層狀雙金屬氫氧化物在腫瘤診療中的研究進(jìn)展

李高明，郭云琦，鞏軍麗，張貴祥，史向陽(yáng)，沈明武

(1. 東華大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，上海 201620) (2. 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院 放射影像科，上海 200434)

1 前 言

癌癥目前仍然是世界范圍內(nèi)的一種主要的公共健康問(wèn)題，具有較高的致死率。傳統(tǒng)的治療手段包括手術(shù)、化療和放療，存在副作用大、易復(fù)發(fā)、患者依從性差等缺點(diǎn)。目前免疫治療作為第4種治療手段在腫瘤患者的臨床治療中也受到廣泛關(guān)注[1, 2]。此外，近幾十年來(lái)納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展拓寬了生物醫(yī)學(xué)的研究范疇，尤其在腫瘤的診斷及治療方面展示出較大的應(yīng)用前景。納米醫(yī)學(xué)結(jié)合了材料學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等學(xué)科知識(shí)，能夠克服傳統(tǒng)腫瘤治療中存在的缺點(diǎn)，在一些新型腫瘤治療手段中表現(xiàn)出越來(lái)越重要的作用，如光熱治療(photothermal therapy，PTT)、光動(dòng)力治療(photodynamic therapy，PDT)、基因治療、聲動(dòng)力治療、化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療(chemodynamic therapy, CDT)、免疫治療等。此外，一些納米制劑能夠提供組合治療以適應(yīng)藥物反應(yīng)的個(gè)體化差異，有利于實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)化及個(gè)性化治療，最終實(shí)現(xiàn)徹底治愈腫瘤的目標(biāo)[3, 4]。到目前為止，越來(lái)越多的納米制劑被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)或歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)批準(zhǔn)用于各種腫瘤的臨床診療或臨床研究，如Doxil?、Abraxane?、NanoTherm?和Atu027等(圖1)。早期的納米藥物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，如膠束(如Genexol-PM)和脂質(zhì)體(如Doxil?和Marqibo?)。隨著該領(lǐng)域的發(fā)展，從NanoTherm?和Abraxane?開(kāi)始，人們制備了更多先進(jìn)的納米顆粒(nanoparticles, NPs)，并出現(xiàn)了可以負(fù)載多種治療藥物的系統(tǒng)(VyxeosTM)。隨后，多層脂質(zhì)體(Stimuvax?和Atu027)和多聚合物(Livatag?)納米顆粒被開(kāi)發(fā)出來(lái)。此外，納米顆粒所提供的有效荷載(藥物)已經(jīng)從小分子抗癌藥物擴(kuò)展到多肽和小干擾RNA(siRNA)等[5]。

圖1 納米制劑結(jié)構(gòu)在腫瘤定制化(個(gè)性化)治療中的演變[5]Fig.1 Evolution of nanoarchitectures towards custom-fit uses in cancer therapy[5]

在目前的實(shí)驗(yàn)室研究中，已被報(bào)道的納米材料有脂質(zhì)體、高分子聚合物、膠束、樹(shù)狀大分子、納米水凝膠、鐵氧化物納米粒、金納米顆粒、介孔二氧化硅、金屬有機(jī)框架、層狀雙金屬氫氧化物(layered double hydroxides，LDH)等。各種有機(jī)或無(wú)機(jī)納米材料由于自身特殊的物理、化學(xué)、生物學(xué)特性或獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，除了可以作為載體材料負(fù)載藥物或診斷劑外，其自身也可以作為藥物或者診斷劑發(fā)揮作用。通過(guò)對(duì)納米材料的修飾，可以賦予納米平臺(tái)多種功能，在腫瘤的預(yù)防、檢測(cè)和治療等方面發(fā)揮了越來(lái)越多的作用[6-10]。

圖2 LDH晶體結(jié)構(gòu)示意圖[11]Fig.2 Schematic of the crystal structure of LDH [11]

總之，LDH作為一種典型的二維層狀納米材料，由于其具有優(yōu)異的生物相容性、較大的荷載量、表面化學(xué)修飾性等特點(diǎn)受到國(guó)內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注，尤其是在腫瘤的診療領(lǐng)域取得了較多的進(jìn)展?；诖?，本文總結(jié)了近5年來(lái)LDH基納米平臺(tái)在腫瘤診斷及治療方向的研究進(jìn)展，最后討論了其臨床轉(zhuǎn)化方面仍然存在的問(wèn)題與未來(lái)發(fā)展策略。希望本綜述能夠引起研究者對(duì)LDH基納米平臺(tái)用于腫瘤診療的更廣泛興趣。

2 層狀雙金屬氫氧化物(LDH)基納米平臺(tái)的合成及其功能化修飾

2.1 LDH基納米平臺(tái)的合成

目前報(bào)道的LDH納米平臺(tái)的合成方法主要包括：① 共沉淀法、② 水熱法、③ 離子交換法、④ 煅燒-重構(gòu)法、⑤ 剝離-重組裝法[3, 12]。共沉淀法是制備雜化納米平臺(tái)最有效、最便捷的途徑，該方法成本低、操作簡(jiǎn)單，不需要任何專業(yè)設(shè)備，有利于批量生產(chǎn)。與共沉淀法相比，水熱法最大的優(yōu)點(diǎn)是提高了LDH的結(jié)晶度和純度。通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度和反應(yīng)壓力，可以得到尺寸和形狀可控的LDH納米顆粒。離子交換法也常用于制備功能化LDH納米平臺(tái)，這種方法是共沉淀法的替代方法，特別是當(dāng)目標(biāo)陰離子在高pH值環(huán)境下不穩(wěn)定，或客體分子與金屬離子之間存在潛在的相互作用時(shí)。在陰離子交換過(guò)程中，已形成的LDH被加入到含有目標(biāo)陰離子的溶液中，然后將混合溶液在室溫或50～70 ℃下攪拌數(shù)小時(shí)。在攪拌過(guò)程中，原存在于LDH層間的陰離子逐漸被目標(biāo)陰離子所取代[12]。煅燒-重構(gòu)法和剝離-重組裝法可以作為一種替代策略用于制備部分功能化LDH納米制劑，但是產(chǎn)物純度有待提高。

