波生坦在先天性心臟病術(shù)后肺動脈高壓治療中的應(yīng)用及其對血清ET-1 及VEGF水平的影響機制

李娟 甄曉星 張靜 蔡慶慧

（鄭州市第七人民醫(yī)院CSICU 科，河南 鄭州 450000）

先天性心臟病是心臟及大血管發(fā)育異常引起的新生兒先天性疾病，也是新生兒最常見的臨床疾病之一，患兒通常以呼吸困難、紫紺、暈厥等為主要臨床表現(xiàn)，對患兒預(yù)后發(fā)育及生活影響較大[1]。手術(shù)治療先天性心臟病最有效的臨床診療方式，對患者病情改善有積極意義。但由于患者先天性心臟瓣膜、大血管發(fā)育異常，部分患者在手術(shù)后會出現(xiàn)肺動脈高壓等一系列并發(fā)癥，嚴重

影響手術(shù)質(zhì)量和患兒預(yù)后生活水平，也在一定程度上降低了患兒家屬對手術(shù)治療的信心及對臨床診療過程的信任程度。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，肺動脈高壓的發(fā)病率相對較低，但患者一般發(fā)病，將直接影響其心功能水平，病情嚴重者還可出現(xiàn)右心衰竭、心率時長、機械壓迫并發(fā)癥等，嚴重威脅患者預(yù)后生活水平及生命質(zhì)量[2]。枸櫞酸西地那非片是目前臨床治療先天性心臟病術(shù)后肺動脈高壓最常用的臨床藥物，但隨著醫(yī)學(xué)水平的發(fā)展與進步，有臨床研究支持可再次基礎(chǔ)上增加波生坦片用于治療，提高臨床治療效率和有效性。但由于缺乏進一步的研究探索，臨床對于后者的使用一直存在爭議[3,4]。本次研究即是在此基礎(chǔ)上探討波生坦在先天性心臟病術(shù)后肺動脈高壓治療中的應(yīng)用及其對血清內(nèi)皮素-1（Endothelin - 1，ET-1）和血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF)水平的影響機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年9 月至2021 年11 月期間我科收治的107 例先天性心臟病患者作為研究對象，隨機分為對照組（n=53）和觀察組（n=54）。對照組男30 例，女23 例；年齡24～41 歲，平均年齡37.49±10.57 歲；動脈導(dǎo)管未閉17 例、房室間隔缺損18 例，室間隔缺損18 例。觀察組男32 例，女22 例；年齡23～40 歲，平均年齡37.59±10.87歲；動脈導(dǎo)管未閉19 例、房室間隔缺損17 例，室間隔缺損18 例。兩組患者在性別、年齡、病因等因素上差異無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

納入標(biāo)準：符合先天性心臟病的診斷標(biāo)準[5]；各項臨床體征及影像學(xué)檢查符合肺動脈高壓的診斷標(biāo)準[6]；患者及其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準：患者有明顯的手術(shù)禁忌癥；肝腎功能不全的患者；合并嚴重營養(yǎng)不良的患者。

1.2 治療方法

對照組口服枸櫞酸西地那非片（規(guī)格：25 mg，輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H20020525）20 mg·次-1，具體用藥量依據(jù)患者自身病情嚴重程度而定；Tid，每次用藥間隔時間在4～6 h；該藥禁止與一氧化氮供體藥物和硝酸酯類藥物合用。觀察組患者口服波生坦片（規(guī)格：125 mg，Actelion Pharmaceuticals Ltd，國藥準字：H20170013），該藥品初始劑量每次62.5 mg，Bid，服用周期為4 w；之后維持劑量為125 mg，Bid。兩組患者的住院觀察時間均為4 w，出院后隨訪時間為3 m。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血流動力學(xué)水平

在治療前及治療4 w 后，應(yīng)用彩色多普勒超聲檢測儀檢測并對比兩組患者的肺血管阻力（Pulmonary vascular resistance，PVR)、平均動脈壓（Mean arterial pressure，MAP）和肺動脈高壓（Pulmonary hypertension，mPAP)。

1.3.2 血管內(nèi)皮功能

在治療前及治療4 w 后，抽取患者空腹靜脈血液3 mL，以3000 rpm 離心10min 后取上清液，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測并對比兩組患者血清內(nèi)皮素-1（Endothelin - 1，ET-1）和血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF)水平。

