戈舍瑞林與比卡魯胺不同給藥方式對(duì)晚期老年前列腺癌患者血清PSA、生長(zhǎng)因子水平及免疫功能的影響

杜 志 龍

（新密市第一人民醫(yī)院腫瘤科 新密 452370）

前列腺癌是臨床上較為常見(jiàn)的男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的一種，其是因患者機(jī)體前列腺上皮細(xì)胞增殖、增生所生成的惡性腫瘤；近些年來(lái)隨著我國(guó)人口老齡化程度的不斷加重，我國(guó)前列腺癌患病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。由于前列腺癌患者在早期無(wú)顯著性臨床癥狀，我國(guó)也沒(méi)有針對(duì)前列腺癌疾病的早期篩查項(xiàng)目，使大部分患者一經(jīng)確診即已發(fā)展為晚期前列腺癌，錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)根治時(shí)機(jī)，而內(nèi)分泌治療方案在臨床上取得了良好的效果，可延長(zhǎng)患者生存期。戈舍瑞林屬于促性腺激素釋放激素的一種激動(dòng)劑，可經(jīng)下丘腦-垂體-性腺軸降低睪酮的生成；比卡魯胺是雄性激素受體抑制劑，可有效抑制惡性前列腺細(xì)胞的生長(zhǎng)；但兩種藥物聯(lián)合長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)使用可誘發(fā)患者出現(xiàn)性欲和智力下降，降低其生活質(zhì)量[2]。鑒于此，本文旨在對(duì)比觀察戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺持續(xù)性、間歇性給藥對(duì)晚期老年前列腺癌患者的治療效果。分享如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我科2019年5月至2021年5月期間125例晚期老年前列腺癌患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。常規(guī)組62例，年齡在60-82歲之間，平均（71.02±5.45）歲，病程4個(gè)月-2年，平均（1.17±0.63）年，臨床分期：ⅣA期40例，ⅣB期22例。研究組63例，年齡在61-82歲之間，平均（71.53±5.68）歲，病程6個(gè)月-2年，平均（1.25±0.50）年，臨床分期：ⅣA期42例，ⅣB期21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)臨床檢查確診為前列腺癌[3]，預(yù)計(jì)生存期大于12個(gè)月，伴有骨痛、尿頻、排尿困難等癥狀，患者及家屬知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有未能有效控制糖尿病、其他惡性腫瘤疾病，存在造血功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病，對(duì)本研究中藥物存在過(guò)敏現(xiàn)象。兩組患者一般資料對(duì)比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

常規(guī)組給予戈舍瑞林與比卡魯胺持續(xù)治療，醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（AstraZenecaUKLimited，H20040447，規(guī)格：3.6mg）皮下注射，3.6mg/次，1次/4周；比卡魯胺片（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H20073877，規(guī)格：50mg）口服，50mg/次，1次/d，連續(xù)性給藥。

研究組給予戈舍瑞林與比卡魯胺間歇性給藥，戈舍瑞林、比卡魯胺兩種藥物生產(chǎn)廠家、服用方式、劑量與常規(guī)組相同，并每個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行PSA檢測(cè)，當(dāng)PSA＜0.2ng/mL時(shí)暫停用藥，當(dāng)PSA＞4ng/mL時(shí)繼續(xù)用藥。兩組患者均治療1年。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）前列腺癌相關(guān)因子水平：抽取患者空腹靜脈血，分離血清，檢測(cè)血清前列腺特異抗原(PSA)、游離PSA(F-PSA)水平、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平。

（2）免疫功能指標(biāo)：采集患者靜脈血3ml，采用貝克曼CytoFLEX型 流 式 細(xì) 胞 儀 檢 測(cè)CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。

（3）治療效果：利用擴(kuò)展性前列腺癌復(fù)合指數(shù)量表（EPIC）評(píng)估，包含腸道功能、激素功能性功能、泌尿功能4個(gè)維度，每個(gè)維度總分為100分，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越好。

（4）不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組患者發(fā)生肝功能異常、骨質(zhì)疏松、胃腸道反應(yīng)、勃起障礙不良反應(yīng)及發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，χ2值檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，t檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后前列腺癌相關(guān)因子水平對(duì)比