2.2 LDH基納米平臺(tái)的功能化修飾

近年來(lái)，LDH在腫瘤診療領(lǐng)域取得較多進(jìn)展，而通過(guò)對(duì)LDH納米顆粒進(jìn)行修飾以賦予其特殊性能也備受青睞，因此，越來(lái)越多的LDH基納米平臺(tái)被報(bào)道。對(duì)于LDH基納米平臺(tái)的功能化修飾，根據(jù)其結(jié)構(gòu)及組成主要分為以下4種：① 非共價(jià)鍵實(shí)現(xiàn)功能化修飾；② 共價(jià)鍵修飾實(shí)現(xiàn)功能化；③ 金屬離子摻雜或者替代；④ 與其他納米材料復(fù)合形成納米復(fù)合材料(圖3)。

圖3 LDH基納米平臺(tái)的功能化修飾Fig.3 Functionalization of LDH-based nanoplatform

2.2.1 通過(guò)非共價(jià)鍵功能化修飾制備LDH基納米平臺(tái)

根據(jù)LDH的性質(zhì)，很容易在LDH表面或者層間通過(guò)氫鍵或靜電相互作用修飾生物活性分子，合成有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化納米制劑。在早期的研究中，Choy團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)非共價(jià)鍵作用(主要是靜電相互作用)在LDH層間成功插入氨甲喋呤(MTX)、5-氟尿嘧啶等小分子抗癌藥物，隨后維生素、抗炎藥物、核苷酸等生物活性分子也被成功插入到LDH層間[3, 13]。由于細(xì)胞對(duì)納米材料的選擇性行為，形成的有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化LDH基納米制劑既能夠更好地發(fā)揮其生物活性分子的作用。

隨著納米技術(shù)的發(fā)展，一些新的功能化方法被開(kāi)發(fā)出來(lái)，例如利用擠壓法在納米平臺(tái)表面包覆一層細(xì)胞膜，開(kāi)發(fā)出來(lái)的具有仿生功能的納米制劑既避免被巨噬細(xì)胞吞噬，又具有由表面受體配體介導(dǎo)的相互識(shí)別作用，賦予納米制劑同源靶向功能，使納米藥物能夠最大限度地聚集到病灶部位[14-16]。Xu團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種由小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞膜包覆的負(fù)載吲哚菁綠(ICG)和多西紫杉醇的MgAl-LDH納米復(fù)合物，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,合成的納米復(fù)合物具有較好的同源靶向能力及免疫逃逸能力，能夠顯著增強(qiáng)納米復(fù)合物的治療效果[17]。

2.2.2 通過(guò)共價(jià)鍵功能化修飾制備LDH基納米平臺(tái)

LDH主體層板表面含有大量羥基，可以與硅烷偶聯(lián)劑反應(yīng)，進(jìn)一步通過(guò)共價(jià)鍵修飾功能分子，從而提高LDH基納米制劑的靶向性、穩(wěn)定性和生物相容性[18-20]。例如，作者團(tuán)隊(duì)Zhang等報(bào)道了在LDH表面首先修飾三乙氧基硅烷，進(jìn)一步通過(guò)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺偶聯(lián)反應(yīng)成功將靶向分子透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA)共價(jià)連接在LDH表面[21]。

2.2.3 通過(guò)摻雜/替換金屬離子制備新型LDH基納米平臺(tái)

LDH基納米平臺(tái)早期僅作為載體，且大多以MgAl-LDH為主。隨著納米技術(shù)的發(fā)展，更多金屬物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)被報(bào)道，如光效應(yīng)、熱效應(yīng)等。腫瘤生物學(xué)研究進(jìn)展也表明，金屬離子廣泛參與腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程，并且在腫瘤的多種生命活動(dòng)中起到非常重要的調(diào)節(jié)作用?；诖?，越來(lái)越多的新型LDH基納米平臺(tái)被報(bào)道，其合成方式主要通過(guò)在2種金屬鹽離子中摻雜另外一種或者多種金屬離子，或者使用一種金屬離子完全替代另一種金屬離子。例如近年來(lái)CDT在腫瘤治療中得到廣泛關(guān)注，而開(kāi)發(fā)能夠高效催化芬頓或類芬頓反應(yīng)的納米制劑是提高CDT效果的重要策略。LDH無(wú)機(jī)納米材料在催化領(lǐng)域已有較多應(yīng)用，Wei等開(kāi)發(fā)了CuFe-LDH[22]、CoFe-LDH[23]、CoMn-LDH[24]、CoFeMn-LDH[25]等多種LDH基納米平臺(tái)用于腫瘤的CDT，并表現(xiàn)出較好的抗腫瘤效果。

2.2.4 LDH與其他納米材料雜化形成納米復(fù)合材料

由LDH與另外一種或者多種納米材料組成的納米復(fù)合材料可以結(jié)合多種納米材料的優(yōu)點(diǎn)，在腫瘤的診斷及治療中有極大的研究?jī)r(jià)值。例如，作者團(tuán)隊(duì)Zhang等通過(guò)共沉淀法利用LDH穩(wěn)定超小四氧化三鐵(Fe3O4)納米顆粒，隨后修飾透明質(zhì)酸，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，合成的LDH-Fe3O4-HA的r1弛豫率是單獨(dú)Fe3O4的10倍(4.38 mM-1·s-1vs. 0.42 mM-1·s-1)[21]。此外，石墨烯量子點(diǎn)(graphene quantum dots, GQDs)優(yōu)越的光學(xué)性能可使其用于腫瘤診斷，但其靶向及載藥能力較差，Wang等利用共沉淀方法合成LDH穩(wěn)定的硫摻雜石墨烯量子點(diǎn)(SGQDs)，并負(fù)載化療藥物依托泊苷(VP16)，結(jié)果顯示，合成的納米復(fù)合材料LDH@SGQD-VP16能夠很好地實(shí)現(xiàn)藥物遞送及實(shí)時(shí)熒光成像[26]。

