LncRNA 作為ceRNA 調(diào)控miRNA 在NSCLC 中的作用

在我國，肺癌的發(fā)病率、死亡率已躍居第1 位，成為導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要疾病

。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總數(shù)的80%～85%，其病情發(fā)展迅速，轉(zhuǎn)移速度快，復(fù)發(fā)率較高，很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展至中晚期，預(yù)后差。早期接受治療的NSCLC 患者復(fù)發(fā)率較高，且70%以上患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已是局部侵犯或遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移而無法手術(shù)

。因此治療非小細(xì)胞肺癌已經(jīng)成為臨床治療的難點(diǎn)，為提升患者的治療效果和延長(zhǎng)生存時(shí)間，探索新型治療模式具有非常重要的臨床意義。lncRNA一段長(zhǎng)度超過200 bp 具有一定功能的非編碼RNA，lncRNA 參與腫瘤過程并且通過多種模式，包括染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、選擇性剪接、miRNA 競(jìng)爭(zhēng)性吸附、mRNA 穩(wěn)定調(diào)控、調(diào)控蛋白質(zhì)的翻譯、降解、結(jié)構(gòu)與功能

。miRNA 是一段編碼少于20 bp 廣泛存在于生物體內(nèi)的非編碼RNA 分子，在調(diào)控基因表達(dá)過程中起著重要作用，它們與DNA 轉(zhuǎn)錄出來的mRNA 中3'-UTR 相結(jié)合，從而導(dǎo)致mRNA 的翻譯受到抑制

。近年來，競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA（ceRNA）作為一種新興的研究模式，在腫瘤發(fā)生機(jī)制及進(jìn)展等方面扮演重要角色，尤其是在非小細(xì)胞肺癌的研究中。lncRNA 可以通過ceRNA 活性發(fā)揮miRNA 海綿作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)程。本文主要就近年lncRNA 作為ceRNA 調(diào)控miRNA 機(jī)制在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)行綜述，旨在闡明這種新的RNA 作用模式將導(dǎo)致對(duì)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的新的認(rèn)識(shí)，以期為肺癌的治療提供新靶點(diǎn)、新途徑。

4.3 雙邊合作是武術(shù)對(duì)外教材“走出去”的重要保障語言障礙造成了多年來武術(shù)對(duì)外教材“走出去”的主要問題，而豐富武術(shù)對(duì)外教材，沖破語言障礙，則需要更多的專業(yè)人士做出努力，兩國間的雙邊合作也是必不可少的。東西方文化的交融需要雙方國家共同做出努力，在教材內(nèi)容的翻譯工作中，中國人更加了解武術(shù)專業(yè)內(nèi)容，而國外學(xué)者則能夠更好地解決語言翻譯問題，如此，雙邊的合作是促成武術(shù)對(duì)外教材標(biāo)準(zhǔn)化提升的關(guān)鍵因素。與此同時(shí)，文化的交融還需要持久地，潛移默化地發(fā)展，雙邊合作能夠促成更多的兩國合作，有效促進(jìn)兩國文化交流在潛移默化中發(fā)展。

1 lncRNA 作為ceRNA 調(diào)控miRNA 的機(jī)制

2011 年Salmena 首次提出了ceRNA 假說，即LncRNA 可以通過miRNA 中的反應(yīng)元件（microRNAs response elements，MREs）與mRNA 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA 來調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)，該假說鞏固了轉(zhuǎn)錄本并構(gòu)成了一個(gè)調(diào)控RNA 網(wǎng)絡(luò)，ceRNA 可以作為miRNA 的海綿，并在功能上阻止這些靶向轉(zhuǎn)錄的mRNA 被miRNA 降解

。lncRNA 通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA 而起到競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性RNA 的作用，作為海綿一樣緩沖并抑制其下游相關(guān)基因的表達(dá)，從而發(fā)揮“miRNA-sponges”的功能