治療后兩組PSA、F-PSA、VEGF、IGF-1水平均低于治療前（P＜0.05）；而治療后兩組患者PSA、F-PSA、VEGF、IGF-1水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 前列腺癌相關(guān)因子水平對(duì)比（±s）

表1 前列腺癌相關(guān)因子水平對(duì)比（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 n PSA（ng/mL) F-PSA（ng/mL) VEGF（pg/mL） IGF-1（pmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 63 53.09±6.77 5.70±1.05a 12.46±2.37 1.67±0.46a 220.44±46.37 92.55±27.30a 148.22±21.03 87.44±12.33a常規(guī)組 62 53.20±6.84 5.53±1.18a 12.66±2.49 1.54±0.39a 217.58±47.03 91.36±28.15a 147.05±20.78 88.73±13.02a t 0.0904 0.8512 0.4600 1.7030 0.3424 0.2399 0.3128 0.5688 P 0.9281 0.3963 0.6463 0.0911 0.7327 0.8108 0.7549 0.5705

2.2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)對(duì)比

治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于治療前，CD8+低于治療前（P＜0.05）；而治療后兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 免疫功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表2 免疫功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：與治療前比較，bP＜0.05。

組別 n CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 63 54.78±6.24 65.85±11.33b 41.66±5.02 48.15±5.22b 27.83±3.19 25.72±2.39b 1.50±0.60 1.87±0.72b常規(guī)組 62 54.60±5.11 65.46±11.02b 41.75±5.13 47.96±5.37b 27.99±3.28 25.44±2.29b 1.49±0.62 1.89±0.75b t 0.1763 0.1950 0.0991 0.2006 0.2765 0.6686 0.0916 0.1521 P 0.8604 0.8457 0.9212 0.8414 0.7826 0.5050 0.9271 0.8794

2.3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量對(duì)比

治療后研究組泌尿功能、腸道功能、激素功能、性功能評(píng)分高于常規(guī)組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 EPIC各項(xiàng)評(píng)分對(duì)比（±s，分）

表3 EPIC各項(xiàng)評(píng)分對(duì)比（±s，分）

注：與治療前比較，cP＜0.05。

組別 n 性功能 泌尿功能 腸道功能 激素功能治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 63 91.25±4.20 86.28±5.72c 53.05±4.72 40.05±5.06c 95.77±3.02 89.57±5.66c 85.24±7.44 76.72±6.33c常規(guī)組 62 91.33±4.27 80.02±5.11c 52.85±4.81 25.77±4.97c 95.51±3.28 78.36±6.03c 85.60±7.69 70.51±5.30c t 0.1056 6.4491 0.2346 15.9155 0.4612 10.7183 0.2660 5.9422 P 0.9161 0.0001 0.8149 0.0001 0.6455 0.0001 0.7907 0.0001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率3.17%低于常規(guī)組14.52%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.0083，P=0.0252＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

3 討論

前列腺作為雄性激素依賴性器官，雙氫睪酮是大多數(shù)前列腺癌病變細(xì)胞有效維持生存需求的活性雄激素，前列腺組織內(nèi)的雙氫睪酮60%源自于睪丸，40%來(lái)自于腎上腺分泌的雄激素前體，其通過(guò)組織轉(zhuǎn)化成雄性激素，并與雄性激素受體相結(jié)合后，對(duì)前列腺細(xì)胞無(wú)序化生長(zhǎng)進(jìn)行刺激繼而發(fā)生癌變[4]。前列腺癌疾病在歐美國(guó)家患病率較高，其僅次于肺癌；而近些年來(lái)我國(guó)男性前列腺惡性腫瘤疾病患病率逐步上升，尤其是在70歲以上年齡的老年人群中，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。該病早期癥狀不明顯，發(fā)病較為隱匿，大多表現(xiàn)為尿急、尿頻、夜尿增多等癥狀，與前列腺增生疾病較為相似，當(dāng)出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)，疾病已經(jīng)發(fā)展至晚期階段[5]。目前臨床上給予患者持續(xù)性治療或間歇性治療仍存在較大爭(zhēng)議，故應(yīng)尋求合理有效的給藥方式對(duì)改善患者免疫功能、預(yù)后效果具有重要意義。