3 LDH基納米平臺(tái)在腫瘤診療中的應(yīng)用

LDH用于腫瘤的診療具有如下優(yōu)勢(shì)：① 優(yōu)異的生物相容性，在現(xiàn)有報(bào)道中，常見(jiàn)的MgAl-LDH在較高濃度下仍然具有良好的細(xì)胞相容性。此外，由于腫瘤組織具有較高的過(guò)氧化氫(H2O2)含量，含有Cu，Mn，F(xiàn)e等元素的LDH在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生芬頓或類芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生活性羥基自由基，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞具有特異性殺傷效果而對(duì)正常細(xì)胞殺傷性小。LDH在血液循環(huán)及腫瘤部位的滲透情況及腫瘤細(xì)胞的吞噬與其粒徑大小是相關(guān)的，LDH料徑大小對(duì)其生物相容性的影響仍需進(jìn)一步研究[27-29]。此外，由于腫瘤微環(huán)境呈弱酸性，LDH基納米平臺(tái)在發(fā)揮成像或者治療作用之后，可被降解成低毒性離子排出體外，減少納米材料在體內(nèi)長(zhǎng)期積累所造成的危害。② 表面多功能化學(xué)修飾性，可表面修飾功能分子，賦予LDH不同的功能。③ 較大的荷載量，可以通過(guò)離子交換、共沉淀等多種方法負(fù)載大量功能分子或與其他納米體系復(fù)合等[30, 31]。所有這些性質(zhì)使LDH基納米平臺(tái)在腫瘤診療中具有較大的應(yīng)用前景(圖4)。

圖4 Mn-LDH的合成過(guò)程(a)，Mn-LDH 納米粒子的結(jié)構(gòu)相關(guān)多功能特性的示意圖(b)[38]；CM-PEG/MnLDH納米粒子的合成、細(xì)胞相互作用和磁共振(MR)成像應(yīng)用示意圖(c)[39]Fig.4 Schematic illustration of synthetic procedure(a) and structure related to multifunctional properties of Mn-LDH nanoparticles(b)[38]; (c) schematic illustration of synthesis, cell interaction, and MR imaging application of CM-PEG/MnLDH nanoparticles[39]

3.1 LDH基納米平臺(tái)用于腫瘤的診斷

多種癌癥早期癥狀不明顯，確診時(shí)大多已處于晚期，嚴(yán)重影響治療效果。因此，腫瘤的早發(fā)現(xiàn)早治療是治愈的關(guān)鍵。具有高分辨率和高靈敏度的成像技術(shù)有助于疾病的檢測(cè)和對(duì)其生理現(xiàn)象的理解，以及治療后的監(jiān)測(cè)等。目前，LDH與多種成像方式如光學(xué)成像、磁共振(magnetic resonance, MR)成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)成像，正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)成像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single-photon emission computed tomography, SPECT)成像以及多模態(tài)成像等結(jié)合已被研究報(bào)道。結(jié)果顯示，LDH基造影劑能夠克服傳統(tǒng)成像方式存在的一些缺點(diǎn)，如成像時(shí)間短、分辨率低、小分子造影劑血液循環(huán)時(shí)間短、特異性差等[32-35]。

3.1.1 LDH納米平臺(tái)用于腫瘤的熒光成像

熒光成像是一種分子成像工具，雖然存在一些限制，如光散射、空間分辨率低、穿透深度低等，但由于其高靈敏度和實(shí)時(shí)成像特征，在體外和體內(nèi)系統(tǒng)中被廣泛探索[32]。目前已有較多熒光分子如羅丹明B、鹽酸阿霉素(DOX)、異硫氰酸熒光素(FITC)、熒光量子點(diǎn)等通過(guò)靜電相互作用或共價(jià)鍵負(fù)載到LDH納米平臺(tái)用于體外或體內(nèi)熒光成像[12, 27, 36]。前面提到的Wang等報(bào)道的納米復(fù)合材料LDH@SGQD-VP16能夠很好地實(shí)現(xiàn)體外、體內(nèi)實(shí)時(shí)熒光成像[26]。此外，Liu等通過(guò)檸檬酸與尿素的層間縮合反應(yīng)，在LDH的層間區(qū)域內(nèi)合成了超薄氮化碳(CN)。得到的CN/LDH熒光粉在紫外光照射下發(fā)出強(qiáng)的青色光，絕對(duì)固態(tài)量子產(chǎn)率為95.9%，它受溫度、環(huán)境pH值和光腐蝕影響較小，具有較強(qiáng)的發(fā)光穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)研究和理論計(jì)算都表明，剛性LDH基體和層間氮化碳之間的主-客體相互作用對(duì)其較高的絕對(duì)固態(tài)量子產(chǎn)率和穩(wěn)定性做出了主要貢獻(xiàn)。此外，該材料在腫瘤細(xì)胞上轉(zhuǎn)換熒光成像方面也有良好的應(yīng)用前景[37]。

3.1.2 LDH基納米平臺(tái)用于腫瘤的磁共振(MR)成像

在各種分子影像技術(shù)中，MR成像是一種不可缺少的醫(yī)學(xué)診斷方法，可用于獲得人體組織的實(shí)時(shí)3D圖像，具有良好的空間和時(shí)間分辨率以及良好的軟組織對(duì)比度。臨床上使用的造影劑多為基于Gd螯合物的小分子造影劑，存在生物安全性差、血液循環(huán)時(shí)間短、無(wú)法靶向癌細(xì)胞等問(wèn)題。Xu等通過(guò)同構(gòu)取代法用Mn2+金屬離子取代Mg3Al-LDH中的部分Mg2+，開(kāi)發(fā)了一種新型MnMg-LDH納米平臺(tái)，可用于腫瘤的T1-MR造影[38]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，合成的MnMg-LDH納米平臺(tái)在pH值為6.5～7.0的弱酸性環(huán)境(即腫瘤微環(huán)境范圍)顯示出較高的pH敏感T1弛豫性。在pH值為5.0～7.0時(shí)表現(xiàn)出極佳的r1弛豫率(pH=5.0時(shí)為9.48 mM-1·s-1，pH=7.0時(shí)為6.82 mM-1·s-1，pH=7.4時(shí)為1.16 mM-1·s-1)(圖4a和4b)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，靜脈注射BSA/Mn-LDH納米顆粒1 h后，腫瘤區(qū)域明顯可見(jiàn)T1增強(qiáng)信號(hào)，并持續(xù)增強(qiáng)24 h，這可能與納米材料增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention, EPR)有關(guān)。更有趣的是，MR信號(hào)能夠在腫瘤組織中保持長(zhǎng)達(dá)72 h，比基于Gd的造影劑成像時(shí)間(小于2 h)長(zhǎng)30多倍。BSA/Mn-LDH 的這種延長(zhǎng)的MR成像時(shí)間表明，基于LDH的造影劑在跟蹤體內(nèi)疾病治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

