MXene基醫(yī)學材料的材料醫(yī)學應(yīng)用

陳 良，馮 煒，陳 雨

(上海大學生命科學學院 材料醫(yī)學實驗室，上海 200444)

1 前 言

二維(two-dimensional，2D)材料因其優(yōu)異的光、電、機械、磁和催化性能，引起科學界的廣泛關(guān)注。自2004年以來，石墨烯、過渡金屬硫族化合物、層狀雙氫氧化合物、層狀粘土礦物、單元素材料等單個或幾個原子層厚度的2D納米材料相繼被成功開發(fā)。其中，2D過渡金屬碳化物、氮化物或碳氮化物(MXene)在儲能、催化、電子、環(huán)境科學等領(lǐng)域表現(xiàn)出了優(yōu)異性能。2D MXene通過從母體層狀塊體化合物MAX相中選擇性刻蝕A層(IIIA或IVA族元素，如Al，Ga，Si和Ge等)獲得(圖1)[1-3]。

圖1 MXene包含的組成元素[3]Fig.1 Schematic illustration of constituted elements in MXene[3]

MXene的化學通式為Mn+1XnTx(圖2)，其中M代表早期過渡金屬(如Sc，Ti，Zr，Hf，V，Nb，Ta，Cr和Mo等)，n=1～6，X是碳和/或氮，Tx是表面官能團(如—O、—OH和—F等)[1-3]。據(jù)統(tǒng)計，目前已預(yù)測出70多種MXene，實驗合成出40多種MXene和約100種MAX相，涉及6組：M2AX、M3AX2、M4AX3、M5AX4、M6AX5和M7AX6[1]。

圖2 MXene結(jié)構(gòu)和組成的示意圖[2]Fig.2 Schematicillustration of MXene structures and compositions[2]

MXene獨特的物理化學性能，使之可作為醫(yī)學材料適用于多種材料醫(yī)學領(lǐng)域。例如：① MXene表面具有豐富的官能團(—O、—F和—OH)，呈現(xiàn)親水性，為客體分子表面接枝提供了位點；② 高負電性(-30～-80 mV)使MXene易于形成穩(wěn)定的膠體分散液[4]；③ 與其他2D材料不同，MXene在含氧的水體系中不穩(wěn)定[5]，有良好的生物可降解性；④ MXene中的自由電子使得MXene具有金屬導電性[6]；⑤ MXene的主體元素C，N，H和O是生物體的基本元素，過渡金屬如Ti，V和Mo在生理過程中起著重要作用，使之具有良好的生物相容性；⑥ MXene在近紅外(near-infrared，NIR)第一和第二生物窗口有很強的光吸收和光熱轉(zhuǎn)換能力，在光熱治療(photothermal therapy，PTT)和光聲(photoacoustic，PA)成像方面顯示出巨大的發(fā)展?jié)摿7]；⑦ MXene尺寸分布范圍從納米級到微米級，單層MXene的厚度通常約為1 nm。平面結(jié)構(gòu)和巨大的表面積使MXene成為藥物、基因和納米材料等各種客體分子的載體[8, 9]；⑧ 基于高原子序數(shù)Z和獨特的質(zhì)量衰減系數(shù)，早期過渡金屬(如Ta和W)基MXene可以用作X射線計算機斷層掃描(computed tomography, CT)成像的造影劑[10, 11]；⑨ 與傳統(tǒng)2D材料類似，可調(diào)節(jié)的小尺寸和量子限域效應(yīng)使MXene量子點具有發(fā)光特性，在生物成像方面具有巨大潛力[12, 13]。基于此，本文將介紹MXene基醫(yī)學材料在材料醫(yī)學領(lǐng)域的最新進展、當前面臨的挑戰(zhàn)和未來發(fā)展機遇，旨在推動MXene基醫(yī)學材料在材料醫(yī)學領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化。

2 制備方法

自首次使用氫氟酸(HF)選擇性蝕刻Ti3AlC2MAX相成功合成Ti3C2MXene以來[14]，MXene的制備方法研究目前仍處于起步階段。MXene的制備方法主要包括“自上而下”法和“自下而上”法[15]。

2.1 “自上而下”法

2.2 “自下而上”法

“自下而上”法具有操縱精確、尺寸分布均一、組成可控的優(yōu)點。通常從無機/有機分子或原子開始，經(jīng)過晶體生長，組裝成二維有序結(jié)構(gòu)。2015年，Ren等首次應(yīng)用化學氣相沉積技術(shù)，在1085 ℃下，使用Cu/Mo箔作為基底、甲烷氣體作為碳源，獲得高質(zhì)量的超薄α-Mo2C晶體[22]。目前，MXene基醫(yī)學材料的“自下而上”法合成的相關(guān)報道數(shù)量有限，還有巨大的發(fā)展空間。

