全程化藥學(xué)服務(wù)保障5α還原酶缺乏癥患兒安全合理用藥

劉 瑩，鞏純秀

0 引言

5α-還原酶缺乏癥(5-alpha-reductase deficiency，5α-RD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由編碼5α-還原酶2的SRD5A2基因變異所致，睪酮(Testosterone,T)向雙氫睪酮(Dihydrotestosterone,DHT)轉(zhuǎn)化障礙。5α-RD是性發(fā)育障礙(Disorders of sex development,DSD)疾病中46，XY DSD的一類重要病因，臨床表型為外生殖器完全女性化到不同程度男性化不全[1-2]。5α-RD患兒通常存在尿道下裂和陰莖短小，在外科操作過程中，很難有足夠的適宜組織進行尿道重建[3]。對此，術(shù)前給予雄激素，促進陰莖長度生長、周長增加，同時使陰莖血管生長，為外科手術(shù)做準備以獲得更好的預(yù)后[4]。

5α-RD的臨床治療有很多選擇。最常見的治療方案包括DHT凝膠涂抹、注射和口服睪酮類藥品。短期和局部應(yīng)用DHT凝膠對5α-RD或其他睪酮生物合成缺陷患兒是安全有效的[3]，但價格昂貴，在中國和許多其他國家都沒有合法的藥品銷售。肌肉注射睪酮也可使陰莖增大[5],然而，治療方案差異很大，全球尚無通行的治療方案闡述最佳劑量、治療時機等。我院采用短期小劑量口服十一酸睪酮的治療方案[6]。十一酸睪酮是一種口服睪酮制劑，呈脂溶性，可被淋巴系統(tǒng)吸收，從而避免在肝臟中的首過代謝。但因為雄激素類藥品應(yīng)用于兒童屬于超說明書用藥，且有促進性早熟、引起骨骺過早閉合等不良反應(yīng)，所以藥師需要全程監(jiān)護患兒療效和安全性[6]，避免藥品治療對患兒生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響。

臨床藥師對90例明確診斷為5α-RD的患兒提供全程化藥學(xué)服務(wù)，為后續(xù)行尿道成形術(shù)做準備。

1 患兒資料

目前，國內(nèi)外關(guān)于5α-RD的診斷暫無統(tǒng)一標準。我院根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)、激素水平及基因檢測結(jié)果進行診斷。5α-RD診斷標準：①臨床表現(xiàn)為小陰莖合并或不合并尿道下裂或隱睪，性腺為睪丸且沒有苗勒管結(jié)構(gòu)；②實驗室檢查：血清T正常，青春期前采用HCG實驗，HCG激發(fā)試驗后T/DHT比值升高；③染色體核型為46,XY；④均經(jīng)過SRY、AR及NR5A1基因檢測。本研究納入的患兒均有經(jīng)典基因突變純合或復(fù)合雜合變異支持，排除了其他常見的46，XY性發(fā)育異常[7]。本研究以2009年3月至2020年2月在我院確診為5α-RD的患兒為研究對象，并獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(批號：2012-28)，患兒或其家長均簽署知情同意書。

2 治療方案

十一酸睪酮(規(guī)格：40 mg，企業(yè)名稱：N.V.Organon，批準文號：H20140962)劑量設(shè)定依據(jù)為我院曾經(jīng)針對青春期前小陰莖患兒的治療方案[8-9]，2～3 mg/(kg·d)，分 2～3 次口服。初始劑量由2 mg/(kg·d)開始，如療效欠佳，則在下一療程增加至3 mg/(kg·d)。3個月為1個療程，根據(jù)患兒陰莖增長情況、不適主訴及骨齡酌情增減藥物劑量。以陰莖長度(Penis length,PL)為主要觀察指標[8]。