為了增加納米粒子在生物靶點(diǎn)上的積累，從而進(jìn)一步增強(qiáng)成像信號(hào)，Gu等開(kāi)發(fā)了一種腫瘤細(xì)胞衍生膜包覆二維層狀雙氫氧化物納米顆粒(CM-PEG/MnLDH)(圖4c)。結(jié)果顯示，包覆4T1乳腺癌細(xì)胞膜的仿生CM-PEG/MnLDH表現(xiàn)出良好的細(xì)胞特異性靶向能力，在同源癌細(xì)胞中的吞噬量明顯高于非同源癌細(xì)胞。在三維腫瘤細(xì)胞球?qū)嶒?yàn)中，CM-PEG/MnLDH表現(xiàn)出高度選擇性和深層組織滲透能力。體內(nèi)成像顯示，在4T1小鼠模型中，靜脈注射CM-PEG/MnLDH可提供清晰的腫瘤組織MR圖像。由于仿生納米顆粒的同源靶向和組織穿透能力，CM-PEG/MnLDH在腫瘤中心區(qū)域表現(xiàn)出增強(qiáng)的成像性能。體內(nèi)生物安全性評(píng)價(jià)表明，CM-PEG/MnLDH具有較好的生物相容性，適合進(jìn)一步拓展其臨床應(yīng)用。這種具有細(xì)胞特異性靶向能力和深層組織穿透能力的仿生CM-PEG/MnLDH納米顆粒是一種非常有前景的MR造影劑，可用于癌癥的精確診斷[39]。

3.1.3 LDH納米平臺(tái)用于腫瘤的核醫(yī)學(xué)成像

近些年發(fā)展的SPECT、PET技術(shù)具有很高的靈敏度、極好的組織穿透能力、精確的定量化檢測(cè)能力。放射性核素(如7Co、64Cu、67Ga、68Ga、44Sc和89Zr)可用于核醫(yī)學(xué)成像。單獨(dú)的放射性核素缺乏靶向特異性，為了穩(wěn)定地標(biāo)記放射性核素，通常需要某些螯合劑的配合。然而，由于每個(gè)放射性的核素獨(dú)特性，根據(jù)特定的配位化學(xué)選擇最佳的螯合劑和最佳的標(biāo)記條件成為一道難題。相反，無(wú)需螯合劑穩(wěn)定，利用無(wú)機(jī)納米顆粒自身成分改變替代放射性核素與螯合劑配位的策略，被認(rèn)為是用于PET成像的理想標(biāo)記方法[40-42]。Shi等[43]發(fā)現(xiàn)可以用64Cu2+和44Sc3+標(biāo)記LDH納米顆粒，并且該納米體系具有良好的核素標(biāo)記效率和穩(wěn)定性，而四價(jià)陽(yáng)離子89Zr4+由于不符合LDH晶體結(jié)構(gòu)，不能標(biāo)記LDH納米顆粒。隨后該研究團(tuán)隊(duì)首次利用64Cu-LDH-BSA進(jìn)行了體內(nèi)PET成像，以研究核素標(biāo)記的LDH納米顆粒在體內(nèi)的生物分布。成像結(jié)果顯示，在乳腺癌皮下瘤模型中僅通過(guò)被動(dòng)靶向作用，腫瘤組織就對(duì)64Cu-LDH-BSA納米復(fù)合物具有快速和持續(xù)的攝取效果(7.7%±0.1%，注射16 h后)。因此，LDH為多用途的放射性核素標(biāo)記提供了一個(gè)新的方法，可以作為PET成像和藥物傳遞的通用平臺(tái)。雖然LDH用于核醫(yī)學(xué)成像有較多優(yōu)勢(shì)，然而這一方向的研究報(bào)道仍然較少，需要更進(jìn)一步探索。

3.1.4 LDH納米平臺(tái)用于腫瘤的多模態(tài)成像

多模態(tài)成像能夠協(xié)同多種成像模式的優(yōu)點(diǎn)，以彌補(bǔ)單一成像模式的缺點(diǎn)。為了獲得高精度的圖像用于腫瘤的早期診斷和有效治療，開(kāi)發(fā)具有多模態(tài)成像能力的納米造影劑引起了人們的極大興趣[44-46]。Wang等將MR造影劑Gd摻雜MgAl-LDH與計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)造影劑金納米顆粒相結(jié)合，形成納米復(fù)合材料Au-Gd-LDH，可同時(shí)作為CT和MR的雙重造影劑。研究發(fā)現(xiàn)，該納米復(fù)合材料的體外CT和T1加權(quán)MR成像能力優(yōu)于商用MR和CT造影劑，并具有良好的體內(nèi)CT和T1加權(quán)MR成像性能。經(jīng)肝素修飾后，經(jīng)過(guò)尾靜脈向荷瘤鼠體內(nèi)注射該納米復(fù)合物，結(jié)果顯示，其在腫瘤部位具有良好的CT和MR成像效果。此外，注射高劑量納米復(fù)合材料后，小鼠無(wú)明顯的組織、器官損傷[47]。

3.2 LDH基納米平臺(tái)用于腫瘤治療

納米技術(shù)的發(fā)展為腫瘤的治療提供了許多變革性手段，一方面，納米制劑能夠克服傳統(tǒng)治療手段的一些缺點(diǎn)，提高治療效果；另一方面，由于納米材料的獨(dú)特性質(zhì)，納米顆粒已經(jīng)從早期的單純作為載體，轉(zhuǎn)變成作為多種功能的成分，在傳統(tǒng)治療及一些新的治療方式中展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景[48]。下面簡(jiǎn)單介紹LDH基納米平臺(tái)在腫瘤治療中的最新進(jìn)展。

3.2.1 LDH用于腫瘤化療

化療作為一種全身性的治療方式，仍然是腫瘤治療的重要手段，然而傳統(tǒng)的化療方式存在藥物副作用大、水溶性差、特異性差等缺點(diǎn)。近年來(lái)，研究者采用LDH作為載體負(fù)載化療藥物，開(kāi)發(fā)出了許多同時(shí)具有靶向性和響應(yīng)性的納米平臺(tái)，在提高化療效果、減小副作用、減小患者對(duì)化療藥物的抗性等方面具有重要應(yīng)用前景[49-51]。作者團(tuán)隊(duì)Li等為探索增強(qiáng)化療藥物效果的策略，開(kāi)發(fā)了一種透明質(zhì)酸酶修飾的LDH納米平臺(tái)。結(jié)果顯示，在負(fù)載藥物后，該納米制劑DOX/LDH-HAase在皮下瘤模型中能夠降解腫瘤微環(huán)境中的透明質(zhì)酸，從而促進(jìn)藥物的滲透，增強(qiáng)藥物的化療效果[36]。