1.3.3 活動耐力

在治療前及治療4 w 后，應(yīng)用6 min 步行試驗（6 min walking test，6MWD）、呼吸困難指數(shù)評分（Dyspnea index score，Borg 評分）檢測并對比兩組患者的活動耐力水平。Borg 評分：該評分分數(shù)范圍在0～10 分之間，患者最終得分越高，說明其呼吸越困難。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)通過SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。對患者的血流動力學(xué)水平、血管內(nèi)皮功能、活動耐力等計量資料采用（X ±SD）表示，數(shù)據(jù)分析采用t檢驗，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血流動力學(xué)水平比較

實施干預(yù)后，兩組患者 PVR、mPAP 水平均降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表

1。

2.2 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較

治療后，兩組患者VEGF 水平無明顯變化（P＞0.05），但兩組ET-1 水平明顯降低，且觀察組患者明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者活動耐力比較

治療后，觀察組患者6MWD 距離明顯大于對照組，Borg 評分明顯小于對照組（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組患者治療前后PVR、MAP、mPAP 水平比較（±SD）

表1 兩組患者治療前后PVR、MAP、mPAP 水平比較（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05。

組別 例 PVR(dyn·s·cm-5) MAP(mmHg) mPAP(mmHg)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 1135.30±270.54 843.07±102.56* 79.34±7.15 73.19±7.63 59.26±6.00 45.05±5.18*觀察組 54 1132.56±277.51 603.43±95.56*△ 79.28±7.19 73.06±7.20 59.02±6.39 36.37±3.64*△

表2 兩組患者治療前后ET-1、VEGF 水平比較（X± SD）

表3 兩組患者治療前后6MWD 距離、Borg 評分比較（X± SD）

3 討論

PVR 代表肺部血管的阻力，反應(yīng)肺部血管的血流暢通度；MAP 代表一個心動周期中動脈血壓的平均值；mPAP 即代表一個心動周期內(nèi)肺部動脈血管血壓的平均值[7]。

治療前后兩組患者的MAP 對比無明顯差異，推測原因可能是是本次研究例數(shù)數(shù)量較少所致。另外，據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，枸櫞酸西地那非片對存在于患者肺部的PDE5 具有較低的選擇性，且對此類物質(zhì)有一定的抑制作用，增強一氧化氮的抗血小板凝集作用，進而舒張動脈血管；同時波生坦藥理實驗證明此類藥物對患者的肺部血管、全身血管阻力水平具有降低作用，并在此基礎(chǔ)上增加心臟輸出量[8]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示，VEGF 具有促進新生血管生成的生理作用，且患者處于缺氧狀態(tài)時，血管內(nèi)部對于該物質(zhì)的分泌會增多；ET-1 的主要生理作用在于對血管的收縮作用，可促進患者肺部血管的收縮[9]。在本次研究中，兩組患者的VEGF 水平對比無明顯差異，推測原因可能與患者數(shù)量較少有關(guān)。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果可知，波生坦為雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，對患者血管內(nèi)皮素受體A 和內(nèi)皮素受體B 具有加高的親和力，可在短時間內(nèi)與血管內(nèi)皮素相結(jié)合，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮素的穩(wěn)定性和內(nèi)環(huán)境狀態(tài)[10]。進而避免患者在病理狀態(tài)下分泌過多ET-1。

造成肺動脈高壓患者活動耐力下降的主要因素在于心功能水平的下降，而相關(guān)研究結(jié)果顯示肺動脈高壓患者出現(xiàn)心功能水平下降的主要因素則與肺部功能不足有關(guān)[11]。由以上數(shù)據(jù)結(jié)果可知，波生坦可以在原有治療的基礎(chǔ)上提高心臟供血量，進一步舒張肺部血管平滑肌，該項藥理作用可促進肺部血液循環(huán)改善，提高肺部供氧量和血流量，改善患者肺部功能，由此與心功能水平建立良性循環(huán)，促進患者預(yù)后康復(fù)水平的提高。

綜上所述，對先天性心臟病術(shù)后肺動脈高壓患者應(yīng)用波生坦治療后，可改善患者的血流動力學(xué)水平，提高血液供應(yīng)量；改善患者血管內(nèi)皮功能，降低血管阻力；提高患者的活動耐力，增強其預(yù)后水平。