。因此，lncRNA 具有其獨(dú)特而又多樣的功能，使之成為天然的miRNA 海綿發(fā)揮ceRNA 作用，成為在抗腫瘤或促腫瘤過程中不可缺少的一員。

2 lncRNA 作為ceRNA 調(diào)控miRNA 促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展

2.1 lncRNA NORAD DNA 損傷激活的非編碼RNA（non-coding RNA activated by DNA damage，NORAD）是一種特殊的非編碼RNA，調(diào)節(jié)基因組穩(wěn)定性，與其他lncRNAs 相比，NORAD 高度保守。NORAD 最初被認(rèn)為是Chr20q11.23 的外顯子編碼轉(zhuǎn)錄本，在胰腺癌和骨肉瘤中被發(fā)現(xiàn)上調(diào)，因此它被確定為一種癌基因，并與各種癌癥的不良預(yù)后相關(guān)

。NORAD 作為ceRNA，通過miRNA 調(diào)節(jié)不同癌癥的下游機(jī)制。Wan Y 等

研究發(fā)現(xiàn)，NORAD 在非小細(xì)胞肺癌組織中高表達(dá)，在體內(nèi)外均能促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。與正常細(xì)胞相比，miR-520a-3p在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低。通過數(shù)據(jù)庫篩選出miR-520a-3p 為NORAD 的靶基因，熒光素酶結(jié)果表明NORAD 通過靶向NORAD 基因的3'UTR 調(diào)節(jié)其表達(dá)。此外，野生型NORAD WT 可降低A549 細(xì)胞中miR-520-3p 的表達(dá)，而NORAD 敲除A549 細(xì)胞中上調(diào)miR-520-3p 的水平。該研究結(jié)果表明，lncRNA NORAD 可能與miR-520a-3p 結(jié)合，并且NORAD 可以作為ceRNA 來調(diào)節(jié)miR-520a-3p，從而影響PI3k/Akt/mTOR 信號(hào)通路，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展

。近年來，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal tansition，EMT）成為包括肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT 后侵襲性明顯增強(qiáng)，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。研究表明

，EMT 過程中伴隨著上皮細(xì)胞分子標(biāo)志物E-鈣粘蛋白（Ecadherin）的表達(dá)減少和間質(zhì)細(xì)胞分子標(biāo)記物N-鈣粘蛋白（N-cadherin）的表達(dá)增加，腫瘤細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化，能動(dòng)性和侵襲能力顯著增強(qiáng)，具有明顯的間充質(zhì)細(xì)胞的特性。Chen Z 等

研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA NORAD 通過吸附miR-422a 在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)揮促癌作用，NORAD 通過下調(diào)miR-422a 促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌發(fā)生EMT 過程，增加Ncadherin 的蛋白表達(dá)水平，并顯著降低了E-cadherin 的表達(dá)水平，從而促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的遷移與侵襲。

2.2 lncRNA DANCR 位于4 號(hào)染色體上的分化拮抗非蛋白編碼RNA（differentiation antagonizing nonprotein coding RNA，DANCR）是一種有價(jià)值的腫瘤相關(guān)lncRNA，其表達(dá)失調(diào)見于多種惡性腫瘤，包括肝細(xì)胞癌

、乳腺癌

、結(jié)直腸癌

、胃癌

和肺癌

。DANCR 的異常表達(dá)已被證明可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，其可能作為一種有用的疾病生物標(biāo)志物或治療癌癥的靶點(diǎn)

。Huang YF 等

研究發(fā)現(xiàn)，DANCR 在體內(nèi)和體外可顯著增加非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。根據(jù)ceRNA 假說，采用StarBase 和TargetScan 預(yù)測(cè)，miR-758-3p 被確定為DANCR 的下游，實(shí)時(shí)定量PCR 顯示非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中miR-758-3p 的表達(dá)受DANCR 控制。此外，集落形成和侵襲實(shí)驗(yàn)表明DANCR/miR-758-3p 軸對(duì)非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生有顯著影響。綜上所述，lncRNA DANCR 在非小細(xì)胞肺癌中作為腫瘤啟動(dòng)子發(fā)揮作用，它通過直接靶向腫瘤抑制因子miR-758-3p 促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲和遷移