3 表面功能化

3.1 非共價修飾

通常，表面未經(jīng)修飾的MXene在生理溶液中的分散性和穩(wěn)定性較差，限制了其在材料醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用。親水聚合物(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亞胺和大豆磷脂)可通過非共價作用(如物理吸附和靜電作用)對MXene表面進行修飾，以提高其穩(wěn)定性和生物相容性(圖3)[3]。Xuan等應(yīng)用聚乙二醇通過靜電吸附對Ti3C2MXene進行修飾，使之表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性[23]。

圖3 MXene基醫(yī)學材料表面功能化修飾示意圖[3]Fig.3 Schematic illustration of the surface modification strategies of MXene-based medical materials[3]

3.2 共價修飾

與常規(guī)的聚合方法相比，在室溫下，自引發(fā)光接枝光聚合可通過紫外線照射將聚合物接枝到材料表面，無需催化劑等條件。Chen等利用該方法在V2C MXene表面修飾聚(2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯)，賦予MXene二氧化碳和溫度雙重響應(yīng)特性[24]，為開發(fā)可控MXene表面功能化修飾提供了新的思路。此外，Wang等證明芳基重氮鹽可以通過形成穩(wěn)定的Ti—O—C鍵共價錨定在Ti3C2MXene表面，增加MXene基納米材料的層間空間，增強分散性，提高比表面積[25]。

3.3 功能納米材料修飾

為了擴展MXene的功能，可以將具有生物成像或治療功能的納米材料修飾在MXene表面。Chen等將順磁性氧化錳(MnOx)或超順磁性四氧化三鐵(Fe3O4)納米顆粒錨定在Ti3C2或Ta3C4MXene表面，賦予其磁共振(magnetic resonance, MR)成像能力[9, 26]。將Ti3C2MXene與介孔二氧化硅層復合開發(fā)經(jīng)典藥物遞送系統(tǒng)，介孔硅層不僅可以提高載藥能力，還可以改善材料的分散性、親水性、生物相容性以及提供用于靶向修飾的位點[27]。

4 特 性

與其他2D材料相比，MXene表現(xiàn)出一些獨特的性質(zhì)。

4.1 電學特性

理論研究表明，MXene具有類似金屬和半導體的性質(zhì)，但含有重過渡金屬(如Cr)的MXene除外，它們可能具有絕緣性。到目前為止，已經(jīng)在實驗上證實了Ti3C2、Ti2C、Mo2C、Mo2TiC2和Mo2Ti2C3等MXene的電學特性，主要取決于其中的M元素和表面基團的性質(zhì)[19]。MXene的半導體特性有利于活性氧物種(reactive oxygen species，ROS)生成和生物催化[28]。施加外場(如光)激發(fā)，類半導體MXene可以產(chǎn)生空穴和活性電子，產(chǎn)生ROS。此外，為了響應(yīng)不同的刺激，可以通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)或組成來調(diào)整MXene的帶隙。

4.2 光學特性

MXene的光學性質(zhì)(包括光的吸收、發(fā)射和散射)在其生物醫(yī)學應(yīng)用中起著至關(guān)重要的作用。通常，MXene的光學性質(zhì)主要取決于M和X位點以及表面基團T[29]。例如，M2C(M=Ti，Hf和Zr)MXene帶隙范圍為0.92至1.75 eV，由M的類型確定，由于能吸收可見光，其可以作為光催化劑[30]。此外，MXene在紫外-可見-近紅外的強吸收，使其在近紅外第一和第二生物窗口中，可用于深層組織的PA和PTT。MXene基量子點可以實現(xiàn)發(fā)光[31]。MXene基量子點可利用缺陷誘導的發(fā)光和尺寸效應(yīng)誘導的量子限制，實現(xiàn)特定波長光源(主要是紫外、藍光)激發(fā)下的熒光發(fā)射[31, 32]。與石墨烯或碳量子點類似，Ti3C2MXene量子點的熒光效果源于材料表面缺陷或尺寸效應(yīng)。隨著激發(fā)波長從340增加至500 nm，其熒光發(fā)射峰相應(yīng)地從460遷移到580 nm。通過調(diào)節(jié)MXene的成分、結(jié)構(gòu)和表面基團，可以調(diào)控MXene的光學特性，如光的吸收、發(fā)射和散射，從而促進MXene在材料醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用。然而，MXene的發(fā)光顏色、發(fā)光效率和發(fā)光機理還有待進一步研究。

4.3 磁學性能

MXene的磁性相關(guān)研究較少。部分學者從理論上預(yù)測了幾種MXene在無表面終止官能團時具有鐵磁和反鐵磁特性[33]。大多數(shù)MXene的磁性主要基于磁性過渡金屬元素(如Fe, Mn, Cr, V, Ni和Co)[34]。目前，磁響應(yīng)MXene基醫(yī)學材料的材料醫(yī)學應(yīng)用主要基于MXene和磁性材料(例如Fe3O4和MnO2)復合，本征磁性MXene的材料醫(yī)學應(yīng)用尚未有報道。

