘔吐、發(fā)熱、腹痛。而本次研究顯示，EAdV患兒雖可伴有嘔吐、發(fā)生腹痛甚至并發(fā)腸道疊等情況，但其發(fā)生發(fā)熱及脫水的幾率明顯高于其他類型患兒，這也對(duì)早期識(shí)別并了解其臨床特征并采取有效的治療方式對(duì)疾病的緩解具有重要意義。

多項(xiàng)研究[14]表明，EAdV除引起腹瀉外，還可侵犯人體多個(gè)系統(tǒng)，導(dǎo)致結(jié)膜、呼吸道、胃腸道及泌尿道感染，少數(shù)則引起肝炎、胰腺炎、腎炎、出血性膀胱炎、腦膜腦炎等。本次研究進(jìn)一步證實(shí)，感染腺病毒患兒易發(fā)生呼吸道癥狀、心肌及肝功能損害。腺病毒感染呼吸道后可引起潛伏性或持續(xù)性感染，可導(dǎo)致閉塞性細(xì)支氣管炎、氣管炎和肺氣腫甚至支氣管擴(kuò)張。此外，ALT、CK指標(biāo)的升高可能由于脫水致體內(nèi)有效循環(huán)血容量減少，組織缺氧、缺血、氧自由基增加，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，引起肝功能、心肌損害。因此，在治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察可能存在的并發(fā)因素，及時(shí)給予合理的干預(yù)及治療。腺病毒對(duì)人體的體液免疫、細(xì)胞免疫功能有不同程度的影響，細(xì)胞因子或炎性介質(zhì)的產(chǎn)生、免疫系統(tǒng)的激活，均在炎性反應(yīng)以及組織損傷機(jī)制中起著非常重要的作用。腺病毒毒力強(qiáng)，可造成體內(nèi)大量炎癥介質(zhì)的釋放，細(xì)胞因子的激活，從而引起全身炎癥反應(yīng)[15]。IL-2可促進(jìn)Th細(xì)胞增殖，使NK細(xì)胞的殺傷力增加，進(jìn)一步刺激細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)的增殖和分化，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體將病毒清除[16]。IL-2是機(jī)體強(qiáng)有力的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，slL-2R通過(guò)與膜IL-2R競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2，使已活化的T細(xì)胞克隆性增生進(jìn)一步抑制[17]。腺病毒感染時(shí)，導(dǎo)致體內(nèi)多種細(xì)胞因子水平發(fā)生變化，IL-2水平的升高與細(xì)胞因子間相互作用相關(guān)[18]。IL-6通過(guò)促進(jìn)B細(xì)胞活化產(chǎn)生抗體，從而發(fā)揮體液免疫作用，同時(shí)還可以促進(jìn)肝臟合成多種急性時(shí)相蛋白，誘導(dǎo)T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞表面IL-2Rα鏈的表達(dá)[19]。IL-6通過(guò)誘導(dǎo)T細(xì)胞分化，從而加強(qiáng)炎性因子的釋放，促進(jìn)炎癥的發(fā)生。有研究[17]認(rèn)為，腺病毒感染后血清IL-6水平升高明顯，炎癥反應(yīng)更強(qiáng)。IL-10是Th2細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞因子，IL-10能增加Th2細(xì)胞的分化，抑制Th1細(xì)胞的應(yīng)答與增殖，抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制細(xì)胞免疫，促進(jìn)B細(xì)胞分泌抗體及增殖分化[20]。既往有研究[21]表明，當(dāng)腺病毒急性感染時(shí)，血清IL-10水平下降。這可能與病毒抑制IL-10的產(chǎn)生，導(dǎo)致抑炎反應(yīng)減弱，細(xì)胞因子間相互制約的平衡被打破有關(guān)。而此次多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，IL-2R、IL-6是腺病毒腸炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明IL-2R、IL-6與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)及腸道炎性反應(yīng)的過(guò)程均有關(guān)。而且其過(guò)度表達(dá)可能參與了患兒腸道的免疫損傷。IL-2R和IL-6可能作為預(yù)測(cè)重癥腺病毒腸炎的指標(biāo)。此次研究尚有一些不足：本研究為回顧性研究，潛在的混雜因素可能未被測(cè)量，樣本量有限，研究未涉及對(duì)重癥腺病毒腸炎患兒相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子分析，對(duì)于相關(guān)細(xì)胞因子是否可作為預(yù)測(cè)重癥腺病毒腸炎的相關(guān)指標(biāo)，有待今后進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，EAdV雖然是自限性疾病，多數(shù)患者預(yù)后良好，但同時(shí)也會(huì)引起多臟器功能損傷及血清細(xì)胞因子水平的紊亂。早期識(shí)別疾病、重視腺病毒腸炎引起的腸道外臟器損害、研究腺病毒感染患兒的免疫應(yīng)答改變，對(duì)于腺病毒感染的致病機(jī)制及患兒的治療均有著重要意義。