。Bai Y 等

的研究發(fā)現(xiàn)，DANCR 可以吸附miR-138 以促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，說明miR-138是DANCR 的抑制靶點(diǎn)。此外，該研究還顯示，DANCR 通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-138 發(fā)揮Sry 相關(guān)高遷移率族盒4（Sry-related high-mobility group box 4，Sox4）基因的ceRNA 的作用，而miR-138 的過度表達(dá)或Sox4 的敲除并不能完全消除DANCR 過度表達(dá)增加的增殖、遷移和侵襲；熒光素酶和芯片分析的結(jié)果表明，轉(zhuǎn)錄因子Sox4 可以結(jié)合到DANCR 基因的啟動(dòng)子區(qū)域，激活其轉(zhuǎn)錄。因此推測(cè)DANCR 通過充當(dāng)ceRNA 上調(diào)SOX4 的表達(dá)，而Sox4 可反向觸發(fā)DANCR 轉(zhuǎn)錄，揭示了lncRNA DANCR 和Sox4之間的正反饋調(diào)節(jié)回路。

3.1 lncRNA MEG3 母源表達(dá)基因3（maternally expressed gene 3，MEG3）是位于染色體14q32.3 上的長(zhǎng)鏈非編碼RNA。研究發(fā)現(xiàn)，在多種癌癥中起作用的lncRNA MEG3 在非小細(xì)胞肺癌中低表達(dá)并與不良預(yù)后有關(guān)

。Lv D 等

的研究表明，過表達(dá)的lncRNA MEG3 可抑制miR-21-5p 表達(dá)水平，MEG3通過充當(dāng)miR-21-5p 海綿抑制H1299 細(xì)胞的遷移和侵襲，磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）通過負(fù)性調(diào)節(jié)PI3K/AKT 信號(hào)通路發(fā)揮腫瘤抑制作用，其中PTEN 是miR-21-5p 的直接靶點(diǎn)，MEG3 過度表達(dá)導(dǎo)致PTEN 表達(dá)水平增加，miR-21-5p 可降低PTEN 表達(dá)水平，MEG3通過吸附miR-21-5p 來上調(diào)PTEN 的表達(dá)水平，隨后減弱PI3K/AKT 信號(hào)通路，從而抑制非小細(xì)胞肺癌H1299 細(xì)胞的遷移和侵襲。腫瘤細(xì)胞的衰老是重要的抑癌機(jī)制

。Tao Y 等

研究了MEG3 在腫瘤細(xì)胞衰老過程中的作用及其通過與miR-16-5p 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合調(diào)節(jié)編碼退化樣家族成員4（encoding vestigial like family member 4，VGLL4）表達(dá)的潛在分子機(jī)制。該研究采用依托泊苷構(gòu)建腫瘤細(xì)胞衰老模型，檢測(cè)lncRNA MEG3、miR-16-5p 和VGLL4 在衰老或非衰老細(xì)胞中的表達(dá)，雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)miR-16-5p、lncRNA MEG3 和VGLL4 的結(jié)合，使用蛋白質(zhì)印跡檢測(cè)衰老相關(guān)標(biāo)志物（p21 和p16）的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，MEG3和VGLL4 在衰老細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)，MEG3 和VGLL4 的敲低降低了衰老程度以及p21 和p16 的表達(dá)，MEG3 通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制衰老A549 細(xì)胞中miR-16-5p 的表達(dá)，VGLL4 的表達(dá)受miR-16-5p 在衰老A549 細(xì)胞中的調(diào)控，MEG3 通過miR-16-5p/VGLL4 軸參與依托泊苷誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞衰老進(jìn)程。Wu JL 等