4.4 機械性能

表面基團影響MXene的機械性能。通常，含—O末端的MXene具有較高的剛度，并表現(xiàn)出比含—OH和—F末端基團的MXene更高的彈性強度[35]，這可能是由于含有不同表面基團MXene的晶格常數(shù)不同。此外，化學式Mn+1Xn中的n會影響MXene的力學性能[36]。通過與不同聚合物復合，MXene的韌性、柔韌性、抗壓和抗拉強度也將得到不同程度的提高。例如，Ti3C2/聚乙烯醇納米復合材料的抗拉強度是單純Ti3C2MXene的4倍[37]。MXene獨特的力學性能為提高其在生物傳感器和柔性器件中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

4.5 熱學性能

Zha等研究了Sc2CT2(T=—F和—OH)和M2CO2(M=Ti，Zr和Hf)的熱導率[38]，預(yù)測值高于大多數(shù)金屬和低維半導體包括亞磷烯和二硫化鉬。其中，晶格熱導率隨著過渡金屬原子序數(shù)的減小而降低。因此，Ti2CO2因其高電子遷移率和低晶格熱導率更適用于納米電子領(lǐng)域。

5 生物學效應(yīng)

5.1 細胞毒性

MXene的細胞毒性是其材料醫(yī)學應(yīng)用的關(guān)鍵參數(shù)之一。研究表明，MXene基醫(yī)學材料表現(xiàn)出相對較低的細胞毒性，有利于臨床轉(zhuǎn)化。例如，包括Ti3C2、Ti2N和Ti2C等MXene對正常細胞(如MCF-10A、HaCaT和MRC-5細胞系)的存活率影響較小，即使MXene濃度高達500 μg·mL-1[39-41]。相反，MXene對腫瘤細胞(如MCF-7、A375和A549細胞)的毒性作用高于對正常細胞的毒性作用，這可能是由于該材料能夠誘導腫瘤細胞內(nèi)的ROS水平上升。此外，化學成分、結(jié)構(gòu)、尺寸、形狀、表面功能化和表面性質(zhì)等物理化學特性也決定著MXene的細胞毒性。

5.2 體內(nèi)毒性

Nasrallah等利用斑馬魚胚胎模型評估Ti3C2MXene的生物體內(nèi)潛在毒性，間接揭示其對人體可能產(chǎn)生的毒理學影響[42]。運動和神經(jīng)毒性測試結(jié)果表明，Ti3C2對斑馬魚胚胎肌肉和神經(jīng)元活性影響較小。并且Ti3C2MXene的LC50值大于100 μg·mL-1，根據(jù)魚類和野生動物服務(wù)局的急性毒性分級表，Ti3C2MXene被認為對生物體無毒害作用。此外，將生物相容性聚合物修飾在MXene表面，可以改善MXene的分散性、生物降解性和生物利用度。

5.3 藥代動力學

MXene藥代動力學包括吸收、生物分布、代謝和排泄。MXene首先進入生物體的血液循環(huán)系統(tǒng)，然后分布到不同的組織和器官。特別是，穩(wěn)定性高的MXene生物降解緩慢，在單核吞噬細胞系統(tǒng)內(nèi)持久積累，并且很難被生物體清除[43]。代謝和排泄也是MXene的體內(nèi)研究中應(yīng)該考慮和研究的關(guān)鍵問題。MXene主要通過尿液和糞便排出。Chen等研究表明，Nb2C MXene在BALB/C小鼠體內(nèi)的半衰期為3.8 h[44]，注射后24 h，在主要器官包括肝臟、脾臟、心臟、肺、腎臟、小腸和睪丸中檢測到了Nb元素，肝臟中的Nb含量高于其他組織器官。注射48 h內(nèi)，約20%的MXene通過尿液和糞便排出；給藥7 d內(nèi)，近80%的材料被清除(57%通過糞便清除、23%通過尿液清除)。MXene的不同特征顯著影響了MXene的吸收、生物分布、代謝和排泄。因此，為了優(yōu)化生物分布、促進代謝、加速排泄，最終改善體內(nèi)藥代動力學特性，精準調(diào)控MXene理化性質(zhì)(如組成、結(jié)構(gòu)、大小、表面功能化等)至關(guān)重要。

5.4 生物降解性

圖4 Mo2C MXene在不同pH值磷酸鹽緩沖液中的降解行為[7]Fig.4 Degradable behavior of Mo2C MXene in phosphate buffer solutions with different pH values[7]

6 材料醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用

基于MXene獨特的理化性質(zhì)和生物學效應(yīng)，研究者們已經(jīng)開發(fā)出各種2D MXene復合醫(yī)學材料用于材料醫(yī)學領(lǐng)域。本節(jié)將介紹MXene基醫(yī)學材料在不同方向的應(yīng)用，包括生物傳感、抗菌、生物成像、治療、診療一體化和組織工程等。

