丁苯酞對(duì)心源性腦梗死患者神經(jīng)功能及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響#

朱亞蘭 吳湘軍 鄭海燕

（廣漢市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 廣漢 618300）

腦梗死是最常見(jiàn)的一種腦卒中類(lèi)型，由各種原因引發(fā)腦部血液供應(yīng)障礙，進(jìn)而造成局部腦組織缺血、缺氧性壞死，中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不可逆性損傷，本病占全部卒中患者的70%～80%[1]，已成為危害中老年人群健康的首要因素之一。腦梗死多發(fā)于具有栓子來(lái)源的基礎(chǔ)病，多由心房顫動(dòng)等疾病引起。

心源性腦梗死占腦梗死患者的25%[2]；相較于非心源性腦梗死，多表現(xiàn)出病情進(jìn)展快、梗死范圍大、出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)及病死率高等特點(diǎn)，患者預(yù)后相對(duì)較差，通過(guò)盡早治療疏通血管、恢復(fù)腦部血流供給并逆轉(zhuǎn)神經(jīng)功能尤為關(guān)鍵。

目前心源性腦梗死的治療方法有限，常規(guī)治療主要通過(guò)抗栓、溶栓、取栓等，存在一定臨床適應(yīng)癥、治療時(shí)間窗的要求，盡管能取得顯著療效，但對(duì)腦神經(jīng)功能的保護(hù)作用有限[3]。丁苯酞（Butylphthalide，NBP）是目前我國(guó)自主研發(fā)的一種抗腦缺血藥物，主要應(yīng)用于治療急性腦梗死，輔助神經(jīng)功能恢復(fù)并有益患者預(yù)后[4]。

相關(guān)報(bào)道顯示，與動(dòng)脈粥樣硬化而導(dǎo)致的腦梗死相比，心源性腦梗死患者缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)障礙更加嚴(yán)重。而NBP 能夠促進(jìn)血管形成，重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)，促進(jìn)腦功能的恢復(fù)[5]。

本研究為進(jìn)一步探究NBP 的藥物作用機(jī)制，對(duì)NBP 對(duì)心源性腦梗死患者神經(jīng)功能及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用進(jìn)行進(jìn)一步研究，以期為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院2019 年6 月到2021 年8 月收治的確診為心源性腦梗死患者172 例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為NBP 治療組和對(duì)照組，每組患者各86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡50-80 歲；確診為心源性腦梗死[6]，且經(jīng)頭部CT 或MRI 證實(shí)，排除腦出血；起病時(shí)間在48 h 以?xún)?nèi)；發(fā)病前生活能力，即腦卒中評(píng)估量表（Modified Rankin Scale，mRS）[7]評(píng)分0 分；入院時(shí)神經(jīng)功能缺損評(píng)分，即美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[8]評(píng)分≤20 分；在研究開(kāi)始前，患者或其法定代理人愿意參加本試驗(yàn)，并簽署《知情同意書(shū)》。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重肺、肝、腎功能不全；有血液病病史或出血傾向；既往對(duì)芹菜或恩必普有過(guò)敏史者。各組患者的年齡、性別等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象一般情況比較（n=86）

1.2 方法

基于《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]，對(duì)照組患者接受常規(guī)治療，即時(shí)間窗內(nèi)靜脈溶栓治療，抗血小板治療（單抗或雙抗），他汀降脂治療，起病24 h 內(nèi)采取依達(dá)拉奉保護(hù)腦神經(jīng)，有高血壓和糖尿病患者基于指南對(duì)癥行降壓治療和降血糖治療?；颊甙Y狀緩解后開(kāi)始早期床旁康復(fù)治療。治療期間合理防治并發(fā)癥。

NBP 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，100 mL）靜脈滴注，100 mL·次-1，2 次·d1-，持續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血液學(xué)指標(biāo)

所有患者均于入院時(shí)及治療后次日（第15 d）時(shí)使用抗凝管采集靜脈3 mL，于30 min 內(nèi)在4℃下以3000 r·min-1 離心15 min，取上清液備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購(gòu)自上海澤葉生物科技有限公司）檢測(cè)患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、B 型利鈉肽（B-type Natriuretic Peptide，BNP）水平，采用凝結(jié)法測(cè)定血漿纖維蛋白原（Plasma fibrinogen，F(xiàn)bg）水平。