研究表明，lncRNA MEG3、乳腺癌1 號(hào)基因（Breast Cancer No.1 gene，BRCA1）在非小細(xì)胞肺癌組織和A549 細(xì)胞系中的表達(dá)顯著低于正常組，lncRNA MEG3 和BRCA1 在A549 細(xì)胞系中的過表達(dá)導(dǎo)致肺癌細(xì)胞凋亡增加。雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)表明，MEG3 可以通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-7-5p 形成lncRNA MEG3/miR-7-5p/BRCA1 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來調(diào)節(jié)BRCA1 的表達(dá)?？傊琹ncRNA MEG3 在非小細(xì)胞肺癌中顯著下調(diào)，它可以通過與miR-7-5p 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來調(diào)節(jié)BRCA1 的表達(dá)。

2.4 lncRNA XIST X 滅活特異性轉(zhuǎn)錄本（X inactivate-specific transcript，XIST）是在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的首批lncRNAs 之一，是雌性哺乳動(dòng)物X 染色體轉(zhuǎn)錄沉默所必需的，在順式染色體中包裹X 染色體，并在X 染色體失活（X chromosome inactivation，XCI）中發(fā)揮重要作用。最近的研究表明，XIST 在多種腫瘤中顯著上調(diào)，XIST 基因敲除可下調(diào)增殖和侵襲相關(guān)蛋白，包括增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）、重組細(xì)胞周期蛋白D1（recombinant cyclin D1，CCND1）和基質(zhì)金屬肽酶9（matrix metallopeptidase 9，MMP9）

。Jiang Q 等

的研究發(fā)現(xiàn)，XIST 在非小細(xì)胞肺癌中升高，miR-142-5p 是XIST 的靶點(diǎn)，沉默miR-142-5p 可逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中XIST 基因敲除介導(dǎo)的抗腫瘤功能，配對(duì)盒6（Paired box 6，PAX6）基因被證實(shí)是miR142-5p 的靶點(diǎn)，PAX6 的過度表達(dá)減弱了miR-142-5p 恢復(fù)對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞惡性表型的抑制作用，而且XIST 可通過在體內(nèi)和體外吸附miR-142-5p 間接調(diào)節(jié)PAX6 的表達(dá)。因此，lncRNA XIST通過調(diào)節(jié)miR-1425p/PAX6 軸促使人非小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞致瘤性。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Transforming growth factorβ，TGF-β）介導(dǎo)的EMT 過程是腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的主要機(jī)制之一

。Li C 等

研究觀察到轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌組織中l(wèi)ncRNA-XIST 和鋅指因子（ZEB2）的表達(dá)增加，敲除lncRNA-XIST可抑制ZEB2 的表達(dá)，還可抑制TGF-β 誘導(dǎo)的EMT和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。這些結(jié)果表明，lncRNA-XIST 對(duì)TGF-β 誘導(dǎo)的EMT 的作用可能在一定程度上依賴于ZEB2 的表達(dá)，生物信息學(xué)分析預(yù)測(cè)ZEB2 是miR-367 和miR-141 的靶點(diǎn)，熒光素酶報(bào)告基因分析在轉(zhuǎn)染miR-367 或miR-141 的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中評(píng)估的結(jié)果驗(yàn)證了該預(yù)測(cè)。Li C等

研究還發(fā)現(xiàn)，lncRNA-XIST 分別與miR-367 和miR-141 存在相互抑制，該結(jié)論支持lncRNA-XIST通過調(diào)節(jié)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的miR-367/miR-141-ZEB2 軸在EMT 誘導(dǎo)中的作用。

3 lncRNA 作為ceRNA 調(diào)控miRNA 抑制非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展

2.3 lncRNA SNHG6 小核仁RNA 宿主基因6（Small nucleolar RNA host gene 6，SNHG6）是人類5’TOP家族的管家基因，SNHG6 位于染色體8q13 上，SNHG6 通過一些癌細(xì)胞（如肝細(xì)胞和結(jié)直腸癌細(xì)胞）的細(xì)胞質(zhì)和核RNA 部分優(yōu)先定位于細(xì)胞質(zhì)中