6.1 生物傳感

眾所周知，生物標志物可作為系統(tǒng)代謝、疾病和藥理過程監(jiān)測的重要指標。對這些生物物質(zhì)的定性和定量檢測，有助于診斷代謝異常、評估治療效果。MXene具有高電導率、大比表面積和良好的分散性等優(yōu)點，而且片層表面提供了豐富的表面活性位點。因此，MXene可作為具有超低檢測限(limitation of detection, LOD)和高選擇性的生物傳感器替代材料。通過調(diào)整MXene的形態(tài)、暴露豐富的表面活性位點、構(gòu)造MXene基復合材料等手段，可以改善MXene基生物傳感器的LOD。例如，Yao等構(gòu)建了Ti3C2MXene和金鉑(AuPt)納米顆粒組成的納米復合物，用作超氧化物生物傳感器(圖5a)[47]。這種生物傳感器對超氧化物具有高選擇性，LOD低至0.2×10-6μmol·L-1，與超氧化物濃度在(0.4～9.5)×10-6μmol·L-1范圍內(nèi)呈現(xiàn)線性相關(guān)性，這是因為Ti3C2MXene表面上形成的致密AuPt納米顆粒促進了催化反應(yīng)的進行。此外，引入特殊的配體實現(xiàn)酶-配體相互作用，可進一步提高MXene基生物傳感器的特異性。利用各種酶可以高選擇性地檢測多種物質(zhì)，如葡萄糖[48]、乳酸[49]、代謝副產(chǎn)物[49]、營養(yǎng)素[50]和農(nóng)藥[51]。

圖5 基于Ti3C2 MXene的體外柔性超氧生物傳感器的制備及其檢測示意圖：制備三類不同Pt或Au摻雜的MXene薄膜進行超氧陰離子檢測(a)[47]； 基于Bi2S3/Ti3C2的肖特基異質(zhì)結(jié)構(gòu)及NIR激發(fā)產(chǎn)生ROS的機理(b)， 在808 nm輻照下Bi2S3/Ti3C2的抗菌機理圖：通過光照產(chǎn)生ROS破壞細胞膜并為傷口滅菌(c)[53]Fig.5 Schematic diagram of preparation of flexible Ti3C2 MXene-based superoxide biosensor for in vitro detection: three types of Pt or Au doped-MXene films were prepared for the detection of superoxide anions (a)[46]; the structure of Bi2S3/Ti3C2 Schottky heterojunction and the mechanism of NIR-triggered ROS generation (b), the antibacterial mechanism of Bi2S3/Ti3C2 under 808 nm laser irradiation: laser illumination induced the ROS generation to damage the cell membrane and disinfect the wound surface (c)[53]

6.2 抗菌

MXene具有超薄的層狀形貌、獨特的物理化學性質(zhì)、顯著的光熱性能和優(yōu)異的生物相容性。迄今為止，關(guān)于MXene抗菌活性的研究不多。Rasool等率先將MXene用于抗菌領(lǐng)域，并驗證了其對革蘭氏陰性大腸桿菌和革蘭氏陽性枯草芽孢桿菌的優(yōu)異抗菌性能[28]。研究表明，與氧化石墨烯相比，Ti3C2MXene納米片具有更強的抗菌效果，這歸因于電子轉(zhuǎn)移引起的氧化應(yīng)激和銳邊誘導的膜破裂。隨后，在微米厚Ti3C2MXene納米片表面涂覆了聚偏氟乙烯，證明其具有出色的抗生物污染效果，主要原因是Ti3C2MXene納米片和銳鈦礦TiO2納米晶體的協(xié)同作用[52]。

近期，Bi2S3/Ti3C2肖特基異質(zhì)結(jié)被提出用于克服抗生素的耐藥性[53]。Bi2S3/Ti3C2異質(zhì)結(jié)具有優(yōu)異的光催化活性，其在808 nm激光的照射下ROS產(chǎn)率大幅度提高，這主要是由于在光照情況下激發(fā)的電子從Bi2S3的價帶躍遷到其導帶，肖特基勢壘的存在，躍遷電子會直接流向作為導體的Ti3C2，從而抑制電子空穴的復合，提高ROS效率(圖5b和5c)。Bi2S3/Ti3C2肖特基異質(zhì)結(jié)在近紅外輻射下，10 min內(nèi)幾乎殺死了所有金黃色葡萄球菌(99.86%)和大腸桿菌(99.92%)。V2C MXene也可作為光熱抗菌劑[54]。此外，Shamsabadi等發(fā)現(xiàn)Ti3C2MXene的抗菌性取決于暴露時間及尺寸[55]。小尺寸MXene納米片對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌均表現(xiàn)出較高的抗菌性能。因此，調(diào)控MXene納米片的尺寸和結(jié)構(gòu)，對提升MXene抗菌性能十分重要。

