肝功能異?；颊弑焖徕c血藥濃度的影響因素分析

董露露，鄒素蘭，凌靜

丙戊酸(valproic acid,VPA)是臨床常用的廣譜抗癲癇藥物，主要用于各類型癲癇及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療[1-2]。盡管目前VPA已廣泛用于臨床，但由于其體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過程較復(fù)雜，治療窗較窄等特點(diǎn)[3]，不同患者間血藥濃度、療效以及不良反應(yīng)差異較大。因此，對(duì)其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，制定個(gè)體化用藥方案，對(duì)確保其有效性及安全性具有重要意義[4]。研究[5]報(bào)道，體內(nèi)絕大部分VPA通過肝臟代謝，而其中50%左右經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)途徑代謝，還有部分經(jīng)線粒體β-氧化途徑以及細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的ω-氧化代謝清除，因此肝功能的正常與否可能對(duì)VPA的代謝產(chǎn)生影響。VPA血漿蛋白結(jié)合率較高，長期肝功能低下患者血漿蛋白含量較低，致使游離VPA濃度升高[6]，此外，肝臟損傷可能阻礙CYP450酶和UGT的代謝[7-8]。本研究通過回顧性收集本院肝功能異?；颊遃PA血藥谷濃度監(jiān)測記錄，分析影響肝功能異?；颊遃PA血藥濃度達(dá)標(biāo)率的各種相關(guān)因素，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，選取2018年1月—2020年5月常州市第一人民醫(yī)院使用VPA抗癲癇治療并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的92例肝功能異常住院患者為研究對(duì)象，記錄其住院期間VPA血藥濃度、VPA劑量、給藥途徑、劑型、性別、年齡、合并用藥、肝腎功能等信息。92例患者共188例次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果納入研究。其中男56例，女36例；平均年齡(52.30±19.81)歲；平均給藥日劑量(1386.06±779.93)mg/d；VPA平均血藥谷濃度(69.81±34.29)μg/mL。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料完整，符合2014年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)高出正常上限值2倍以上，部分伴有天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清總膽紅素(TBIL)、堿性磷酸酶(ALP)升高[10]；(3)遵醫(yī)囑規(guī)律使用VPA；(4)住院期間進(jìn)行VPA血藥濃度監(jiān)測。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)門診患者；(2)臨床病歷資料不完整及未按醫(yī)囑規(guī)律使用VPA的患者。

1.2 方法 所有患者入院后均規(guī)律使用VPA進(jìn)行治療，VPA按10～30 mg/(kg·d)給藥，使用的VPA劑型有VPA緩釋片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20010595]、VPA片(湖南省湘中制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H43020874)和VPA注射液[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20150064]，治療3～5天并達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，于晨起下一劑給藥前30 min空腹抽取靜脈血2～3 mL置于促凝管中，常溫下4 000 r/min離心5 min后取上清液上機(jī)檢測。采用均相酶擴(kuò)大免疫分析法，按操作流程使用全自動(dòng)生化分析儀Viva-E[西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]及其配套的丙戊酸鈉質(zhì)控品、丙戊酸鈉檢測試劑測定VPA血藥濃度。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 以VPA穩(wěn)態(tài)血藥濃度在50～100 μg/mL為一般參考治療濃度范圍[7]，即濃度達(dá)標(biāo)，VPA穩(wěn)態(tài)血藥濃度低于50 μg/mL為低于達(dá)標(biāo)濃度范圍下限，VPA穩(wěn)態(tài)血藥濃度高于100 μg/mL為高于達(dá)標(biāo)濃度范圍上限。

2 結(jié)果

2.1 肝功能異?；颊哐帩舛确植记闆r 188例次VPA血藥濃度共85例次血藥濃度達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率為45.21%。低于達(dá)標(biāo)濃度范圍下限的有61例次(32.45%)，高于達(dá)標(biāo)濃度范圍上限的有42例次(22.34%)。見表1。

表1 肝功能異?；颊遃PA血藥濃度的分布

2.2 影響肝功能異?；颊遃PA血藥濃度達(dá)標(biāo)率的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，年齡、VPA日劑量、給藥途徑、腎功能情況及是否合用碳?xì)涿瓜╊惪股貙?duì)VPA濃度達(dá)標(biāo)率影響顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而性別、肝功能異常程度及是否聯(lián)用酶誘導(dǎo)劑對(duì)其影響并不顯著(P>0.05)。見表2。

2.3 影響肝功能異?；颊遃PA血藥濃度達(dá)標(biāo)的多因素分析 以VPA血藥濃度能否達(dá)標(biāo)作為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、VPA日劑量、VPA給藥途徑、腎功能情況及是否合用碳?xì)涿瓜╊惪股刈鳛樽宰兞?，有序Logistic回歸分析顯示，VPA日劑量、患者腎功能狀況以及是否聯(lián)用碳青霉烯類抗生素是VPA血藥濃度能否達(dá)標(biāo)的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。賦值情況見表3，多因素分析，見表4。