3.2.2 LDH用于腫瘤化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療

CDT是一種對(duì)腫瘤特異性和選擇性高、毒副作用小的新型腫瘤治療方式，但其治療效果嚴(yán)重依賴內(nèi)源性H2O2水平。較低的H2O2水平導(dǎo)致腫瘤部位的芬頓或類芬頓反應(yīng)效率較低[29, 52]。由于LDH的獨(dú)特金屬組成，各種新型LDH基納米平臺(tái)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，在CDT中具有極大優(yōu)勢(shì)。例如，Guo等通過(guò)構(gòu)建二維片狀納米催化劑來(lái)介導(dǎo)催化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，開(kāi)發(fā)了一種自備H2O2增強(qiáng)CDT策略。他們將光敏劑(photosensitizers, PSs)吲哚菁綠(ICG)和芬頓反應(yīng)催化劑Fe2+離子集成到二維超薄LDH納米顆粒中。在近紅外(near infrared，NIR)光照射下，ICG不僅產(chǎn)生單線態(tài)氧(1O2)損傷腫瘤細(xì)胞，還產(chǎn)生超氧自由基(·O2)，進(jìn)而與細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為H2O2。納米催化劑釋放的Fe2+催化大量的原位自供H2O2與內(nèi)源性H2O2，從而產(chǎn)生大量具有細(xì)胞毒性的·OH，引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡和死亡。體外和體內(nèi)評(píng)估結(jié)果顯示，級(jí)聯(lián)納米催化劑介導(dǎo)的CDT具有較高的腫瘤治療效果[53]。

3.2.3 LDH用于腫瘤光熱治療(PTT)

PTT是利用光熱劑將NIR光轉(zhuǎn)化為局部熱量，實(shí)現(xiàn)熱驅(qū)動(dòng)腫瘤消融。由于其低侵入性、高區(qū)域選擇性和低毒性，在過(guò)去的10年來(lái)受到了較多關(guān)注。以往對(duì)PTT的研究主要采用NIR一區(qū)(NIR-I：700～1000 nm)的激光器作為照射源。與NIR-I型PTT相比，NIR-II型窗口(1000～1350 nm)具有更深的穿透效果和更高的最大允許照射量。Wang等報(bào)道了一種協(xié)同CDT和NIR-II PTT以消融腫瘤的高效納米劑。使用超薄CuFe-LDH納米材料經(jīng)簡(jiǎn)單水熱硫化法制備了超薄二維CuFe2S3納米材料，經(jīng)聚乙二醇(PEG)改性后的CuFe2S3-PEG在1064 nm波長(zhǎng)激光照射下表現(xiàn)出較好的NIR-II吸收和優(yōu)良的光熱轉(zhuǎn)換效率(～55.86%)。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CuFe2S3-PEG具有顯著的協(xié)同CDT/PTT抗腫瘤活性(圖5a)[54]。此外，Wu等通過(guò)對(duì)CoCuFe-LDH納米薄片(nano sheets，NSs)進(jìn)行拓?fù)滢D(zhuǎn)化，然后用聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone，PVP)和L-精氨酸(L-Arg)進(jìn)行表面改性，制備了一種超薄的負(fù)載銅的硒化物CoCuFe-selenide(CCFS)(圖5b)。通過(guò)進(jìn)一步表面修飾所合成的納米復(fù)合物CCFS-PVP-L-Arg(CPA)顯示出良好的PTT和氣體治療(gas therapy，GT)協(xié)同治療效果。結(jié)果表明，CPA納米復(fù)合材料具有出色的光熱轉(zhuǎn)換效率，分別為72.0%(pH=7.4)和81.0%(pH=5.4)，是目前報(bào)道的二維硫系納米材料中光熱轉(zhuǎn)換效率最高的。體內(nèi)研究顯示，CPA納米復(fù)合材料在NIR照射下可完全消除腫瘤[55]。

3.2.4 LDH用于腫瘤基因治療

基因治療是對(duì)基因相關(guān)疾病(如癌癥、神經(jīng)退行性疾病和某些傳染病)的一種有前景的治療方法，是指使用帶有治療功能的帶負(fù)電的核酸分子實(shí)現(xiàn)治療效果，功能性核酸分子包括DNA、siRNA、短發(fā)夾RNA (shRNA)和microRNA(miRNA)[12]。早期Choy團(tuán)隊(duì)利用MgAl-LDH雜交體通過(guò)離子交換負(fù)載DNA，開(kāi)始了將LDH作為生物相容性載體進(jìn)行有效基因傳遞的研究[11]。DNA分子穩(wěn)定在LDH層間能夠保持其化學(xué)和生物完整性，減少DNA在生理環(huán)境中的降解。隨后部分LDH基納米平臺(tái)負(fù)載siRNA用于腫瘤治療的工作被報(bào)道。Li等利用LDH通過(guò)離子交換法將5氟尿嘧啶(5-FU)插入LDH層間，然后利用靜電相互作用在表面負(fù)載siRNA，合成siRNA-5-FU/LDH納米復(fù)合物，用于腫瘤的化療/基因聯(lián)合治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與利用LDH單獨(dú)負(fù)載siRNA或5-FU相比，siRNA-5-FU/LDH納米復(fù)合物可以顯著提高對(duì)人乳腺癌、骨肉瘤和人結(jié)腸癌3種細(xì)胞系的細(xì)胞毒性[56]。另外，Yang等開(kāi)發(fā)了負(fù)載microRNA-155(miR155)的MgAl-LDH納米復(fù)合物L(fēng)DH@155，結(jié)果顯示，納米復(fù)合物L(fēng)DH@155能夠?qū)⒅铝鯩2亞型巨噬細(xì)胞復(fù)極化為抗腫瘤M1亞型，克服免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，提高T細(xì)胞浸潤(rùn)和活化，從而提高程序性細(xì)胞死亡-1(α-PD-1)抗體免疫治療的治療效率(圖5c)[57]。