6.3 生物成像

MXene還可以作為生物成像的理想造影劑。MXene的成熟生物成像模式包括PA成像、熒光成像、CT成像和MR成像。

PA成像作為一種新興的成像方式，已廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學應(yīng)用，如手術(shù)指導、藥物輸送、病理監(jiān)測和治療[56]。MXene具有類金屬的局域表面等離子共振(localized surface plasmon resonance，LSPR)效應(yīng)，表現(xiàn)出寬光譜強吸收和高光熱轉(zhuǎn)換效率。MXene中具有優(yōu)異光熱轉(zhuǎn)換能力的材料能夠作為有效PA成像造影劑。因此，包括Ti3C2、Nb2C、Ta4C3在內(nèi)的MXene均已被報道用于PA成像。Zada等利用藻類提取物剝離并制備合成出具有強近紅外吸收的V2C MXene[57]。體外和體內(nèi)實驗均表明V2C MXene具有較強的PA成像性能。此外，Shao等通過簡單的“自上向下”法制備了直徑約為5 nm的氮化鈦(Ti2N)量子點(圖6a)，其在NIR-I和NIR-II區(qū)具有非常高的光熱轉(zhuǎn)換效率，可作為一種良好的PA成像造影劑(圖6b～6d)[58]。

圖6 Ti2N的制備和光聲成像應(yīng)用[58]：(a)Ti2N量子點的制備示意圖, 通過剝離獲得單層Ti2N納米片并進一步使用超聲探頭超聲制得Ti2N量子點，(b)不同組織樣品和Ti2N量子點分散液的NIR-I/II區(qū)PA信號曲線，(c)在808和1280 nm激光激發(fā)下，不同濃度Ti2N量子點溶液的PA成像照片，(d)1280 nm激光照射下注射Ti2N后小鼠腫瘤部位的PA成像照片F(xiàn)ig.6 The preparation and application of TiN QDs[58]: (a) schematic illustration of preparation of Ti2N QDs, Ti2N nanosheets were prepared by exfoliation method, and Ti2N QDs were obtained by probe ultrasonic method, (b) NIR-I/II PA signals of Ti2N QDs and other biological samples, (c) PA images of Ti2N QDs under the irradiation of 808 and 1280 nm laser, (d) PA images of tumor tissues after the injection of Ti2N QDs

熒光成像也是醫(yī)學研究中應(yīng)用最廣泛的成像方式之一。與傳統(tǒng)熒光素相比，2D醫(yī)學材料及其相應(yīng)的量子點具有理想的量子產(chǎn)率、高光穩(wěn)定性和可調(diào)諧波長。已有報道表明，適當表面修飾的MXene量子點，如Ti3C2、[31]、Nb2C[59]和V2C[60]MXene量子點，能夠進行細胞熒光成像。例如，Yang等剝離合成出了Nb2C MXene量子點(圖7a)[59]。該量子點不僅具有出色的光穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，而且成功實現(xiàn)了熒光成像。

CT成像是一種基于X射線的成像方式，借助于高電子密度造影劑(如碘和鋇)，可以提供高分辨率的解剖圖像，用于評估疾病鑒別、血管造影和灌注分析。Ta4C3MXene由于Ta的高原子序數(shù)(Z=73)、高X射線衰減能力和表面功能化能力，可作為一種良好的CT成像造影劑[61]。實驗證實，Ta4C3MXene的造影能力顯著強于臨床用碘普羅胺(圖7b和7c)[11]。Chen等開發(fā)出的W1.33Ci-MXene，由于高原子序數(shù)元素W的存在，其表現(xiàn)出良好的CT成像效果[62]。

MR成像因具有良好的空間分辨率、非電離和無創(chuàng)特性、深部組織穿透性，也是臨床上最有用的診斷成像技術(shù)之一。常見的MXene不具備磁性元素，所以自身通常不能作為MR成像的造影劑。最近，Cao等報道了具有優(yōu)良MR成像能力的V2C量子點，并將其包封在具有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)功能化的工程外泌體上[63]。所制備的納米復合物可以靶向腫瘤組織并進入腫瘤細胞以實現(xiàn)MR成像(圖7d)。此外，通過將MXene與其他磁性材料(如氧化錳、氧化鐵等)復合，也能夠賦予相應(yīng)復合材料MR成像的功能。

圖7 MXene材料的成像應(yīng)用：(a) Nb2C MXene量子點用于金屬離子檢測和體內(nèi)外熒光成像照片：Nb2C MXene量子點的光學和熒光照片(右上)，以及用于檢測不同離子、細胞和動物熒光成像的圖片(右下)[59]；(b) Ta4C3 MXene用于CT成像示意圖，(c) 相同濃度下Ta4C3和碘普羅胺溶液的CT對比值[11]；(d) 注射V2C-TAT@Ex-RGD前后小鼠腫瘤的MR成像照片[63]Fig.7 Bioimaging application of MXene materials: (a) Nb2C MXene QDs applied for metal ion detection and fluorescence imaging in vitro and in vivo: photograph and fluorescent image of Nb2C MXene QDs (left), and the application of Nb2C MXene QDs for the detection of different ions (right-upper); the cell imaging and in vivo fluorescent imaging results (right-lower) [58]; (b) schematic illustration of Ta4C3 MXene for CT imaging, (c) CT contrast ability of of Ta4C3-SP and iopromide solutions at varied concentrations[11]; (d) MR images of tumor-bearing mice injected with V2C-TAT@Ex-RGD and the control group[63]