3 藥學(xué)監(jiān)護與用藥教育

3.1 患兒服用十一酸睪酮軟膠囊期間的注意事項 臨床藥師需要囑咐患兒家長：3個月為1個療程，至少每3個月復(fù)診1次。用藥期間不能合用含有雄激素的藥品或保健品等。隨訪過程中提醒依從性差的患兒按時復(fù)診。內(nèi)分泌醫(yī)生需要根據(jù)患兒陰莖增長情況、是否達到手術(shù)條件、不適主訴及骨齡等酌情增減藥物劑量和療程，進行個體化治療。在結(jié)束十一酸睪酮軟膠囊治療后，患兒家長需遵醫(yī)囑停藥，不得再自行給患兒使用雄激素類藥品。停藥2～3 個月后，行尿道成形術(shù)治療尿道下裂。

3.2 安全性監(jiān)護 臨床藥師在患兒初次用藥時,應(yīng)向患兒及家長進行用藥教育，告知家長出現(xiàn)不良反應(yīng)時要及時報告，主動描述。并提示家長低劑量雄激素也可能引起不良反應(yīng)。故應(yīng)當(dāng)按時復(fù)診，對身高、體重、骨齡、血常規(guī)、性腺激素及肝功能等進行必要的檢測。

由于睪酮有促進骨齡增長的作用，所以尤其要關(guān)注骨齡的變化。大量學(xué)者前期研究表明，短期內(nèi)口服十一酸睪酮對骨齡影響甚微[9]，同時考慮到X射線檢查的損害，故每3～6個月查1次骨齡。6月齡以上患兒拍攝左腕關(guān)節(jié)X光片，參照G-P圖譜法評測骨齡；6月齡以下者拍攝右膝關(guān)節(jié)X光片了解骺軟骨發(fā)育情況。

3.3 需要對患兒家長闡釋的用法用量、療效及安全性問題

3.3.1 用法用量問題 十一酸睪酮能夠避免肝臟首過效應(yīng)與其藥代動力學(xué)特點有關(guān)。十一酸睪酮軟膠囊并不是腸溶膠囊，在胃中崩解，然后以乳糜微粒形式在小腸淋巴管被吸收，經(jīng)胸導(dǎo)管進入體循環(huán)。所以當(dāng)患兒無法整粒吞服十一酸睪酮軟膠囊時，可將膠囊打開服用。推薦全脂牛奶(或奶粉)送服，吸收效果好，生物利用度高。

3.3.2 療效問題 SRD5A2的各種突變導(dǎo)致不同程度的酶活性喪失，導(dǎo)致T和DHT的轉(zhuǎn)換效率差異。增加T濃度有利于DHT的轉(zhuǎn)化。在健康男性中，血漿中DHT濃度隨著十一酸睪酮使用時長而增加[10-11]。T和DHT作用于器官中的雄激素受體，在促進男性器官的生長發(fā)育和第二性征等方面發(fā)揮著重要作用?？诜凰岵G酮制劑耐受性很好[7]。已有研究證實，青春期前兒童術(shù)前應(yīng)用低劑量雄激素，可有效增加陰莖長度和直徑，刺激陰莖血管生長，為手術(shù)提供更好的預(yù)后，且不良反應(yīng)少[12-14]。

本研究顯示，雖然5α-RD患兒治療效果有差異，但大部分患兒在口服十一酸睪酮治療6個月后達到手術(shù)標準，所有參與者在治療9個月后達到手術(shù)標準停藥，療效明確，且療效與治療年齡無相關(guān)性(所有患兒都是青春期前患兒)。

3.3.3 安全性問題 盡管十一酸睪酮屬于雄激素類藥，在兒童中應(yīng)用可能導(dǎo)致早熟、骨齡增速等不良反應(yīng)，但該藥品在5α-RD患兒中不是長期替代治療，而是針對5α-RD合并尿道下裂因陰莖過小無法手術(shù)的患兒，術(shù)前口服低劑量十一酸睪酮促進陰莖增長。藥品說明書提到本品高劑量可能會引起胃腸道反應(yīng)(如惡心、腹瀉)，但本研究未采用高劑量治療方案，常規(guī)3個月復(fù)查肝腎功能，未觀測到肝功能異常和胃腸道不良反應(yīng)。短期低劑量治療對大部分患兒生長發(fā)育指標。如身高、體重、BMI、骨齡、睪酮、雌二醇濃度、Tanner分期、血紅蛋白、紅細胞數(shù)量等影響甚微。應(yīng)當(dāng)注意的是，個別患兒還是會有性激素水平升高、骨齡增速的現(xiàn)象。所以治療期間，藥師須監(jiān)護患兒骨齡和身高標準差的異常增長，及時提醒醫(yī)生停藥。