圖5 用于高效CDT/PTT的CuFe2S3-PEG納米片的制備示意圖(a)[54]，用于光聲(photoacoustic, PA)成像引導(dǎo)協(xié)同PTT/GT的CPA納米復(fù)合材料的制備示意圖(b)[55]，LDH@miR155合成示意圖(c)[57]Fig.5 Schematic illustration of the preparation of CuFe2S3-PEG NSs for efficient CDT/PTT (a)[54], a schematic illustration of the preparation of the CPA nanocomposite for PA image-guided synergistic PTT/GT (b)[55], a schematic representation of LDH@miR155 preparation (c)[57]

3.2.5 LDH用于腫瘤光動(dòng)力治療

光動(dòng)力治療(PDT)因其時(shí)空精度高、副作用小和微創(chuàng)性而被證明是有前景的癌癥治療方法之一。PDT一般是通過(guò)PSs吸收光線，激發(fā)產(chǎn)生有毒的活性氧(ROS)，包括·OH、·O2和1O2。已報(bào)道的有機(jī)PSs大多不溶于水、易聚集，限制了活性氧的生成。與其它納米載體負(fù)載有機(jī)小分子化療藥物類似，在納米載體上通過(guò)物理作用或共價(jià)鍵修飾等方式負(fù)載PSs可以增加其水溶性并提高其穩(wěn)定性，從而提高其生物利用度，提高治療效果[58-60]。Jo等報(bào)道了不經(jīng)化學(xué)修飾的簡(jiǎn)單增溶疏水光敏劑二氫卟吩(chlorin e6, Ce6)的方法，即通過(guò)單層LDH(MLH)與疏水光敏劑之間的靜電相互作用來(lái)增加其水溶性，用于PDT，顯示出巨大的治療優(yōu)勢(shì)。結(jié)果顯示，在荷瘤小鼠中，可溶性MLH/Ce6的PDT治療腫瘤的效果約為單獨(dú)注射Ce6的3.4倍[58]。另外，Gao等在ZnAl-LDH納米片層間插入疏水光敏劑間苯二甲酸(isophthalic acid, IPA)以增加其水溶性。相比于單獨(dú)的光敏劑間苯二甲酸，合成的納米復(fù)合物IPA/LDH表現(xiàn)出較高的1O2產(chǎn)率，在體內(nèi)表現(xiàn)出極強(qiáng)的消融腫瘤的能力，而且毒性極低[61]。除了通過(guò)物理相互作用將光敏劑負(fù)載在LDH上增加其水溶性，Yan等報(bào)道了利用硅烷偶聯(lián)劑在LDH表面共價(jià)修飾Ce6以增加其水溶性及光穩(wěn)定性，然后負(fù)載Ag納米顆粒，用于光動(dòng)力-化療聯(lián)合治療的研究。結(jié)果顯示，合成的納米復(fù)合物能夠有效地殺死革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽(yáng)性菌，值得注意的是，該工作尚未用于腫瘤光動(dòng)力治療[62]。

除此之外，相對(duì)于已被廣泛研究的有機(jī)PSs，無(wú)機(jī)納米材料作為NIR PSs，具有優(yōu)良的光學(xué)穩(wěn)定性、易在腫瘤部位堆積等優(yōu)勢(shì)，因此備受關(guān)注。例如Au納米籠、石墨烯量子點(diǎn)、銅/錳硅酸鹽納米球包覆鑭系摻雜納米顆粒、BiAgOS納米顆粒等，已被報(bào)道作為高效NIR-I PSs[63, 64]。此外，包括Cu2(OH)PO4量子點(diǎn)、金納米粒子和銀摻雜Au/CdSexSy在內(nèi)的幾種無(wú)機(jī)納米材料也被開(kāi)發(fā)為NIR-II PSs。然而，這些已報(bào)道的適用于NIR-II的PSs產(chǎn)生ROS的效率較低，極大地限制了其在腫瘤治療方面的進(jìn)一步應(yīng)用。值得指出的是，NIR-III窗口(1350～1870 nm)比NIR-I和NIR-II窗口的光具有更大的最大允許曝光和更好的穿透深度，更有望作為PDT光源[65]。Tan等報(bào)道了簡(jiǎn)單酸處理的超薄二維CoMo-LDH和NiMo-LDH納米片作為NIR-III光動(dòng)力癌癥治療的高活性無(wú)機(jī)PSs(圖6a)。具體來(lái)說(shuō)，通過(guò)水熱法合成超薄二維CoMo-LDH和NiMo-LDH納米片，然后通過(guò)簡(jiǎn)單酸處理蝕刻得到缺陷豐富、電子結(jié)構(gòu)也會(huì)發(fā)生變化的CoMo-LDH和NiMo-LDH納米片。值得注意的是，作為PSs使用時(shí)，富含缺陷的CoMo-LDH(簡(jiǎn)稱DR-CoMo-LDH)納米片在NIR-III 1567 nm激光照射下能夠產(chǎn)生大量活性氧(包括·O2和1O2)，其活性是原始CoMo-LDH納米片的97倍。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)過(guò)PEG修飾后，DR-CoMo-LDH納米片在1567 nm激光照射下能夠高效殺滅癌細(xì)胞，消除腫瘤。該納米制劑成分簡(jiǎn)單，僅利用富含缺陷的CoMo-LDH納米片自身作為PSs即可獲得較好的抗腫瘤效果，具有較大的臨床轉(zhuǎn)化潛力[65]。

3.2.6 LDH用于腫瘤免疫治療

近年來(lái)，通過(guò)激活患者自身的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)患者自身的抗腫瘤免疫能力從而殺死腫瘤細(xì)胞的免疫療法在臨床治療中展示出巨大潛力，并且越來(lái)越多的免疫治療藥物已被批準(zhǔn)用于臨床治療。LDH納米顆粒不僅被認(rèn)為是一種很好的疫苗載體，更是一種良好的免疫佐劑，表現(xiàn)出較大的應(yīng)用潛力[30, 66]。