。根據(jù)最近的研究，與相應(yīng)的非癌組織以及不同的癌細(xì)胞系相比，SNHG6 在癌組織中過度表達(dá)，SNHG6 上調(diào)與患者的晚期腫瘤進(jìn)展和短期生存有關(guān)

。Li K 等

研究發(fā)現(xiàn)SNHG6 的表達(dá)增加與病理分期和淋巴結(jié)浸潤(rùn)有關(guān)，并作為非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素；沉默SNHG6 的表達(dá)可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲，SNHG6 還可以與miR-101-3p 結(jié)合并負(fù)調(diào)節(jié)miR-101-3p 的表達(dá)；因此，SNHG6 可能作為miR-101-3p 的海綿來調(diào)節(jié)染色質(zhì)Y 樣（Chromodomain Y-like，CDYL）基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。在Dong Z 等

的研究中表明，SNHG6 顯著促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡，其中SNHG6、重塑和間隔因子1（remodeling and spacing factor 1，RSF1）基因的表達(dá)上調(diào)，而在非小細(xì)胞肺癌腫瘤和細(xì)胞中miR-490-3p的表達(dá)下調(diào)，miR-490-3p 表達(dá)與SNHG6 或RSF1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。隨后的熒光素酶報(bào)告分析驗(yàn)證了miR-490-3p 與SNHG6 或RSF1 之間的相互作用。更重要的是，SNHG6 基因敲除減緩了細(xì)胞生長(zhǎng)，然而miR-490-3p 抑制劑取消了SNHG6 沉默誘導(dǎo)的對(duì)生存能力的抑制和對(duì)凋亡的促進(jìn)。而RSF1 恢復(fù)了SNHG6 沉默介導(dǎo)的增殖抑制和凋亡加速。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，SNHG6 基因敲除通過抑制RSF1 促進(jìn)細(xì)胞凋亡來抑制腫瘤生長(zhǎng)。

Structure and quasi-balanced feature analyses of the mesoscale vortex during a flash-flood-producing

3.2 lncRNA GAS5 生長(zhǎng)停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5（Growth arrest-specific transcript 5，GAS5）最早從NIH3T3 細(xì)胞中分離出來，位于染色體1q25，長(zhǎng)度約630 nt，GAS5 通過促進(jìn)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)阻滯和凋亡而發(fā)揮抑癌作用

。研究發(fā)現(xiàn)

，它通過抑制糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的幾種應(yīng)答基因的誘導(dǎo)，在細(xì)胞中積聚并使細(xì)胞對(duì)凋亡敏感。除了調(diào)節(jié)多種癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移外，GAS5 下調(diào)也被認(rèn)為是癌癥化療耐藥的主要調(diào)節(jié)因子

。Chen L 等

的研究檢測(cè)了3個(gè)可能是GAS5 靶點(diǎn)的miRNA 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)lncRNA GAS5 照射A549 細(xì)胞后，只有miR-21 受到影響，結(jié)果表明，雖然GAS5 過表達(dá)在正常情況下可以下調(diào)miR-21 的水平，但在電離輻射（ionizing radiation，IR）時(shí)這種抑制作用明顯增強(qiáng)，表明GAS5 與miR-21 之間的相互作用可能是一種IR 特異性反應(yīng)。PTEN 是PI3K/Akt 信號(hào)通路的抑制劑，PTEN/Akt軸是IR 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)控通路。該研究還發(fā)現(xiàn)miR-21 在PTEN 3'UTR 上有潛在的結(jié)合位點(diǎn)，GAS5 過表達(dá)或抑制miR-21 可使PTEN 水平升高，Akt 磷酸化水平降低，尤其是在IR 過程中，這說明lncRNA GAS5 通過競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性調(diào)節(jié)miR-21，進(jìn)而靶向到PTEN/Akt 通路，增強(qiáng)了A549 細(xì)胞的放射敏感性。該研究揭示了lncRNA GAS5 與非小細(xì)胞肺癌明顯的放射敏感性相關(guān)，在臨床放射治療中作為放射增敏劑或放射敏感性指標(biāo)有很大的潛力。磷酸賴氨酸磷酸組氨酸無機(jī)焦磷酸磷酸酶（phospholysinephosphohistidine inorganic pyrophosphate phosphatase，LHPP）可能會(huì)降低非小細(xì)胞肺癌的耐藥能力，LHPP 首次從豬腦組織中分離出來，可抑制人肝癌和宮頸癌