1.3.2 神經(jīng)功能

所有入組的心源性腦梗死患者入院時(shí)及治療后次日（第15 d）采用NIHSS 量表進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分。NIHSS 量表包含11 項(xiàng)神經(jīng)功能評(píng)估項(xiàng)目，總分為42 分，分?jǐn)?shù)越高提示卒中越嚴(yán)重，以1～4 分為輕度卒中，5～15 分為中度卒中，16～20分為中～重度卒中，21～42 為重度卒中。該量表內(nèi)部一致信度Cronbach α 系數(shù)為0.796，效度KM0統(tǒng)計(jì)量為0.769，信效度均屬良好。

1.3.3 功能預(yù)后評(píng)估

持續(xù)回訪患者3 m，于發(fā)病后3 m 期滿(mǎn)時(shí)采用mRS 量表評(píng)估生活能力。mRS 量表根據(jù)描述，將患者預(yù)后狀態(tài)分為6 個(gè)等級(jí)，按照完全無(wú)癥狀到重度殘疾依級(jí)賦予0～5 分。分?jǐn)?shù)越高預(yù)后越差。該量表內(nèi)部一致信度Cronbach's α 系數(shù)為0.942，內(nèi)容效度為0.95，信效度均屬良好。

1.3.4 病死率比較

監(jiān)測(cè)急性發(fā)作期心源性腦梗死組的疾病進(jìn)展情況，于療程結(jié)束后，持續(xù)回訪心源性腦梗死組的全部患者3 m，比較NBP 治療組和對(duì)照組急性期及后期持續(xù)回訪3 m 期間，兩組之間病死率的差異。

1.3.5 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率

統(tǒng)計(jì)兩組患者治療14 d 期間出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，包括出血傾向、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷及皮疹等情況，比較心源性腦梗死的兩組患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（X± SD）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率（n（%））表示，采用χ2檢驗(yàn)；取P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 丁苯酞治療可改善心源性腦梗死患者神經(jīng)功能和功能預(yù)后

與治療前相比，治療后次日兩組NIHSS 評(píng)分均明顯降低（P＜0.05），其中NBP 治療組更為顯著（P＜0.05）；且發(fā)病后3 m NBP 治療組mRS 評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.2 丁苯酞治療改善血液學(xué)指標(biāo)

與治療前相比，治療后次日兩組患者BNP、Fbg、NIHSS 評(píng)分均明顯降低（P＜0.05），其中NBP治療組更為顯著（P＜0.05）；與治療前相比，治療后次日兩組VEGF 水平均明顯增加（P＜0.05），其中NBP 治療組更為顯著（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 患者NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分比較（±SD，n=86）

表2 患者NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分比較（±SD，n=86）

注：與同組治療前相比，#P＜0.05；與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

組別 NIHSS 評(píng)分 mRS 評(píng)分治療前 治療后次日 治療前 發(fā)病后3 m NBP 治療組 14.97±0.75 7.89±2.49#* —— 1.54±0.54*對(duì)照組 14.91±0.84 9.45±2.64# —— 2.36±0.47

表3 血液學(xué)指標(biāo)比較（±SD，n=86）

表3 血液學(xué)指標(biāo)比較（±SD，n=86）

注：與治療前相比，#P＜0.05；與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

組別 VEGF(pg·mL-1) BNP(pg·mL-1) Fbg(g·L-1)治療前 治療后次日 治療前 治療后次日 治療前 治療后次日NBP 治療組 131.01±89.41 273.56±98.62#* 430.89±47.65 186.32±21.57#* 6.68±1.98 4.33±0.54#*對(duì)照組 129.45±90.21 185.44±96.54# 431.56±47.24 235.56±25.64# 6.77±1.89 4.98±1.25#

2.3 丁苯酞治療可明顯降低病死率

兩組患者在治療14 d 期間，均未出現(xiàn)病死患者。治療后回訪3 m 周期內(nèi)，NBP 治療組于第3 m 內(nèi)出現(xiàn)4 例（4.65%）病死患者，對(duì)照組于回訪3 m 內(nèi)陸續(xù)出現(xiàn)13 例（15.12%）例病死患者。NBP治療組總體病死率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.287，P=0.021）。