細(xì)胞對(duì)納米顆粒的攝取與納米顆粒的大小、形狀、表面電荷、靶向配體等密切相關(guān)[67]。Williams等通過(guò)合成不同特點(diǎn)的LDH，在體外實(shí)驗(yàn)中得出人類樹(shù)突細(xì)胞對(duì)LDH的反應(yīng)與LDH以下3種特性的線性組合高度相關(guān)：M2+金屬離子半徑、層間間距和表面電勢(shì)[68]。Chen等提出了一種貯藏效應(yīng)來(lái)解釋LDH引起的長(zhǎng)期免疫反應(yīng)(圖6b)。由于LDH的緩慢降解，將形成松散的聚集體，并能長(zhǎng)期穩(wěn)定存在。緩慢的降解可使抗原持續(xù)釋放。此外，松散聚集體中的空缺允許免疫細(xì)胞進(jìn)入并吸收釋放的抗原。因此，免疫細(xì)胞(如樹(shù)突細(xì)胞)不斷被招募到儲(chǔ)存?zhèn)}庫(kù)并被激活，隨后維持高水平的特異性免疫反應(yīng)。由于生物降解和細(xì)胞攝取緩慢，這種松散的聚集物能夠維持2個(gè)月左右，與商業(yè)佐劑明礬相比，其免疫反應(yīng)的時(shí)間更長(zhǎng)，炎癥反應(yīng)更弱[66]。進(jìn)一步的研究顯示，LDH可以上調(diào)某些細(xì)胞因子水平以促進(jìn)免疫應(yīng)答[69]。并且，在血液循環(huán)和脾臟中，活化的樹(shù)突細(xì)胞傾向于在注射部位與鄰近的未成熟樹(shù)突細(xì)胞交換內(nèi)化的LDH納米顆粒。這種LDH的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)象會(huì)加速樹(shù)突細(xì)胞(抗原表位/MHC II類呈遞)和抗原表位/MHC I類復(fù)合體(交叉呈遞)的成熟，從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)[70]。以上這些研究表明，LDH納米顆粒在腫瘤免疫治療尤其是疫苗遞送領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

圖6 富含結(jié)構(gòu)缺陷的CoMo-LDH納米片表面修飾聚乙二醇(PEG)及其在NIR-III PDT中的應(yīng)用示意圖(a)[65]，粘土納米佐劑與抗原復(fù)合物可在注射部位形成結(jié)構(gòu)疏松的聚集體(b)[66]，LDH-EGCG-HA納米平臺(tái)的合成及協(xié)同化療-CDT示意圖(c)[76]Fig.6 Schematic illustration of the defect engineering ofCoMo-LDH nanosheets, surface modification with PEG and its application in NIR-III PDT (a)[65], clay nanoadjuvants complexed with antigen are able to form nodules with loose structure at the site of injection (b)[66], schematic illustration of the synthesis of LDH-EGCG-HA nanoplatforms and the process of the cooperative chemo-chemodynamic therapy (c)[76]

3.2.7 LDH用于腫瘤聯(lián)合治療

不同于單獨(dú)的某一種治療手段，LDH基納米平臺(tái)在藥物與藥物、基因與藥物、藥物與動(dòng)力學(xué)治療、藥物與PTT等聯(lián)合治療策略中被廣泛研究[71-75]。相比于單獨(dú)的治療方式，聯(lián)合治療能夠充分結(jié)合腫瘤的生理特點(diǎn)及納米材料的特點(diǎn)，從而提高治療效果且減小副作用。例如，作者團(tuán)隊(duì)Zhang等針對(duì)單獨(dú)的CDT效果有限這一問(wèn)題，合成了鐵鋁層狀雙金屬氫氧化物納米顆粒(FeAl-LDH)，在其上負(fù)載抗癌藥物沒(méi)食子兒茶素-3-o-沒(méi)食子酸酯(EGCG)，然后與硼酸修飾的透明質(zhì)酸結(jié)合，進(jìn)行化療與CDT協(xié)同治療(圖6c)。形成的LDH-EGCG-HA納米平臺(tái)可以特異性靶向過(guò)表達(dá)CD44受體的腫瘤細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中快速釋放鐵離子和EGCG，并通過(guò)EGCG加速Fe3+/Fe2+循環(huán)，增加芬頓反應(yīng)中生成的羥基自由基的量，進(jìn)一步引起脂質(zhì)過(guò)氧化物增加，增強(qiáng)腫瘤鐵死亡，實(shí)現(xiàn)化療和CDT協(xié)同治療的效果。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了設(shè)計(jì)的LDH-EGCG-HA納米平臺(tái)對(duì)正常器官無(wú)明顯毒副作用[76]。

另外，Xu等報(bào)告了一種三功能LDH納米系統(tǒng)，可在極低的治療劑量下聯(lián)合PTT/化療治療皮膚癌。該納米體系(ICG/Cu-LDH@BSA -DOX)由酸響應(yīng)性牛血清白蛋白-阿霉素前藥(BSA-DOX)和吲哚菁綠(ICG)插層銅摻雜LDH納米顆粒組成。ICG/Cu-LDH@BSA-DOX能以酸敏感的方式釋放DOX，在808 nm激光照射下能夠高效發(fā)熱同時(shí)產(chǎn)生ROS，協(xié)同誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。體內(nèi)治療評(píng)估表明，在808 nm激光照射(0.3 W·cm-2持續(xù)2 min)下，使用極低劑量的治療劑(0.175 mg·kg-1DOX、0.5 mg·kg-1Cu和0.25 mg·kg-1ICG)進(jìn)行治療，幾乎可以根除腫瘤組織。該研究為納米制劑的臨床應(yīng)用提供了一種新型策略[77]。