。Yang X 等

的研究證實(shí)，GAS5 在非小細(xì)胞肺癌組織和順鉑（DDP）耐藥非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中表達(dá)減少，且GAS5 表達(dá)增加與非小細(xì)胞肺癌患者的臨床病理特征呈負(fù)相關(guān)，GAS5 通過抑制EMT 進(jìn)展來抑制順鉑耐藥非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，GAS5 在體內(nèi)抑制非小細(xì)胞肺癌/DDP 腫瘤的生長(zhǎng)，GAS5 作為miR-217 的ceRNA 提高了順鉑耐藥非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中LHPP 的表達(dá)水平，從而抑制非小細(xì)胞肺癌順鉑耐藥、轉(zhuǎn)移和EMT 進(jìn)展。

(6)從試驗(yàn)成果可知，南夾江實(shí)施裁彎后老河道淤積呈先快后慢、逐步趨穩(wěn)的態(tài)勢(shì)，隨著上游來沙量的減少，老河道淤積有可能進(jìn)一步減緩，老河道作為泄洪通道和水生態(tài)重要生境的功能將長(zhǎng)期存在[18]。裁彎后老河道建閘既有利于防洪，又保持了老河道與長(zhǎng)江的聯(lián)通，建閘后老河道的水位、流速、河道淤積等與不建閘相比，變化不大。

4 總結(jié)

ceRNA 介導(dǎo)的基因之間相互調(diào)控是一種新興的研究領(lǐng)域，使人們對(duì)疾病尤其是腫瘤的探索中有了全新的認(rèn)識(shí)。隨著生物信息學(xué)分析技術(shù)的高速發(fā)展，lncRNA 作為ceRNA 調(diào)控miRNA 在非小細(xì)胞肺癌中的機(jī)制研究得到深入，未來會(huì)有更多種lncRNA與miRNA 被篩選出來，彼此形成ceRNA 調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，共同參與到肺癌的發(fā)病機(jī)制、診斷，為肺癌的診斷治療提供新方法。

[1]王冰,蘇崇玉,劉志東.lncRNA MAGI2-AS3 在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及生物學(xué)作用[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2021,29(19):3385-3389.

[2]Hirsch FR,Scagliotti GV,Mulshine JL,et al.Lung cancer: current therapies and new targeted treatments[J].Lancet,2017,389(10066):299-311.

[3]Dhamija S,Diederichs S.From junk to master regulators of invasion: lncRNA functions in migration,EMT and metastasis[J].Int J Cancer,2016,139(2):269-280.

[4]Zheng B,Xi Z,Liu R,et al.The Function of MicroRNAs in B-Cell Development,Lymphoma,and Their Potential in Clinical Practice[J].Front Immunol,2018,9:936.

[5]Wang C,Han C,Zhang Y,et al.LncRNA PVT1 regulate expression of HIF1α via functioning as ceRNA for miR-199a-5p in non-small cell lung cancer under hypoxia [J].Mol Med Rep,2018,17(1):1105-1110.

[6]Tay Y,Rinn J,Pandolfi PP.The multilayered complexity of ceRNA crosstalk and competition [J].Nature,2014,505(7483):344-352.