4 結(jié)果

4.1 療效 與治療前相比，治療后陰莖長度均有效增長。治療3個月后，患兒陰莖長度增長可相差10倍(最多增長2.3 cm,最少增長0.2 cm)。第1療程結(jié)束時，63例(74%)達最低手術(shù)標準(陰莖長度≥2.5 cm)；第1療程未達標患兒繼續(xù)第2療程治療，共有79例(92%)達最低手術(shù)標準；第3療程結(jié)束后所有患兒均達到最低手術(shù)標準。

4.2 安全性 患兒用藥期間每3個月復(fù)診1次，定期監(jiān)測身高、體重、BMI、性激素水平、血常規(guī)、生化等指標。治療后，雄激素水平升高，但在正常范圍內(nèi)波動。1例患兒出現(xiàn)勃起痛，減少藥物劑量后好轉(zhuǎn)。2例患兒在陰莖增長達到手術(shù)標準后，自行采用口服雄激素和雙氫睪酮凝膠治療，出現(xiàn)骨齡快速增長的情況。其余安全性指標無異常。

5 討論

藥學(xué)監(jiān)護在每種疾病都有其特殊關(guān)注點。5α-RD疾病本身的特點和治療藥物十一酸睪酮軟膠囊的藥理特性需要我們關(guān)注陰莖增長、性激素變化及雄激素相關(guān)不良反應(yīng)等，及時調(diào)整治療方案[15]。

3個月為1個療程，治療后絕大部分患兒口服十一酸睪酮2個療程可達手術(shù)標準。全部患兒經(jīng)過3個療程可達手術(shù)標準。血清睪酮雖然輕度升高，但依然在正常范圍，表明十一酸睪酮劑量合理，相對安全。外科醫(yī)生反饋術(shù)前采用十一酸睪酮治療的患兒，陰莖皮膚的血液循環(huán)改善，為手術(shù)的成功奠定了良好的基礎(chǔ)[16]。

本研究中，患兒的陰莖長度改善有差異，推測原因：①治療后患兒體內(nèi)雙氫睪酮濃度上升，雖然水平依然較低，但提高了陰莖激素受體的底物濃度，促進陰莖增長。5α-RD患兒的殘存酶活性不同，所以患兒對十一酸睪酮治療敏感性不同，療效個體差異較大。②部分患兒沒有按照建議服用藥物。例如沒有按照處方劑量服用，或者沒有用全脂牛奶或奶粉送服。因為十一酸睪酮是親脂性藥物，當(dāng)與含脂類食物一起服用時，吸收效果好。

臨床藥師應(yīng)強調(diào)兒童使用雄激素類藥品必須門診隨診，防止出現(xiàn)因超期使用雄激素導(dǎo)致骨齡快速增長等不良反應(yīng)。臨床藥師還可定期隨訪，關(guān)注治療效果和不良反應(yīng)，幫助患兒家長掌握正確的用藥知識，有效促進患兒遵醫(yī)囑用藥意識，及時與醫(yī)師溝通，開展多學(xué)科合作，共同守護兒童用藥安全。

綜上所述，慢病控制過程復(fù)雜繁瑣，所需時間長，而醫(yī)生精力有限，因此，臨床藥師參與慢病治療管理對于治療工作是一個強有力的補充，同時也是臨床藥師融入臨床治療團隊的一個非常好的切入點，可充分體現(xiàn)藥師的價值[17]。我院通過近年的探索與實踐，已經(jīng)初步形成了臨床藥師進行慢病治療管理的工作模式，臨床藥師已逐漸成為多學(xué)科治療團隊中不可缺少的成員之一，但在服務(wù)的廣度和深度方面都很有限。今后，還要嘗試將工作模式向全院推廣，使更多的患者受益。