本研究顯示，相較于治療前，兩組患者治療后PSA、F-PSA、VEGF、IGF-1、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均有顯著性改善，但治療后兩組上述指標(biāo)無(wú)明顯差異，提示經(jīng)戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺持續(xù)性或間歇性給藥對(duì)改善晚期前列腺癌患者免疫功能、抗腫瘤效果相當(dāng)。戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺兩種藥物是治療晚期前列腺癌疾病主要的內(nèi)分泌方案，戈舍瑞林是治療前列腺癌的基礎(chǔ)，其經(jīng)下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)可降低機(jī)體內(nèi)血清睪酮水平，并發(fā)揮抑制前列腺癌細(xì)胞生殖發(fā)育作用；其還可在機(jī)體內(nèi)進(jìn)行生物降解過(guò)程，可充分抑制腦垂體分泌的促黃體生成素合成，進(jìn)而降低患者血清PSA、F-PSA水平[6-7]。比卡魯胺能夠與雄性激素受體結(jié)合，促使二氫睪酮失去自身作用，可對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用；其還可抑制睪酮轉(zhuǎn)變成有活性二氫睪酮的過(guò)程，使雄性激素對(duì)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)刺激效果降低，并抑制惡性腫瘤細(xì)胞DNA的合成，發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。兩種藥物聯(lián)合使用可拮抗雄激素生物學(xué)作用，并對(duì)前列腺組織內(nèi)血管新生產(chǎn)生抑制效果，使微血管密度、免疫逃逸、免疫功能異常反應(yīng)得以降低，進(jìn)而有效糾正患者機(jī)體內(nèi)免疫功能紊亂現(xiàn)象，兩種藥物無(wú)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)互相影響，持續(xù)性和間歇性使用均可充分抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，降低腫瘤負(fù)荷程度，進(jìn)而降低PSA、F-PSA、VEGF、IGF-1水平，改善患者免疫功能[9]。

本研究顯示，研究組EPIC各項(xiàng)評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于常規(guī)組，提示經(jīng)戈舍瑞林與比卡魯胺間歇性給藥治療可有效改善老年晚期前列腺癌患者生活質(zhì)量，安全性高。前列腺癌患者對(duì)激素具有一定程度的依賴性，但在接受持續(xù)性戈舍瑞林與比卡魯胺治療后會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生耐受，繼而發(fā)展成為激素非依賴性前列腺癌；在持續(xù)性治療過(guò)程中，患者會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、肝功能異常等不良反應(yīng)，通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間用藥會(huì)使患者骨質(zhì)生成減低和骨質(zhì)吸收量增加，造成骨質(zhì)丟失和骨質(zhì)疏松，其中股骨頸和腰椎最為顯著；而藥物主要是在肝臟內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化，會(huì)發(fā)生暫時(shí)性、中等程度的轉(zhuǎn)氨酶升高，進(jìn)而造成患者肝功異常；勃起障礙是因兩種抗雄激素藥物在下丘腦阻滯了雄激素受體，對(duì)下丘腦、睪丸的反饋機(jī)制產(chǎn)生干擾作用，造成黃體生長(zhǎng)激素、雌激素水平增高，最終導(dǎo)致勃起障礙不良反應(yīng)增多；而持續(xù)性治療方案費(fèi)用也相當(dāng)高昂，并不會(huì)對(duì)前列腺癌進(jìn)展至雄激素非依賴階段發(fā)揮延遲作用[10]。戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺間歇性給藥方案的生物學(xué)基礎(chǔ)是經(jīng)雄激素對(duì)生存的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行間歇性抑制，可有效延遲前列腺癌進(jìn)展至雄激素非依賴性階段，進(jìn)而改善患者泌尿功能、腸道等功能，延長(zhǎng)生存期，提高其生活質(zhì)量；間歇性治療通過(guò)減低藥物次數(shù)和劑量可有效降低肝功能異常、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性高。

綜上所述，間歇性方案通過(guò)延遲前列腺癌進(jìn)展至雄激素非依賴性階段和拮抗雄激素生物學(xué)對(duì)老年晚期前列腺癌患者治療，能夠提高機(jī)體免疫功能生活質(zhì)量，增強(qiáng)抗腫瘤效果，安全性高。