6.4 治療

MXene材料的治療應(yīng)用廣泛，無論是基于MXene自身性質(zhì)還是構(gòu)建MXene復合材料，MXene基醫(yī)學材料已經(jīng)實現(xiàn)多種治療應(yīng)用，包括藥物遞送、PTT、納米動力學療法和協(xié)同療法。

利用載體進行藥物輸運是實現(xiàn)靶向遞送和減少不良反應(yīng)的策略之一。作為一種新型的2D生物材料，MXene在構(gòu)建藥物輸送平臺方面具有諸多優(yōu)勢：① 由于其獨特的薄片結(jié)構(gòu)，基于MXene的醫(yī)學材料具有非常大的比表面積，能夠為有效裝載和輸送治療分子提供豐富的功能位點和儲存空間。② 基于其理化性質(zhì)和其它特性，將MXene與不同的成像和治療模式結(jié)合可開發(fā)出智能藥物輸送平臺，實現(xiàn)更高效的協(xié)同治療[64]。例如，將Ti3C2MXene作為藥物載體負載鹽酸阿霉素(DOX)，能夠?qū)崿F(xiàn)pH依賴和NIR激光觸發(fā)的按需藥物釋放，并與PTT聯(lián)合，有效殺傷腫瘤細胞[65]。此外，修飾靶向分子(如靶向聚合物、活性多肽、抗體等)也能提高MXene的遞送效率，從而強化治療效果并降低副作用[66]。

同時，MXene較高的光熱轉(zhuǎn)換效率使之可廣泛用于PTT。迄今為止，已經(jīng)投入治療應(yīng)用的MXene材料包括Ti3C2[67]、Ti2C[39]、Ta4C3[11]、Nb2C[68]、Mo2C[7]和V2C[57]。值得注意的是，這些MXene不僅在NIR-Ⅰ區(qū)具有良好的光熱效果，其突出的NIR-Ⅱ區(qū)光熱轉(zhuǎn)化效率也在許多研究中被報道。以Nb2C MXene為例，研究表明，其在808和1064 nm處的光熱轉(zhuǎn)換效率分別為36.4%和45.65%[68]。顯然，基于其更高的NIR-II區(qū)光熱效果，Nb2C MXene能實現(xiàn)更深的組織穿透和更強的光熱腫瘤根除。

基于納米材料的特性，通過外界刺激或化學反應(yīng)在局部產(chǎn)生殺傷性物質(zhì)的治療方法也被稱為納米動力學療法。Liu等發(fā)現(xiàn)，Ti3C2MXene在合適波長的光照射下能產(chǎn)生ROS，發(fā)揮光動力效果，這可能是由于Ti3C2納米片表面的自由電子流動和MXene獨特的電子結(jié)構(gòu)[66]。實驗證實了在808 nm激光照射下Ti3C2納米片能產(chǎn)生豐富的ROS，并與自身的PTT發(fā)揮聯(lián)合治療功效。此外，MXene也已被用于其它納米動力療法，如化學動力療法和聲動力療法。近期研究表明，Ti3C2MXene的氧缺陷增加可以促進超聲引發(fā)的電子和空穴分離并抑制復合，表現(xiàn)出良好的聲動力效果[69]。體內(nèi)外實驗結(jié)果表明，氧缺陷Ti3C2MXene可作為一種高效和安全的聲敏劑實現(xiàn)光熱/聲動力協(xié)同療效。

腫瘤的復雜性、多樣性和異質(zhì)性常造成單一治療方法的失敗。因此，基于MXene開發(fā)聯(lián)合治療平臺已成為腫瘤治療的常規(guī)策略，其中最常見的是基于PTT/化療、PTT/納米動力學或PTT聯(lián)合多模式治療。例如，在Nb2C MXene表面生長介孔氧化硅殼層(mesoporous silica, MS)，可以在孔洞中負載自由基引發(fā)劑(圖8a)，實現(xiàn)光熱觸發(fā)的自由基釋放[70]。在該過程中，自由基引發(fā)劑AIPH是一種熱引發(fā)下能夠產(chǎn)生烷基自由基的活性物質(zhì)，因此在光照下Nb2C MXene能夠發(fā)揮光熱效果使腫瘤局部溫度劇烈升高，誘導自由基的產(chǎn)生，進而協(xié)同殺傷腫瘤細胞(圖8b)。重要的是，該反應(yīng)過程不依賴腫瘤微環(huán)境的氧水平，即使在乏氧微環(huán)境下依然具有良好的光熱-納米動力協(xié)同療效。基于該原理，Chen等開發(fā)了另一種基于Nb2C MXene的光觸發(fā)納米反應(yīng)器，通過將一氧化氮(NO)供體分子S-亞硝基硫醇負載在Nb2C-MS中，在NIR-Ⅱ區(qū)光熱刺激下生成NO，進而在胞內(nèi)發(fā)生氧化和亞硝化應(yīng)激導致線粒體和DNA功能障礙，從而達成PTT聯(lián)合氣體治療殺死腫瘤細胞的效果[71]。