表3 VPA濃度達(dá)標(biāo)情況的影響因素變量賦值

表4 肝功能異?；颊遃PA血藥濃度達(dá)標(biāo)情況的多因素分析

3 討論

住院患者在臨床治療過程中由于所用藥物種類繁多、治療周期較長以及存在聯(lián)合用藥等情況，肝臟極易發(fā)生不同程度的損害[11]。本研究顯示肝功能異?；颊遃PA血藥濃度達(dá)標(biāo)率僅為45.21%，達(dá)標(biāo)率較低。針對(duì)此類患者，應(yīng)根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及時(shí)增減VPA用藥劑量或更換藥物以確保療效，隨著劑量升高，VPA濃度達(dá)標(biāo)率也升高。文獻(xiàn)[12]也報(bào)道VPA血藥濃度隨劑量增加而升高，因此相對(duì)于低、中劑量，高劑量更易獲得較高的濃度，然而高劑量組的VPA濃度超過達(dá)標(biāo)濃度范圍上限的例次也更多，而當(dāng)血藥濃度高于100 μg/mL時(shí)，毒性作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也增大，因此不能為提高濃度達(dá)標(biāo)率而盲目增加劑量，可通過血藥濃度監(jiān)測將VPA濃度控制在合理范圍，保證藥物使用安全有效。

碳?xì)涿瓜╊惪捎绊慥PA的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)全過程，本研究顯示在肝功能異?；颊咧泻嫌锰?xì)涿瓜╊惻c未合用碳?xì)涿瓜╊惖幕颊遃PA濃度達(dá)標(biāo)率差異顯著，多因素分析結(jié)果顯示，聯(lián)用碳?xì)涿瓜╊惪股鼗颊遃PA濃度不容易達(dá)標(biāo)。相關(guān)研究[13-14]也指出，碳?xì)涿瓜╊惪股芈?lián)用丙戊酸鈉后可使VPA濃度降低，從而增加癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。臨床上對(duì)于該類患者也應(yīng)重視，盡量避免兩藥聯(lián)用。肝藥酶誘導(dǎo)劑和VPA聯(lián)用時(shí)，可使VPA代謝加快，濃度降低。因此聯(lián)用酶誘導(dǎo)劑可能會(huì)影響VPA血藥濃度的達(dá)標(biāo)率[15]，但本研究并未發(fā)現(xiàn)在肝功能異常患者中聯(lián)用肝藥酶誘導(dǎo)劑對(duì)VPA血藥濃度能否達(dá)標(biāo)有顯著影響。

潘雯等[7]報(bào)道部分嚴(yán)重肝腎功能受損患者，VPA在其體內(nèi)代謝及排泄可能加速，使得VPA濃度低于有效血藥濃度，本研究顯示腎功能異常患者VPA濃度達(dá)標(biāo)率偏低，與之結(jié)論一致。此外，本研究對(duì)肝功能輕中度異常及重度異?；颊叩腣PA濃度達(dá)標(biāo)情況比較后發(fā)現(xiàn)肝功能輕中度異?；颊遃PA濃度達(dá)標(biāo)率略高于肝功能重度異常患者，但二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鑒于目前參考資料及病例數(shù)有限，肝腎功能狀態(tài)對(duì)肝功能異?；颊遃PA血藥濃度的影響尚待進(jìn)一步研究。

隨著年齡增長，人體器官和生理功能會(huì)發(fā)生退行性變化，進(jìn)而影響VPA在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程，且老年患者病情一般較為復(fù)雜，因而相較于中青年患者，老年患者VPA血藥濃度易偏低[16]，本研究結(jié)果顯示，60歲以上患者VPA平均濃度小于60歲以下患者，與之前結(jié)論一致，但多因素分析顯示年齡并不是肝功能異?；颊遃PA濃度能否達(dá)標(biāo)的獨(dú)立影響因素，多因素分析顯示給藥途徑也不是VPA濃度能否達(dá)標(biāo)的獨(dú)立影響因素，可能與樣本量較小有關(guān)，有待于今后擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。此外，本研究尚未發(fā)現(xiàn)性別對(duì)VPA濃度達(dá)標(biāo)率有顯著影響。

綜上，本研究認(rèn)為，VPA日劑量、患者腎功能狀況以及是否聯(lián)用碳青霉烯類抗生素對(duì)肝功能異?；颊遃PA血藥濃度能否達(dá)標(biāo)影響顯著，未發(fā)現(xiàn)性別、年齡、給藥途徑、肝功能異常程度、聯(lián)用酶誘導(dǎo)劑對(duì)VPA濃度是否達(dá)標(biāo)有顯著影響，但由于樣本量有限，臨床治療過程中醫(yī)師對(duì)于該類患者用藥需謹(jǐn)慎，尤其要關(guān)注患者腎功能情況以及是否聯(lián)用碳?xì)涿瓜╊惪股?，并密切監(jiān)測VPA血藥濃度，以便及時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整。