[7]Sur S,Sasaki R,Devhare P,et al.Association between MicroRNA-373 and Long Noncoding RNA NORAD in Hepatitis C Virus -Infected Hepatocytes Impairs Wee1 Expression for Growth Promotion[J].Journal of Virology,2018,92(20):e01215-e01218.

[8]Wan Y,Yao Z,Chen W,et al.The lncRNA NORAD/miR-520a-3p Facilitates Malignancy in Non-Small Cell Lung Cancer via PI3k/Akt/mTOR Signaling Pathway [J].Onco Targets Ther,2020,13:1533-1544.

[9]Geng Q,Li Z,Li X,et al.LncRNA NORAD,sponging miR-363-3p,promotes invasion and EMT by upregulating PEAK1 and activating the ERK signaling pathway in NSCLC cells[J].J Bioenerg Biomembr,2021,53(3):321-332.

[10]Chen Z,Che Q,Xie C.NORAD regulates epithelial-mesenchymal transition of non-small cell lung cancer cells via miR?422a[J].Mol Med Rep,2021,23(2):111.

[11]Guo D,Li Y,Chen Y,et al.DANCR promotes HCC progression and regulates EMT by sponging miR-27a-3p via ROCK1/LIMK1/COFILIN1 pathway[J].Cell Prolif,2019,52(4):e12628.

[12]Tao W,Wang C,Zhu B,et al.LncRNA DANCR contributes to tumor progression via targetting miR-216a-5p in breast cancer:lncRNA DANCR contributes to tumor progression[J].Biosci Rep,2019,39(4):BSR20181618.

[13]Wang Y,Lu Z,Wang N,et al.Long noncoding RNA DANCR promotes colorectal cancer proliferation and metastasis via miR-577 sponging[J].Exp Mol Med,2018,50(5):1-17.

[14]Xu YD,Shang J,Li M,et al.LncRNA DANCR accelerates the development of multidrug resistance of gastric cancer[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2019,23(7):2794-2802.

[15]Guo L,Gu J,Hou S,et al.Long non-coding RNA DANCR promotes the progression of non-small-cell lung cancer by inhibiting p21 expression[J].Onco Targets Ther,2019,12:135-146.

[16]Xu D,Yu J,Gao G,et al.LncRNA DANCR functions as a competing endogenous RNA to regulate RAB1A expression by sponging miR-634 in glioma [J].Bioscience Rep,2018,38(1):BSR20171664.

[17]Huang YF,Zhang Y,Fu X.Long non-coding RNA DANCR promoted non-small cell lung cancer cells metastasis via modulating of miR-1225-3p/ErbB2 signal [J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2021,25(2):758-769.

[18]Wang S,Jiang M.The long non-coding RNA-DANCR exerts oncogenic functions in non-small cell lung cancer via miR-758-3p[J].Biomed Pharmacother,2018,103:94-100.

[19]Bai Y,Zhang G,Chu H,et al.The positive feedback loop of lncRNA DANCR/miR -138/Sox4 facilitates malignancy in non-small cell lung cancer[J].Am J Cancer Res,2019,9(2):270-284.

[20]Chang L,Yuan Y,Li C,et al.Upregulation of SNHG6 regulates ZEB1 expression by competitively binding miR-101-3p and interacting with UPF1 in hepatocellular carcinoma[J].Cancer Lett,2016,383(2):183-194.

[21]Wang X,Lai Q,He J,et al.LncRNA SNHG6 promotes proliferation,invasion and migration in colorectal cancer cells by activating TGF-β/Smad signaling pathway via targeting UPF1 and inducing EMT via regulation of ZEB1 [J].Int J Med Sci,2019,16(1):51-59.

[22]Wang HS,Zhang W,Zhu HL,et al.Long noncoding RNA SNHG6 mainly functions as a competing endogenous RNA in human tumors[J].Cancer Cell Int,2020,20:219.

[23]Li K,Jiang Y,Xiang X,et al.Long non -coding RNA SNHG6 promotes the growth and invasion of non-small cell lung cancer by downregulating miR-101-3p[J].Thorac Cancer,2020,11(5):1180-1190.