3.3 LDH基納米平臺(tái)用于腫瘤的診療一體化

近年來(lái)，具有診療功能的納米材料能夠?qū)⒊上窈椭委熃Y(jié)合在一起，因而受到廣泛關(guān)注。雖然非侵入性可視化監(jiān)測(cè)的診斷和同步給藥具有很高的挑戰(zhàn)性，但對(duì)于癌癥等嚴(yán)重疾病具有重要的臨床轉(zhuǎn)化意義。LDH具有高載藥量、能夠保護(hù)荷載以及高響應(yīng)性等特性，被廣泛用于診療一體化納米平臺(tái)的構(gòu)建[78-80]。Peng等[81]采用“自下而上”的方法合成Gd摻雜的LDH納米片(Gd-LDH)作為藥物載體，以超高的裝載效率裝載DOX和ICG，合成了DOX&ICG/MLDH納米復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)了集化療、PTT和PDT于一體的三模式聯(lián)合治療策略(圖7a)。結(jié)果顯示，制備的DOX&ICG/MLDH納米復(fù)合物能夠?qū)崿F(xiàn)pH和NIR光響應(yīng)性藥物釋放，并產(chǎn)生大量ROS，在響應(yīng)性藥物釋放方面具有良好的應(yīng)用前景。體內(nèi)NIR熒光和MR雙模態(tài)成像能夠無(wú)創(chuàng)地顯示DOX&ICG/MLDH在腫瘤部位的分布概況(圖7b)。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)治療實(shí)驗(yàn)表明，DOX&ICG/MLDH納米復(fù)合物的協(xié)同治療效果優(yōu)于單一治療模式，顯示出較強(qiáng)的腫瘤消除能力，具有良好的三模式協(xié)同抗癌活性和良好的生物相容性(圖7c)。此外，作者團(tuán)隊(duì)Zhang等開(kāi)發(fā)了一種靶向性納米平臺(tái)LDH-Fe3O4-HA/DOX，用于增強(qiáng)T1加權(quán)MR成像和腫瘤化療。結(jié)果顯示，合成的LDH-Fe3O4-HA具有良好的膠體穩(wěn)定性和生物相容性，與單獨(dú)Fe3O4NPs相比，r1弛豫性提高了10倍(4.38 mM-1·s-1vs. 0.42 mM-1·s-1)，對(duì)過(guò)表達(dá)CD44受體的癌細(xì)胞具有特異性靶向作用。LDH- Fe3O4-HA/DOX表現(xiàn)出pH響應(yīng)性釋放DOX的性能。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，利用透明質(zhì)酸酶對(duì)腫瘤組織進(jìn)行預(yù)處理，降解細(xì)胞外基質(zhì)中過(guò)表達(dá)的透明質(zhì)酸后，LDH- Fe3O4-HA/DOX具有更好的腫瘤穿透性，可顯著增強(qiáng)MR成像效果，降低腫瘤化療的副作用[21]。

圖7 具有三模式聯(lián)合治療功能的LDH基納米平臺(tái)[81]：(a)基于MLDH的納米藥物遞送系統(tǒng)示意圖，(b)HepG2人肝癌荷瘤鼠靜脈注射不同材料(生理鹽水、DOX&ICG/MLDH和DOX&ICG)后在不同時(shí)間點(diǎn)的體內(nèi)熒光成像及生物分布圖，(c)經(jīng)過(guò)不同處理后相對(duì)腫瘤體積增長(zhǎng)曲線Fig.7 LDH-based nanoplatform with tri-mode combination therapy functions[81]:(a) schematic illustration for MLDH-based drug delivery system toward efficient loading and precisely controlled delivery of theranostic agents, (b) in-vivo fluorescence imaging and biodistribution of nude mice bearing HepG2 tumors at different time points post intravenous injection of saline, DOX&ICG/MLDH, and DOX&ICG (the blank arrows point out the tumor location in mice), (c) HepG2 tumor growth curves with various treatments

4 結(jié) 語(yǔ)

本文介紹了層狀雙金屬氫氧化物(layered double hydroxides, LDH)基納米平臺(tái)的合成策略，討論了LDH基納米平臺(tái)在癌癥診斷及治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展?；贚DH良好的生物相容性、化學(xué)可修飾性、較大的荷載量、pH響應(yīng)性等特點(diǎn)，LDH基納米平臺(tái)被應(yīng)用于腫瘤診療的各個(gè)方面。在腫瘤診斷中，越來(lái)越多結(jié)構(gòu)精巧、功能先進(jìn)的LDH基納米平臺(tái)被設(shè)計(jì)出來(lái)，用于腫瘤的光學(xué)成像、磁共振成像、核醫(yī)學(xué)成像、多模態(tài)成像等；在腫瘤治療方面，目前已開(kāi)發(fā)出了更多效果顯著，副作用小、利用率高的LDH基納米平臺(tái)，用于腫瘤化療、化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療、光學(xué)治療、免疫治療及聯(lián)合治療等；在診療一體化方面，也逐漸開(kāi)發(fā)出了具有診斷及治療雙功能的LDH基納米平臺(tái)。

雖然LDH基納米平臺(tái)用于腫瘤診療已經(jīng)取得了較多進(jìn)展，但仍然面臨較多挑戰(zhàn)：① 目前報(bào)道的LDH基無(wú)機(jī)納米平臺(tái)仍然存在可重復(fù)性差這一問(wèn)題，LDH的合成存在一定的限制。例如在相同的溶液和相同的合成環(huán)境下，合成的LDH納米顆?？赡軙?huì)具有不同的形貌和尺寸；② LDH基納米平臺(tái)在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已有部分報(bào)道，但相關(guān)研究仍處于起步階段，亟需開(kāi)發(fā)更多的LDH基納米平臺(tái)用于核醫(yī)學(xué)成像并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行探究；③ 越來(lái)越多新的腫瘤治療方式被報(bào)道，將LDH基納米平臺(tái)用于新方式的腫瘤治療有待更多探究；④ 近年來(lái)，腫瘤免疫治療和疫苗開(kāi)發(fā)受到廣泛關(guān)注，而LDH基納米平臺(tái)在這一領(lǐng)域的研究?jī)H有少量報(bào)道，需要更進(jìn)一步的探索；⑤ 越來(lái)越多的靶向技術(shù)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，例如磁靶向、新型靶向分子、包覆腫瘤細(xì)胞膜以實(shí)現(xiàn)同源靶向等技術(shù)，LDH基納米平臺(tái)應(yīng)該結(jié)合更多靶向技術(shù)，以實(shí)現(xiàn)特異性治療；⑥ 目前LDH基納米平臺(tái)的進(jìn)展仍然局限于實(shí)驗(yàn)室研究，距離臨床應(yīng)用仍有很大的一步需要邁出，因此，LDH基納米平臺(tái)在體內(nèi)的生物分布、代謝機(jī)制、生物毒性等問(wèn)題仍需要深入探究；⑦ 隨著細(xì)胞生物學(xué)及腫瘤學(xué)的進(jìn)展，越來(lái)越多的金屬離子被發(fā)現(xiàn)參與普通細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的代謝活動(dòng)并發(fā)揮著重要作用，結(jié)合LDH的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及酸響應(yīng)性，合成一些含有特殊金屬離子的精巧LDH基納米平臺(tái)將會(huì)在腫瘤診療中發(fā)揮極大優(yōu)勢(shì)。最后，隨著納米醫(yī)學(xué)的更深入研究，LDH基納米平臺(tái)有望在腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療及個(gè)性化醫(yī)療方面發(fā)揮更大作用。