圖8 介孔氧化硅包裹MXene的制備與應(yīng)用[70]：(a) 介孔氧化硅包覆Nb2C MXene并負載自由基引發(fā)劑的制備示意圖：在Nb2C MXene表面省行介孔氧化硅層并負載小分子2,2’-azobis[2-(2-imidazolin-2-yl)propane] dihydrochloride (AIPH)，(b) Nb2C MXene納米平臺用于NIR-II光熱和自由基動力學聯(lián)合治療示意圖Fig.8 Preparation and application of mesoporous silica-coated MXene[70]: (a) schematic diagram of preparation of mesoporous silica-coated Nb2C MXene loaded with radical iniator AIPH, (b) schematic illustration of the obtained Nb2C MXene-based nanoplatform for NIR-II photonic hyperthermia and combined radical nanodynamic therapy

6.5 診療一體化

目前，諸如Ti3C2、Ta4C3和Nb2C等具有代表性的MXene具備光熱和PA成像造影的能力，已廣泛用于癌癥的診療一體化。將MXene與其他功能材料結(jié)合也能兼具影像診斷和治療功能。Lin等首次在Ti3C2MXene表面生長MnOx，并在其表面修飾大豆磷脂(soybean phospholipid, SP)，得到了復合材料MnOx/Ti3C2-SP[72]。其中，MnOx可以響應(yīng)腫瘤微環(huán)境，釋放Mn離子，進行MR成像，因而該復合材料可以實現(xiàn)MR/PA雙模態(tài)成像引導的PTT。將MnOx與Ta4C3MXene結(jié)合，由于Ta的高原子序數(shù)，則所得MXene復合材料具有CT/MR/PA三模態(tài)成像和PTT功能[61]。此外，用氧化鐵納米晶對MXene進行功能化，可以實現(xiàn)T2加權(quán)MR成像引導的腫瘤光熱消融[9]。二價鐵(Fe(II))離子通過靜電吸附摻雜到Ti3C2MXene納米片層中，能提高其電導率，使得Fe(II)-Ti3C2表現(xiàn)出比Ti3C2MXene更高的光熱轉(zhuǎn)換效率[73]。此外，F(xiàn)e(II)離子不僅能賦予Fe(II)-Ti3C2催化治療的效果，而且可用于MR成像，光熱效應(yīng)也能進一步增強催化療效。由此可見，基于實際需求和合理的設(shè)計，MXene易于與其他功能材料結(jié)合，從而構(gòu)建出性能優(yōu)異的多功能診療平臺，實現(xiàn)高效的影像診斷和協(xié)同治療，這充分體現(xiàn)出MXene在功能整合上的優(yōu)勢。

6.6 其他疾病

除上述診斷和治療功能外，MXene作為一類新興的2D材料，在癌癥以外的其他疾病治療方面也具有獨特功效。例如，MXene的仿生納米酶催化能力可用于治療炎癥相關(guān)疾病，其獨特的免疫調(diào)節(jié)和抗病毒功能在近年來也逐漸得到關(guān)注。

最近，Chen等發(fā)現(xiàn)V2C MXene是一種新型納米酶，可以模擬6種天然酶的性能，包括過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、巰基過氧化物酶、谷胱甘肽過氧化物酶和鹵素過氧化物酶[74]。V2C MXene具有強大的抗氧化能力，不僅能有效幫助細胞抵御氧化應(yīng)激帶來的傷害，而且可以在不干擾內(nèi)源性抗氧化狀態(tài)的情況下重塑機體氧化還原穩(wěn)態(tài)(圖9a)。體內(nèi)實驗證明，V2C MXene能有效緩解ROS引發(fā)的炎癥和神經(jīng)退行性疾病，展現(xiàn)出良好的治療效果[17]。此外，研究也表明，Ti3C2MXene的抗氧化能力主要是通過各種ROS與Ti3C2MXene之間發(fā)生氧化還原反應(yīng)實現(xiàn)，在清除ROS的同時Ti3C2MXene也會發(fā)生降解。體外和體內(nèi)實驗結(jié)果均表明，Ti3C2-PVP納米片能作為有效的抗氧化納米平臺，抑制氧化應(yīng)激引起的炎癥，實現(xiàn)急性腎損傷的有效治療[75]。

此外，Rafieerad等首次報道了Ta4C3-MXene量子點的免疫調(diào)節(jié)功能，并將其用于治療血管移植病變[76]。證據(jù)顯示，Ta4C3MXene量子點易被抗原呈遞內(nèi)皮細胞攝取，并改變抗原呈遞細胞的表面受體表達，以減少其對同種異體T淋巴細胞的激活，從而改善體內(nèi)早期同種異體移植物血管病變的結(jié)構(gòu)和細胞變化。最近，Unal等以SARS-CoV-2作為病毒模型，系統(tǒng)地研究了Ti3C2、Ta4C3、Mo2Ti2C3和Nb4C3MXene的抗病毒能力和免疫調(diào)節(jié)性能[77]。其中，Ti3C2和Mo2Ti2C3表現(xiàn)出明顯的抗病毒活性。此外，免疫學實驗表明，MXene具有優(yōu)異的生物和免疫相容性，能抑制單核細胞分泌促炎細胞因子，在抗炎方面展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