[24]Dong Z,Liu H,Zhao G.Long Noncoding RNA SNHG6 Promotes Proliferation and Inhibits Apoptosis in Non-small Cell Lung Cancer Cells by Regulating miR-490-3p/RSF1 Axis[J].Cancer Biother Radiopharm,2020,35(5):351-361.

[25]Yang Z,Jiang X,Jiang X,et al.X-inactive-specific transcript:A long noncoding RNA with complex roles in human cancers[J].Gene,2018,679:28-35.

[26]Jiang Q,Xing W,Cheng J,et al.Knockdown of lncRNA XIST Suppresses Cell Tumorigenicity in Human Non-Small Cell Lung Cancer by Regulating miR-142-5p/PAX6 Axis[J].Onco Targets Ther,2020,13:4919-4929.

[27]García-Cuellar CM,Santibá?ez-Andrade M,Chirino YI,et al.Particulate Matter (PM

) Promotes Cell Invasion through Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) by TGF-β Activation in A549 Lung Cells[J].Int J Mol Sci,2021,22(23):12632.

[28]Li C,Wan L,Liu Z,et al.Long non-coding RNA XIST promotes TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition by regulating miR-367/141-ZEB2 axis in non-small-cell lung cancer[J].Cancer Lett,2018,418:185-195.

[29]Ghafouri -Fard S,Taheri M.Maternally expressed gene 3(MEG3):A tumor suppressor long non coding RNA[J].Biomed Pharmacother,2019,118:109129.

[30]Lv D,Bi Q,Li Y,et al.Long non-coding RNA MEG3 inhibits cell migration and invasion of non-small cell lung cancer cells by regulating the miR-21-5p/PTEN axis [J].Mol Med Rep,2021,23(3):191.

[31]Wang G,Cheng X,Zhang J,et al.Possibility of inducing tumor cell senescence during therapy [J].Oncol Lett,2021,22(1):496.

[32]Tao Y,Yue P,Miao Y,et al.The lncRNA MEG3/miR-16-5p/VGLL4 regulatory axis is involved in etoposide-induced senescence of tumor cells[J].J Gene Med,2021,23(2):e3291.

[33]Wu JL,Meng FM,Li HJ.High expression of lncRNA MEG3 participates in non-small cell lung cancer by regulating microRNA-7-5p [J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2018,22(18):5938-5945.

[34]Mei Y,Si J,Wang Y,et al.Long Noncoding RNA GAS5 Suppresses Tumorigenesis by Inhibiting miR-23a Expression in Non-Small Cell Lung Cancer[J].Oncol Res,2017,25(6):1027-1037.

[35]Chen L,Ren P,Zhang Y,et al.Long non -coding RNA GAS5 increases the radiosensitivity of A549 cells through interaction with the miR-21/PTEN/Akt axis[J].Oncol Rep,2020,43(3):897-907.

[36]Xue Y,Ni T,Jiang Y,et al.Long Noncoding RNA GAS5 Inhibits Tumorigenesis and Enhances Radiosensitivity by Suppressing miR-135b Expression in Non-Small Cell Lung Cancer[J].Oncol Res,2017,25(8):1305-1316.

[37]Neff CD,Abkevich V,Packer JC,et al.Evidence for HTR1A and LHPP as interacting genetic risk factors in major depression[J].Mol Psychiatry,2009,14(6): 621-630.

[38]Cui L,Gong X,Tang Y,et al.Relationship between the LHPP Gene Polymorphism and Resting-State Brain Activity in Major Depressive Disorder[J].Neural Plast,2016,2016:9162590.

[39]Yang X,Meng L,Zhong Y,et al.The long intergenic noncoding RNA GAS5 reduces cisplatin-resistance in non-small cell lung cancer through the miR-217/LHPP axis[J].Aging(Albany NY),2021,13(2):2864-2884.