2.4 丁苯酞治療不增加藥物不良反應(yīng)

兩組治療14 d 期間內(nèi)均未出現(xiàn)出血傾向，NBP 治療組出現(xiàn)1 例（1.16%）胃腸道反應(yīng)，對(duì)照組未出現(xiàn)其他藥物不良反應(yīng)。對(duì)比兩組患者總體藥物不良反應(yīng)發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

心源性腦梗死是指由于來(lái)自心臟或主動(dòng)脈弓處的血栓經(jīng)循環(huán)堵塞腦部動(dòng)脈引起腦供血突然中斷，導(dǎo)致患者腦組織出現(xiàn)缺血、缺氧壞死的一類(lèi)疾病[10]。心源性腦梗死主要見(jiàn)于房顫，目前主要的治療方式為溶栓治療，但因溶栓治療存在適應(yīng)癥和治療時(shí)間窗，有一定限制性，部分患者因錯(cuò)過(guò)時(shí)間窗或適應(yīng)癥局限，導(dǎo)致治療方案受限。

NBP 是我國(guó)自主研發(fā)的首個(gè)缺血性腦卒中多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的創(chuàng)新藥物，可有效減小急性腦梗死引起的腦損傷，具有較強(qiáng)的抵抗腦缺血的相關(guān)作用[11]。本次研究發(fā)現(xiàn)NBP 治療組患者治療后NIHSS 評(píng)分顯著低于對(duì)照組，腦梗死癥狀改善更明顯，考慮與NBP 能夠改善腦部代謝、優(yōu)化微循環(huán)、抵抗腦部缺血缺氧損傷，并能通過(guò)增加腦內(nèi)蛋白質(zhì)與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成從而減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元功能恢復(fù)[12]。

生理狀態(tài)下VEGF 水平較低，發(fā)生腦梗死后，通過(guò)激活VEGF/VEGFR 受體保護(hù)神經(jīng)元、建立腦梗死后側(cè)支循環(huán)、減少腦損傷[13-14]。研究提示BNP 可用于心源性腦梗死的鑒別診斷，其機(jī)制可能為心源性腦梗死發(fā)生后增加心室負(fù)荷，誘使患者發(fā)生充血性心力衰竭，進(jìn)而導(dǎo)致BNP 水平升高[15-16]。Fbg 是一類(lèi)糖基化蛋白，在血管內(nèi)皮受損時(shí)，會(huì)因誘導(dǎo)凝血而出現(xiàn)明顯上升，與各類(lèi)血栓疾病診斷密切關(guān)聯(lián)[17-18]。本次研究中發(fā)現(xiàn)，NBP治療組的VEGF 水平高于對(duì)照組，且BNP、Fbg水平低于對(duì)照組，說(shuō)明NBP 治療能夠促進(jìn)VEGF效應(yīng)，誘導(dǎo)腦部血管生成，構(gòu)建側(cè)支循環(huán)，促進(jìn)腦組織恢復(fù)，并減少腦組織損傷，保護(hù)腦細(xì)胞。筆者認(rèn)為這可能與NBP 可通過(guò)降低花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）水平、使血管內(nèi)皮一氧化氮（Nitric Oxide，NO）和前列腺素 I2（Prostaglandin I2，PGI2）升高，抑制自由基增加等作用相關(guān)[19]。

本次研究療程結(jié)束后NBP 治療組的mRS 評(píng)分小于對(duì)照組，且在回訪3 m 中，NBP 治療組病死率低于對(duì)照組，說(shuō)明NBP 治療可有效改善患者預(yù)后情況、減少患者病死率[20]。對(duì)比兩組治療期間的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步表明使用NBP 治療心源性腦梗死患者不增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。

本次研究為單中心研究，納入樣本量及患者疾病類(lèi)型有局限性，后期可考慮通過(guò)聯(lián)合多家單位，細(xì)化心源性梗死類(lèi)型，進(jìn)行多中心多樣本研究，以期取得更客觀可靠的研究成果。

綜上所述，NBP 治療心源性腦梗死，提升患者VEGF 水平，有效改善神經(jīng)功能減輕腦梗死癥狀，降低病死率，患者預(yù)后情況更優(yōu)，且不增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。