6.7 組織工程和再生醫(yī)學

除獨特的理化性質(zhì)外，MXene具有出色的表面功能性、生物相容性、生物降解性、機械強度和可塑性，因此在組織工程和再生醫(yī)學領(lǐng)域同樣展現(xiàn)出巨大潛力[78]。2011年，MXene開始用于組織工程，Annunziata等成功在鈦等離子噴涂植入物表面上涂覆TiN層，以改善牙科植入物的美感和力學性能[79]。Chen等最近報道了一種Ti3C2MXene復合3D打印生物活性玻璃支架，其中Ti3C2MXene能發(fā)揮光熱療效以實現(xiàn)體內(nèi)骨腫瘤的清除。而整合的復合支架也能夠促進新骨再生，達到骨腫瘤治療和缺損修復的目的(圖9b)。此外，生物支架還可與功能化的MXene結(jié)合，實現(xiàn)特定客體治療分子(如NO)的釋放，進一步增強骨腫瘤治療和骨修復的效果(圖9c和9d)[80]。

圖9 V2C MXene納米酶抗氧化應(yīng)激示意圖(a)[74]；Ti3C2 MXene整合3D打印生物活性玻璃支架的制備示意圖(b)，復合支架用于體內(nèi)骨肉瘤治療(c)和骨缺損修復(d)的示意圖[80]Fig.9 Schematic illustration of the usage of V2C MXene for scavenging intracellular ROS via simulating the anti-oxidant press mechanism (a)[74]; schematic diagram of the preparation of Ti3C2 MXene-integrated bioactive glasses scaffolds (b), the composite scaffolds for in vivo osteosarcoma therapy (c) and in vivo bone defect repair (d)[80]

MXene基醫(yī)學材料可用于創(chuàng)面愈合。Mao等以Ti3C2MXene和再生細菌纖維素為原料，制備了出多功能水凝膠[46]。該復合水凝膠不僅具有良好的力學性能和柔韌性，Ti3C2MXene還賦予其優(yōu)異的導電性。在電刺激作用下，細胞在凝膠上的增殖活性明顯增強，加快傷口修復，證實了MXene在復合凝膠中的協(xié)同效應(yīng)。2021年，Wang等揭示了Ti3C2MXene對神經(jīng)元電活動的遠程調(diào)制能力[81]。Ti3C2MXene可在亞細胞分辨率下以極低的脈沖入射能量對背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元進行光熱刺激，表明MXene有望實現(xiàn)從單細胞到組織工程的添加制造的電生理調(diào)節(jié)策略。

7 結(jié) 語

本文綜述了二維MXene基醫(yī)學材料在制備、功能、生物效應(yīng)和醫(yī)學應(yīng)用方面的最新研究進展。在過去10年中，研究者們設(shè)計并開發(fā)了多種基于MXene的功能平臺，可以實現(xiàn)疾病診斷和治療的集成，尤其是癌癥，為患者克服難治性疾病帶來了新的策略和模式。通常，具有適用于不同組成、表面終端和尺寸的不同類型MXene具有適用于不同生物醫(yī)學應(yīng)用的獨特特征。盡管MXene已經(jīng)在醫(yī)學領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力，但與其他傳統(tǒng)的得到系統(tǒng)研究的納米材料相比，針對MXene的醫(yī)工交叉研究仍處于初始階段，特別是在臨床轉(zhuǎn)化方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

首先，在制備方法上，可以探索更綠色安全的制備方法，特別是對表面化學和材料穩(wěn)定性的控制，以及大規(guī)模制備方面，仍有待提升。其次，雖然理論預(yù)測的MXene種類繁多，但是成功制備且在醫(yī)學領(lǐng)域應(yīng)用的還相對較少，開發(fā)新型結(jié)構(gòu)或組成的MXene納米片并充分利用其獨特理化性質(zhì)，對豐富MXene醫(yī)學材料家族意義重大。最后，MXene材料的生物安全性還需要更系統(tǒng)深入的研究，包括生物相容性(如遺傳毒性、慢性毒性和致癌性)、生物降解性、循環(huán)、藥代動力學、生物分布、免疫原性和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)等，對于其臨床轉(zhuǎn)化尤為重要。

綜上所述，盡管MXene材料在醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用前景光明，但基于上述挑戰(zhàn)，開發(fā)各種MXene材料并創(chuàng)制相關(guān)生物醫(yī)學產(chǎn)品、進而推進其臨床應(yīng)用的過程仍然非常漫長和曲折，需要來自各領(lǐng)域科學家的共同努力，以及醫(yī)工交叉研究的不斷深入。相信隨著材料科學的不斷進步，MXene基醫(yī)學材料家族將在不久的將來更好地造福人類健康。